CC BY
59
УДК 616. 892: 612. 017-07
Б. Г. Бутома1, А. М. Петров3, А. И. Скорик2, И.Д. Столяров3
ВЗАИМОСВЯЗЬ КОНСТИТУЦИОНАЛЬНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ПЕРЕМЕННЫХ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ
1 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева
2 Санкт-Петербургский государственный университет, медицинский факультет
3 Институт мозга человека РАН, Санкт-Петербург
В связи со сменой нозологической парадигмы в психиатрии все большее значение приобретает концепция общего адаптационного синдрома H. Selye [1-3], что позволяет преодолеть традиционные взгляды на здоровье и болезнь [4].
С точки зрения системной теории von Bertalanffy [5, 6] любая система, во- первых, состоит из подсистем, во-вторых, определяется как набор связанных между собой объектов, причем каждый из этих объектов является компонентом системы, имеет свои атрибуты (или свойства) и связи, скрепляющие систему в определенную целостность. С этих позиций основой диагностической системы психического состояния должен стать функциональный диагноз, соединяющий в себе индивидуальные психосоциальные и биологические особенности индивидуума [7-14].
Среди работ, посвященных проблеме функционального диагноза, заслуживают внимания исследования, проведенные В. М. Воловиком [15-17], позволившие ему рассматривать в качестве системообразующего фактора функционального диагноза адаптационно- компенсаторные возможности больного, определяющие в конечном счете уровень его биологической, психологической и социальной адаптации. На основании более новых данных подходы В. М. Воловика к проблемам, связанным с функциональным диагнозом, были пересмотрены. Исследования А. П. Коцюбинского [11, 12, 18] и других [9, 19-26] позволили выделить более компактные и по большей части квантифицирован- ные характеристики, каждая из которых является суммирующей отдельных вненозо- логических признаков (психопатологических, психологических и психосоциальных), определяющих характер компенсаторных возможностей пациента. Как представляется названным авторам, функциональный диагноз должен состоять из четырех блоков: 1) пре- морбидного биологического адаптационного потенциала; 2) психологического блока психической адаптации; 3) социального блока психической адаптации; 4) блока со -циальной поддержки.
Наиболее важной характеристикой преморбидного биологического блока адаптационного потенциала является повышенная чувствительность (сенситивность) индивидуума к стрессогенным факторам. Эта сенситивность выражается, в частности, в форме скрытой клинической уязвимости [27] и может проявляться вовне в форме психопатологического диатеза [28, 29]. Сенситивность индивидуума в указанном смысле слова есть его когнитивная, психодинамическая, психофизическая и биогенетическая готовность реагировать на некоторые пусковые воздействия, играющие роль стрес© Б. Г. Бутома, А. М. Петров, А. И. Скорик, И. Д. Столяров, 2007
соров, развитием психического расстройства, в том числе эндогенного психического заболевания. Существует представление о том, что воздействие стрессоров (острых и хронических) на организм вызывает ответные реакции со стороны всех систем, соучаствующих в процессах приспособления: иммунной (иммунитет клеточный и гуморальный, специфический и неспецифический), нейрогуморальной (симпатоадрена- ловой, гипоталалямо-гипофизарно-адреналовой, репродуктивной) и адаптационной (нормальные и патологические адаптационные реакции и состояния) [30, 31].
Иммунная система одной из первых реагирует на изменение внешней и внутренней среды организма и, следовательно, играет одну из основных ролей в поддержании адекватных физиологических параметров организма — гомеостазе. Границы гомеостаза могут быть жесткими и пластичными, могут меняться в зависимости от пола, возраста, индивидуальных особенностей и иных условий [32]. В настоящее время иммунная система рассматривается как высшая и интегрирующая в иерархии регуляторных систем [33-35] и соответственно играющая наиважнейшую роль в процессах нейроиммуномо- дуляции [36, 37].
Иерархическая организация регулирующих систем организма, наличие гуморальных механизмов взаимодействия клеточных популяций, точками приложения которых являются все ткани и органы, обусловливают возможность аналогий в функционировании нервной и иммунной систем [38, 39]. По-видимому, нейропатологические и иммунопатологические синдромы имеют общие базовые механизмы, что позволяет рассматривать систему всего биологического блока адаптации конкретно-опосредованно — через реально наблюдаемые (доступные фиксации в лабораторных тестах) нарушения иммунного статуса организма [12].
Поскольку в генезе психической патологии в рамках функционального диагноза существенная роль отводится биологической (возможно, генетически обусловленной) уязвимости, предрасполагающей к развитию заболевания, то в качестве косвенного признака уязвимости может рассматриваться также соматическая конституция.
Говоря о соматической конституции человека, медики разных специальностей обычно имеют в виду его телосложение, но одним только этим конституция не исчерпывается. Высказывается мнение, согласно которому телосложение (морфофенотип) является лишь одной из фенотипических характеристик организма, с которой связаны и другие. Говорят, в частности, о связи морфофенотипа с характерной для индивида реактивностью и о том, что эта связь обусловливает корреляцию между конституцией и болезнью [40-42].
Возвращаясь к функциональному диагнозу, отметим следующее. Во-первых, его биологическая составляющая среди прочих биологических характеристик включает и конституционные. Во-вторых, биологическая составляющая функционального диагноза представляется к настоящему времени наименее изученной (по сравнению с другими). Это отражается на наших представлениях как о внутренних связях биологического блока адаптационного потенциала, так и о его связях с другими характеристиками функционального диагноза.
Недостаточность сведений о биологических параметрах функционального диагноза обусловила необходимость проведения данного исследования. Цель работы — уточнение места иммунной системы в общем комплексе характеристик, составляющих биологический блок функционального диагноза, у больных эндогенными психическими расстройствами. Эндогенные психические расстройства (циркулярные аффективные расстройства и шизофрения) являются предметом интереса в связи с тем, что страдающие ими больные составляют основной контингент среди пациентов психиатрических больниц и психоневрологических диспансеров.
Материал и методы исследования. Исследуемую группу составляли 63 пациента, страдающих шизофренией (включая шизотипическое и шизоаффективное расстройство) и аффективными расстройствами, диагностированными соответственно критериям международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10)—рубрики F20, F21, F25 (соответственно шизофрения, шизотипическое и шизоаффективное расстройство) и F3 (аффективные расстройства).
Поскольку нет четкой границы между состояниями, определяющими эндогенные расстройства, и существует, как известно, концепция единого психоза [43, 44], не потерявшая актуальности и до настоящего времени в связи с развитием структурно-биологических основ возникновения эндогенных психических расстройств, а также концепция К. Boenhoeffer [45, 46] об экзогенных и эндогенных типах реакций (одна и та же причина может вызвать различные психические нарушения, ровно как и различные этиологические факторы способны повлечь за собой возникновение сходных психопатологических расстройств), то на наш взгляд такое объединение является правомочным. Распределение больных по нозологическим формам и их вариантам приведено в табл. 1.
Возраст больных варьировал от 17 до 55 лет и составлял в среднем 29,25 ± 1,34 года (в группе больных шизофренией—29,24 ± 1,56, в группе аффективных расстройств—29,33 ± 2,55). Средний возраст начала заболевания, считая от инициальных проявлений, составил 19,94 ± 1,01 года (в группе больных шизофренией — 19,43 ± 1,18, в группе аффективных расстройств—21,91 ± 1,61).
Средняя длительность заболевания на момент госпитализации составляла 9,15 ± 1,01 года (в группе больных шизофренией — 9,94 ± 1,17, в группе аффективных расстройств — 5,83 ± 1,49). Длительность приступа заболевания на момент госпитализации варьировала от 0,5 месяца до 36 месяцев, в среднем составляя 3,46 ± 0,63 месяца (в группе больных шизофренией — 3,73 ± 0,77, в группе аффективных расстройств 2,29 ± 0,28).
Средняя длительность госпитализации в данной группе больных в среднем составила 120,63 ± 9,08 дня (в группе больных шизофренией — 122,42 ± 9,69, в группе аффективных расстройств — 108,11 ± 29,65).
Первичные данные фиксировались в специально разработанной карте. Карта включала: 1) паспортные данные и сведения, необходимые для идентификации истории болезни (пол, возраст, возраст начала заболевания, профессия, наличие группы инвалидности); 2) конституционально- биологические характеристики больных — сведения о наследственности (как по прямой, так и по боковым линии) и соматической конституции (которая определялась как нормостеническая, астеническая и гиперстеническая); 3) сведения об отягощенности «почвы» и соматической патологии; 4) характеристика черт личности в преморбиде; 5) характеристика продромальных и пререцидивных расстройств; 6) сведения о клинических особенностях заболевания (прогреди- ентность, тип течения); 7) наличие признаков психопатологического диатеза и его тип.
Первичные данные обрабатывались методом корреляционного анализа.
Распределение больных по нозологическим формам и их вариантам
Форма шизофрении Код по МКБ-10 Количество больных
n %
Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства F2 51 80,95
Простая шизофрения F20.6 9 17,65*
Параноидная шизофрения F20.0 23 45,09*
Шизотипическое расстройство (вялотекущая шизофрения) F21 11 21,57*
Шизоаффективный психоз F25 8 15,69*
Аффективные расстройства F3 12 19,05
Рекуррентное депрессивное расстройство F33 3 25**
Циклотимия F34.0 9 75**
Всего 63 100
* Проценты вычислены по отношению к численности группы больных шизофренией. ** Проценты вычислены по отношению к численности
группы больных аффективными расстройствами.
Нами исследовалась связь конституционально-биологических характеристик с показателями состояния иммунной системы организма. В качестве клинических характеристик были выбраны следующие: пол, возраст, возраст начала заболевания, наличие наследственной отяго-щенности, длительность заболевания, тип его течения, длительность последнего приступа, физическая конституция и оценки статуса по психометрическим шкалам. С целью интегральной оценки состояния больного на момент обследования использовались шкалы «Общее клиническое впечатление» (Clinical Global Impression), субшкала тяжести заболевания — CGI (s — severity) [69] и «Глобальная оценка по шкале функционирования» (Global Assessment of Functioning Scale — GAF scale). Первая из них широко распространена в психиатрической диагностике и не требует специального пояснения. Что касается второй, то она представляет собой оценку психологической, социальной и профессиональной деятельности в гипотетическом континууме «психическое здоровье — болезнь». В нее не включаются нарушения, вызванные физическими ограничениями или ограничениями, связанными с обстоятельством жизни. Количественной оценкой по этой шкале является «код», имеющий численное выражение и варьирующий от 1 до 90. Коды 90-81 представляют собой наивысшую оценку, коды 10-1 относятся к больным, состояние которых характеризуется угрожающей опасностью для себя или других (например, конфликтность и агрессия, или абсолютная неспособность соблюдать элементарные правила личной гигиены, или серьезные суицидальные действия с отчетливым желанием умереть). Шкалирование разработано как для текущего момента (ко времени, когда производится оценка состояния), так и для уровня деятельности, обнаруживаемой больным в течение последних нескольких месяцев перед настоящим заболеванием. Данная шкала является осью V классификации психических болезней DSM-III-R, по которой, как уже отмечалось, клиницист определяет наивысший уровень функционирования больного в указанных сферах.
Средняя оценка по шкале—CGI (s) у исследованных больных составила 4,38 ± 0,06 (в группе больных шизофренией — 4,45 ± 0,07, в группе аффективных расстройств — 4,08 ± 0,08). Средняя оценка по шкале GAF составила 50,19 ± 1,61 (в группе больных шизофренией коды варьировали от 72 до 29 и средняя оценка составила 47,86 ± 1,65, в группе больных аффективными расстройствами коды варьировали от 71 до 31 и средняя оценка составила 60,08 ± 3,67).
Оценка состояния иммунной системы включала определение в периферической крови следующих количественных и функциональных показателей:
1) субпопуляций лимфоидных клеток (зрелых Т-лимфоцитов — CD3+, Т-лимфоцитов- хелперов — CD4+, Т-лимфоцитов супрессорных/цитотоксических—CD8+, B-лимфоци- тов—CD20+, соотношение CD4+/ CD8+ клеток—иммунорегупяторный индекс (ИРИ);
2) иммуноглобулинов классов A, G, M;
3) активности (бактерицидности) нейтрофилов по НСТ-тесту;
4) чувствительности (сенсибилизации) иммуноцитов в присутствии нейроспецифических антигенов (белка S-100, антигена нейрональных мембран, основного белка миелина—ОБМ, галактоцереброзидов 1-го типа);
5) циркулирующих иммунных комплексов;
6) интерферонового статуса и цитокинового профиля.
Иммунологические исследования выполнялись по стандартным методикам [47, 48].
Результаты исследования. Корреляционные связи между конституционально- биологическими характеристиками представлены в табл. 2.
При анализе статистически значимых корреляций обнаружены многочисленные связи между блоком конституционально-биологических характеристик и показателями состояния иммунной системы организма. В процессе математической обработки данных использовались методы параметрической статистики по Пирсону и непараметрические методы — по Спирмену. При анализе учитывались только статистически значимые корреляции при коэффициенте корреляции, равном или большем по абсолютной величине 0,4 (|r| > 0 ,4). Учет статистически значимых корреляций показывает, что наибольшее
Таблица 2
Корреляционные связи между конституционально-биологическими характеристиками и параметрами иммунного статуса организма
Примечание. Конституционально-биологические характеристики: 1 — пол; 2 —возраст пациента на момент госпитализации; 3 — возраст начала заболевания; 4 — длительность заболевания на момент госпитализации; 5 — наследственность (наличие в роду психопатологических личностей); 6 — наследственность по боковой линии (наличие психических заболеваний у родственников по боковой линии); 7 — наследственность по прямой линии (наличие психических заболеваний у родственников по прямой линии); 8—прогредиентность заболевания; 9 — тип течения заболевания; 10 — длительность приступа заболевания; 11 — конституция. Параметры иммунного статуса организма: CD-3T (%) — зрелые Т-лимфоциты (общий пул Т-лимфоцитов); CD-4TH (%) — Т-лимфоциты-хелперы; CD-8TS (%) — Т-лимфоциты-супрессоры; ИРИ (абс. ед.) — иммунорегуляторный индекс (CD-4TH/CD-8TS); НСТ-БАЗ (%) — базальный НСТ-тест; НСТС (%)—НСТ-тест стимулированный; РК (%)—резервный коэффициент НСТ-теста; IgA (г/л)—иммуноглобулин А; IgG (г/л)—иммуноглобулин G; IgM (г/л)—иммуноглобулин M; S-100 (индекс адгезии—и. а.)—белок S-100; МемАг (и. а.)—антиген нейрональных мембран; ОБМ (и. а.)—основной белок миелина; Galc (и. а.)—галакто-цереброзиды—С-1-типа; IFN-s (М.Е./мл)—«сывороточный интерферон» (общее содержание интерферонов в сыворотке крови, присутствующих и функционирующих в организме—IFN-a/p, IFN-y); IFN-a/p — способность лейкоцитов продуцировать IFN-a/p при стимуляции in vitro (IFN-a/p—М.Е./мл и IFN-a/p %—% от нормы); IFN-y—(IFN-Y —М.Е./мл и IFN-Y %—% от нормы); ЦИК (у. е.)—количество циркулирующих иммунных комплексов; IL-4 (пг/мл) — интерлейкин 4; IL-6 (пг/мл) — интерлейкин 6; IL-8 (пг/мл) — интерлейкин 8; IFN-Y* (пг/мл) — интерферон Y (определение уровня IFN-Y в сыворотке крови проводилось совместно с интерлейкинами иммуноферментным методом). Штриховкой обозначены параметрические корреляции по Пирсону (косые линии — положительные, горизонтальные — отрицательные); буквами обозначены непараметрические корреляции по Спирмену (р — положительная корреляция, n — отрицательная корреляция).
количество связей (14) образуется между наследственностью, конституцией (9 связей) и параметрами иммунитета.
Подробный анализ корреляционных связей между наследственностью и параметрами иммунитета может быть представлен следующим образом:
— положительные корреляции обнаружены между наследственностью и параметрами иммунного статуса: НСТ-БАЗ (по Пирсону), IFNa/p (М.Е.), IFNa/p%, IFNy (М.Е.) (как по Пирсону, так и по Спирмену);
— отрицательные корреляции обнаружены между наследственностью и параметрами иммунного статуса: РКНСТ (по Спирмену), ОБМ (по Пирсону) и интерлейкина- ми (IL-4, IL-6, IL-8) (по Пирсону).
Обсуждение результатов. Известно, что НСТ-БАЗ является одним из показателей функциональной активности фагоцитарных клеток (нейтрофилов), которые представляют собой клеточный компонент врожденного иммунитета [49-55].
Интерфероны, в отношении которых также были получены статистически значимые корреляции с наследственностью, являются одним из компонентов гуморальных факторов врожденного иммунитета [55].
Исследованные интерлейкины (IL-4, IL-6, IL-8) обнаружили отрицательные корреляции с наследственностью. Этот факт может быть интерпретирован следующим образом. Так, IL-4 вырабатываемый в основном Т-клетками, усиливает пролиферацию В-клеток и стимулирует синтез иммуноглобулинов [56-60]. Основные иммунорегуля- торные влияния IL-6 связаны с усилением продукции иммуноглобулинов В-клетками и усилением пролиферации Т-клеток [56, 57, 59, 60].
IL-8, являясь одним из основных провоспалительных цитокинов [57, 61], стимулирует хемотаксис для нейтрофилов и субпопуляций Т-лимфоцитов, базофилов [57, 59], секрецию гистамина базофилами [57]. Таким образом, указанные интерлейкины, наряду с другими, и комплементарные им рецепторы на поверхности клеток являются важным элементом в специфическом иммунном ответе, в котором выделяют две основные формы — клеточный и гуморальный ответ [61], т. е. участвуют в приобретенном (адаптивном) иммунитете [54], основанном на свойствах Т- и В-лимфоцитов (клеточный компонент) избирательно отвечать на чужеродные антигены с формированием специфической иммунной памяти и способа реагирования, одним из которых является выработка антител (гуморальный компонент) [55].
Отрицательная корреляция (по непараметрическим критериям) была обнаружена между наследственностью и резервным коэффициентом (РК) НСТ-теста. РК представляет собой соотношение НСТ-теста стимулированного к НСТ-тесту базальному, являясь одной из характеристик окислительно-восстановительных процессов в нитрофилах. Данная отрицательная корреляция может быть объяснена тем, что при некоторых патологических процессах отмечается изменение
уровня базального НСТ-теста и соответствующее изменение РК. Таким образом, изменение этого коэффициента обусловливается наличием какой-либо патологии и непосредственно не связано с наследственностью.
Наследственность отрицательно коррелирует (по параметрическим критериям) с сенсибилизацией к основному белку миелина (ОБМ). Основная функция ОБМ в организме — поддержание целостности миелина в ЦНС и на периферии [62]. Соответственно, развертывание реакции гиперчувствительности лимфоцитов к ОБМ может свидетельствовать о том, что аутоиммунная реакция, одним из маркеров которой является гиперсенсибилизация, сопровождается разрушением оболочек аксонов и гли- альных клеток [61], в частности, олигодендроцитов и шванновских клеток [63].
Подробный анализ корреляционных связей между конституцией и иммунологическими параметрами может быть представлен следующим образом.
Отрицательная корреляция (по параметрическим критериям) была обнаружена между конституцией и базальным НСТ-тестом. Конституция оценивалась как астеническая, нормостеническая и гиперстеническая (вариантам конституции присваивались условные баллы — 1, 2, 3 соответственно). Следовательно, НСТ-базальный имеет положительную связь с астенической и нормостенической вариантами конституции и отрицательную с гиперстенической. Поскольку НСТ-базальный как показатель функциональной активности нейтрофилов может являться одним из параметров оценки функционирования клеточного компонента врожденного иммунитета, то можно считать, что данный результат подтверждает связь конституции с параметрами врожденного иммунитета.
Отрицательная связь (по параметрическим критериям) была получена между параметрами конституции и уровнем иммуноглобулина G (IgG). Выработка соответствующих иммуноглобулинов представляет собой гуморальную реакцию приобретенного (адаптивного) иммунитета, который является антигензависимым (специфическим) и основан на свойствах лимфоцитов избирательно отвечать на чужеродные антигены с образованием специфической иммунной памяти и способа реагирования [54, 55]. Таким образом, выработка соответствующих иммуноглобулинов определяется антигенной реакцией и практически не зависит от физической конституции. Однако теоретически можно предположить, что снижение гуморальных реакций (выработка IgG) в определенной степени может обусловливаться астенической конституцией.
Отрицательная корреляционная связь между параметрами конституции и циркулирующим интерфероном в крови, так называемым «сывороточным» интерфероном (IFN-s), и положительная (по параметрическим критериям) со способностью лейкоцитов продуцировать интерферон a/p (IFN-a/p) и интерферон у (IFN-y), при стимуляции in vitro объясняется тем, что сниженная способность лимфоцитов больных эндогенными психическими расстройствами к выработке IFN-a и IFN-y сопровождается, как правило, высоким уровнем «сывороточного» интерферона [64].
Отрицательная корреляция (по параметрическим критериям) была обнаружена меду конституцией и уровнем IFN-y. Известно, что к снижению интерферонообразо- вания могут приводить эмоциональные и стрессовые воздействия [65]. Кроме того, важными факторами, влияющими на образование интерферона, являются возраст и уровень физического развития [66-68], что косвенно может свидетельствовать и о снижении интерферонообразования у лиц с астенической конституцией. Противоположная направленность корреляционных связей между конституцией и IFN-a/p и IFN-y, определяемого в сыворотке крови, возможно, объясняется разнонаправленными тенденциями в изменениях уровня двух типов интерферона: тенденция к восстановлению на фоне лечения IFN-y и еще большее угнетение выработки IFN-a [64].
Интересным представляется рассмотреть корреляционные связи между тяжестью заболевания, определяемой по психометрической шкале CGI [69], и иммунологическими параметрами. Значимая отрицательная корреляционная связь была получена между субшкалой CGI (s) и субпопуляцией лимфоцитов CD8+TS (лимфоцитами супрессорами). В литературе имеются указания о снижении субпопуляции Т-лимфоцитов супрессоров (CD8+) у больных параноидной шизофренией, а также у больных с аффективно-бредовыми, неврозоподобной, психопатоподобной симптоматикой и у больных с дефицитарными расстройствами [70, 71]. Снижение субпопуляции CD8+ лимфоцитов было выявлено и у больных с эндогенными депрессивными расстройствами [72].
Положительная корреляция (по параметрическим критериям) выявлена между CGI (s) и ИРИ. Поскольку, как отмечалось выше, у больных эндогенными психическими расстройствами имеется тенденция к снижению субпопуляции CD8+, то, соответственно, это соотношение будет возрастать.
Отрицательные корреляции (как по параметрическим, так и по непараметрическим критериям) были выявлены между субшкалой CGI (s) и иммуноглобулином G (IgG).
Отрицательная корреляционная связь CGI (s) и интерлейкина 4 (IL-4) подтверждается литературными данными. Так, в работе S. Chiang [73] при изучении корреляций между продукцией/уровнем ряда цитокинов и клиническими феноменами было установлено, что IL-4 отрицательно коррелирует с продуктивными симптомами.
Достаточное количество корреляционных связей было получено между прогре- диентностью заболевания, которая определялась как слабая, умеренная, выраженная и злокачественная, и параметрами иммунного гомеостаза. Отрицательная корреляционная связь (по непараметрическим критериям) получена между прогредиентностью и количеством зрелых Т-лимфоцитов (CD3+T) в периферической крови. Это совпадает с литературными данными. На снижение CD3+ пула лимфоцитов у больных с разными формами шизофрении указывает ряд авторов [70, 74-77]. Такая же тенденция отмечена и у больных с депрессивными расстройствами [72].
Положительная корреляционная связь (по непараметрическим критериям) была установлена между прогредиентностью заболевания и циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК). Для больных шизофренией [78, 79] и аффективными расстройствами [72, 80] характерно накопление ЦИК, что, по-видимому, связано с аутоиммунными процессами [68, 72]. Причиной накопления ЦИК также может быть дефектность их элиминации вследствие нарушения функции фагоцитарных клеток [76]. Можно предположить, что при эндогенных депрессиях имеет место тот же механизм выведения ЦИК из организма, а нарушения его сходны с описанными при шизофрении [80].
Положительная корреляция (по параметрическим критериям) была отмечена между прогредиентностью заболевания и интерлейкином 6 (IL-6). Такая связь может объясняться тем, что при некоторых аутоиммунных заболеваниях сообщается о повышении продукции IL-6 культурами клеток крови [56, 61].
Также положительная корреляция (по непараметрическим критериям) была выявлена между прогредиентностью заболевания и ШМ-у. В ряде работ [61, 68] авторы указывают на прямую связь между показателями и тяжестью
заболевания. Гиперпродукцию интерферона могут вызывать циркулирующие иммунные комплексы и аутоантитела [68], что наблюдается при эндогенных психических расстройствах.
Значимое количество корреляционных связей в проведенном исследовании было выявлено между полом и параметрами иммунного гомеостаза, а именно, с иммуноглобулином в (^в), галактоцереброзидами — С-1-типа (ва1с-1-типа), интерлейкином 4 (1Ь-4) и интерлейкином 8 (1Ь-8). Положительная параметрическая корреляция получена только с иммуноглобулином в (^в).
Значимые достоверные связи между параметрами состояния иммунной системы и конституционально-биологическими переменными получены по следующим показателям: НСТ-базальный (НСТ-БАЗ), иммуноглобулин в (^в), галактоцереброзиды-С-1-типа (ва1с-1-типа), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), интерлейкин 4 (ГЬ-4), интерлейкин 6 (1Ь-6) и интерферон у (ШМ-у). Корреляционные связи НСТ-БАЗ, иммуноглобулина в (^в) с конституциональнобиологическими переменными были объяснены выше.
Между галактоцереброзидами — С-1-типа (ва1с-1-типа) получены отрицательная связь с полом и положительные — с возрастом больного и возрастом начала заболевания.
Сенсибилизация к галактоцереброзидному антигену может свидетельствовать о высокой степени вовлеченности в патологический процесс наружных мембран миелина и олигодендроцитов [61, 62, 81]. Положительная корреляция с возрастом пациента и возрастом начала заболевания, возможно, отражает изменение общей иммунологической реактивности [82, 83]. Возможно, что развитие эндогенного психического заболевания в более раннем возрасте может обусловливать усиленный характер сенсибилизации к данному нейроантигену.
Представляются интересными корреляционные связи между ЦИК и конституционально-биологическими характеристиками, такими как возраст, прогредиентность заболевания и длительность приступа заболевания. Положительная корреляционная связь (по непараметрическим критериям) с возрастом может быть объяснена тем, что по мере развития эндогенных психических расстройств происходит накопление циркулирующих иммунных комплексов [72, 78-80]. Объяснение положительной корреляционной связи (по непараметрическим критериям) было дано при рассмотрении корреляционных связей прогредиентности заболевания с иммунологическими параметрами. Отрицательная (непараметрическая) корреляционная связь с длительностью приступа заболевания, возможно, объясняется тем, что появление циркулирующих иммунных комплексов связано с остротой приступа болезни [85].
Корреляционные связи с интерлейкином 4 (1Ь-4) и конституционально-биологическими переменными были установлены с полом, наследственностью и длительностью приступа заболевания. Отрицательная корреляция (как по параметрическим, так и по непараметрическим критериям) ГЬ-4 обнаружена с полом пациента. Отрицательная (по параметрическим критериям) корреляция с наследственностью уже была описана при объяснении корреляций между наследственностью и иммунологическими параметрами. Отрицательная корреляция (по непараметрическим критериям) ГЬ-4 с длительностью приступа заболевания может быть связана с уменьшением клонов Т-клеток в процессе эндогенного психического заболевания [70, 74, 76, 77], чем и можно объяснить снижение уровня ГЬ-4, который, как известно, вырабатывается этими клетками [56, 57, 59, 61, 84, 86, 87].
Корреляционный анализ обнаружил статистические значимые связи интерлей- кина 6 (1Ь-6) со следующими конституционально-биологическими характеристиками: наследственностью и прогредиентностью заболевания.
Интерпретация первой корреляционной связи была дана при рассмотрении корреляционных связей наследственности и параметров иммунитета. Положительная (по параметрическим критериям) корреляционная связь 1Ь-6 с прогредиентностью заболевания была объяснена при описании корреляционных связей прогредиентности заболевания с параметрами иммунного статуса.
Интерферон у (ШМ-у), определяемый вместе с другими цитокинами (1Ь-4, 1Ь-6 и 1Ь-8), обнаружил положительную (по параметрическим критериям) связь с наследственностью (по боковой линии), положительную корреляцию (по непараметрическим критериям) с прогредиентностью заболевания и отрицательную с конституцией. Эти корреляции были интерпретированы ранее при описании соответствующих корреляций конституционально-биологических переменных и параметров иммунного статуса. Положительная корреляция (по параметрическим критериям) ГЕЫ-у с параметрами психометрической шкалы <^АР$са1» можно объяснить тем, что согласно литературным данным [64, 68] востановление сниженной продукции ШМ-у и стабилизация нейроиммунных нарушений в процессе лечения и, соответственно, улучшение психического статуса больного могут приводить к более высокой оценке по данной психометрической шкале.
Обобщая полученные данные, можно отметить следующее. Наиболее значимые корреляции были получены между такими конституционально-биологическими характеристиками, как пол, наследственность, прогредиентность заболевания, конституция и тяжесть заболевания, а среди иммунологических параметров — НСТ-БАЗ, иммуноглобулином в (^в), галактоцереброзиды — С-1-типа (ва1с-1-типа), интерлейкином 4 (1Ь-4), интерлейкином 6 (1Ь-6) и интерфероном У (ГБМ-У). Следовательно, основные клинико- конституционально-биологические параметры имеют корреляционные связи с клеточными компонентами (функциональная активность нейтрофилов), гуморальными компонентами (интерфероны) врожденного иммунитета, гуморальными реакциями приобретенного (адаптивного) иммунитета, что подразумевает выработку специфических антител (иммуноглобулинов) интерлейкинами, которые являются посредниками между компонентами врожденного и приобретенного иммунитета [53]. Корреляционные связи с циркулирующими иммунными комплексами подтверждают связь с аутоиммунными механизмами, которые, по-видимому, могут включаться на ранних этапах развития эндогенных психических расстройств. Корреляционные связи с галактоцереброзидами — С-1-типа могут свидетельствовать о нейроструктурных нарушениях в нейропиле при развитии эндогенных психических расстройств.
Сходство обнаруженных тенденций у больных шизофренией и аффективной патологией (как по собственным, так и по литературным данным) подтверждает правомерность объединения в одну группу таких больных при проведении предпринятого нами корреляционного анализа.
Таким образом, полученные данные свидетельствовуют о том, что иммунная система может являться фактором формирования конституции и играть существенную роль в патофизиологии эндогенных психических расстройств. Наши результаты совпадают с мнением других авторов [88], которые указывают, что сопряженность иммунологических параметров с конституционально-морфологическими типами больных и варьирование иммунологических признаков в зависимости от длительности и тяжести заболевания позволяют рассматривать систему иммунитета в качестве составной части конституционально-биологической основы, определяющей индивидуально-типологические особенности реактивности больных и детерминирующей клинический полиморфизм шизофрении [72, 88] и эндогенных психических расстройств в целом.
Summary
Butoma B. G., Petrtov A. M., SkorikA. I., Stolyarov I. D. An interaction of constitutional-biological characteristics and parameters of immune system in endogenic psychotic disorders.
The study of interaction between constitutional-biological characteristcs and immunological parameters in 63 patients with schizophrenia and affective disorders, diagnosed according to ICD-10 criteria was performed. The data obtained were processed using the methods of mathematical statistics (correlation analysis). Statistically significant rate of correlation data indicates the numerous relations with parameters of the immune system and descriptors of heredity and physical constitution. The data obtained can be considered as evidence that the immune system is a factor of forming the constitution and it plays the significant role in physiology of psychic disorders.
Key words: schizophrenia, affective disorders, constitution, lymphocytes, immunoglobulins, neu- rospecific antigens, interferon, and cytokines.
Литература
1. Нуллер Ю. Л. О парадигме в психиатрии // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. 1991. № 4. С. 5-13.
2. Нуллер Ю. Л. Смена парадигм в психиатрии // Там же. 1992. № 1. С. 13-9.
3. Нуллер Ю. Л. Парадигмы в психиатрии // Роль аффективных нарушений в развитии психической патологии (прошлое, настоящее, будущее): Сб. науч. трудов памяти проф. Ю. Л. Нул- лера / Под общ. ред. Н. Г. Незнанова. СПб., 2006. С. 8-33.
4. Рустанович А. В. Многоосевая диагностика как составляющая гуманистических тенденций развития современной психиатрии //
Юбилейная науч. конф., посвящ. 140-летию кафедры душевных и нервных болезней ВМедА: Современные подходы к диагностике нервных и психических заболеваний. СПб., 2000. С. 58-60.
5. Bertalanffy L. von. General system theory. New York, 1968.
6. BertalanffyL. von. Chance or law. New York, 1969.
7. Мелехов Д. Е. Проблемы прогноза шизофрении // Мелехов Д. Е. Вопросы клиники, патогенеза и лечения шизофрении. М., 1958. С. 129160.
8. Мелехов Д. Е. Клинические основы прогноза трудоспособности при шизофрении. М., 1963.
9. Миколайский М. В. О соотношении биологических и социальных факторов в дифференциации клинических форм течения шизофрении // Врачеб. дело. 1985. № 11. С. 103-105.
10. Воложин А. И., Субботин Ю. К. Адаптация и компенсация — универсальный механизм приспособления. М., 1987.
11. Коцюбинский А. П. Значение психосоциальных факторов в этиопатогенезе шизофрении и социальной адаптации больных: Дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 1999.
12. Коцюбинский А. П., Скорик А. И., Аксенова И. О. и др. Шизофрения: уязвимость—диатез — стресс — заболевание. СПб., 2004.
13. Вайзе К. Функциональный диагноз как клиническая основа восстановительного лечения и реабилитации психически больных // Клинические основы реабилитации психически больных. М., 1980.
14. Бернер П. Многофакторная модель патогенеза: Ханс Хофф — пионер современной психиатрии // Соц. и клин. психиатрия. 1994. Т. 4 N. 2.С. 121-125.
15. Воловик В. М. Функциональный диагноз в психиатрии и некоторые вопросы психиатрической диагностики // Воловик В. М. Теоретико-методические проблемы клинической психоневрологии. Л., 1975. С. 79-90.
16. Воловик В. М. О приспособляемости больных шизофренией // Реабилитация больных психозами. Л., 1981. С. 62-71.
17. Воловик В. М. Проблема ранней реабилитации психически больных и некоторые пути ее практического решения // Ранняя реабилитация психически больных. Л., 1984. С. 5-15.
18. Коцюбинский А. П., Шейнина Н. С., Пенчул Н. А. Функциональный диагноз в психиатрии (сообщение I) // Соц. и клин. психиатрия. 2005. Т. 15. N. 4. С. 67-71.
19. Кербиков О. В. Иммунологическая реактивность и влияние на нее современных лечебных средств // Вестн. АМН СССР. 1962. № 1. С.
36-40.
20. Ломаченков А. С. Прогноз восстановительной терапии больных параноидной шизофренией в зависимости от преморбидных социально-психологических и личностных характеристик // Матер. VII Всес. съезда невропатол., психиатр. и наркол. М., 1981. № 3. С. 604-606.
21. Скорик А. И. Об одной модели взаимодействия внешних и внутренних факторов в патогенезе рецидивов шизофрении // Вопросы психиатрии и наркологии. Т 10. Кустанай, 1992. С. 30-31.
22. Снежневский А. В., Вартанян М. Е. Влияние внешних стрессовых факторов при эндогенных психозах // Журн. неврол. и психиатр. 1998. № 6. С. 4-7.
23. Reich W. The spectrum concept of schizophrenia // Arch. Gen. Psychiat. 1975. Vol. 32. P. 489-498.
24. Gottesman 1.1., Schields J.A. A critical review of recent adoption twin, and family studies of schizophrenia // Schizophr. Bull. 1976. N 2. P.
360-398.
25. LaTorre R.A. The diathesis — gender — stress model of schizophrenia // Sex roles and psy- chopathology. New York; London, 1984. P. 172175.
26. Broker W., Brenner H. D., Wurgler S. Vulnerability-linked deficiencies, psychopathology and coping behavior of schizophrenics and their relatives // Br. J. Psychiat.1989. Vol. 155. Suppl 5. P. 128-135.
27. Zubin J., Spring B. Vulnerability—a new view of schizophrenia // J. Abnorm. Psychol. 1977. Vol. 164. P. 333-339.
28. Коцюбинский А. П., Шейнина Н. С. Об адаптации психически больных: уточнение основных понятий // Обозрение психиатрии и
медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. 1996. № 2. С. 203-212.
29. Циркин С. Ю. Концепция психопатологического диатеза // Независимый психиатр. журн. 1998. № 4. С. 5-8.
30. Лаврова Т. Н., Давыдов Д. М. Некоторые клинико-биологические аспекты невротической депрессии у женщин // Рос. психиатр. журн. 2000. № 4. С. 37-43.
31. Крыжановский Г. Н. Дизрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов. М., 2002.
32. Сепиашвили Р. И. Функциональная система иммунного гомеостаза // Аллергол. и им- мунол. 2003. Т. 4. № 2. С. 5-14.
33. Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы. М., 1997.
34. Крыжановский Г. Н., Магаева С. В., Макаров С. В., Сепиашвили Р. И. Нейроиммунопа- тология: Руководство. М., 2003.
35. Магаева С. В., Морозов С. Г. Нейроиммунофизиология. М., 2005.
36. Spector N. H. Anatomical and physiological connection between central nervous and immune system (NIM) // Immunoregulation. New York; London, 1983. P. 231-258.
37. КорневаЕ. А. Иммунофизиология. СПб., 1993.
38. Черешнев В.А., Юшков Б. Г., Климин В. Г., Лебедева Е. В. Иммунофизиология. Екатеринбург, 2002.
39. Столяров И.Д., Огурцов Р. П., Петров А. М. Нейроиммунология: некоторые теоретические и прикладные аспекты // Нейроиммунология. 2005. Т. 3. № 3-4. С. 11-17.
40. Корнетов Н. А. Соматическая половая дифференциация больных шизофренией по некоторым антропологическим показателям // Журн. невропатол. и психиатр. 1989. № 5. С. 97-102.
41. Корнетов Н. А. Взаимоотношение основных форм течения шизофрении с морфофе- нотипом конституции больных (по данным клинико-антропологического исследования) // Там же. 1991. № 7. С. 104-108.
42. Ветлугина Т. П. Иммунная система при шизофрении. Томск, 2000.
43. ConradK. Die Beginnende Schizoprenia Versuch einer Gestaltanalise des Wahns. Stuttgart, 1958.
44. Ey H., Bernard P., Brisset Ch. Manuel de psychiatrie. Paris, 1967.
45. Boenhoeffer K. Hanbuch der Psychiatrie. Leipzig; Wien, 1912.
46. Boenhoeffer K. Die exogenen Reaktionstypen // Arch. Psychiat. Nervenkrankh. 1917. Vol. 58. P. 58-76.
47. Иммунологические методы / Отв. ред. Г. Фримель. М., 1987.
48. Кетлинский С. А., КалининаН. М. Иммунология для врача. СПб., 1998.
49. Абелев Г. И. Взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитета в защите организма от инфекции // СОЖ. 1998. № 2. С. 5358.
50. Абелев Г. И. Воспаление // Там же. 1996. № 10. С. 28-32.
51. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. М., 2000.
52. МаянскийА. Н. Лекциии по иммунологии. Н. Новгород, 2003.
53. Шербакова И. В., Сиряченко Т. М., Мазаева Н. А. и др. Сопоставление некоторых показателей врожденного и приобретенного иммунитета при разных формах шизофрении // Журн. неврол. и психиатр. 2003. № 8. С. 69-72.
54. Шербакова И. В., Клюшник Т. П. Иммунная система и шизофрения: клинико-биоло- гические взаимосвязи (обзор состояния проблемы) // Психиатрия. 2005. № 6. С. 48-61.
55. Шербакова И. В., Сиряченко Т. М., Сарманова З. В. и др. Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у больных с эндогенными заболеваниями шизофренического спектра // Журн. неврол. и психиатр. 2005. № 5. С. 47-51.
56. Демина Т. Л., Гусев Е. И., Бойко А. М., Пеннегин Б. В. Цитокины в иммуногенезе рассеянного склероза // Журн. невропатол. и психиатр. 1997. № 5. С. 68-73.
57. Фрейдлин И. С. Иммунная система и ее дефекты. СПб., 1998.
58. Плейфер Дж. Наглядная иммунология: Пер. с англ. М., 1999.
59. Змушко Е. И., Белозеров Е. С., Митин Ю. А. Клиническая иммунология: Руководство для врачей. СПб., 2001.
60. Кветной И. М., Ярилин А. А, Полякова В О., Князкин И. В. Нейроиммуноэндокринология тимуса. СПб., 2005.
61. Рассеянный склероз: Практическре руководство / Отв. ред. И. Д. Столяров, Б. А. Осетров СПб., 2002.
62. Березин В. А., БеликЯ. В. Специфические белки нервной ткани. Киев, 1990.
63. Бабич Г. Н., Белопасов Я. В. Маркеры проницаемости гематоэнцефалического барьера при нейроинфекциях // Нейроиммунология. 2003. Т. 1. № 1. С. 51-56.
64. Найденова Н. Н. Некоторые показатели системы интерферона и антитела к вирусу герпеса у больных шизофренией (клиниковирусологическое исследование): Дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 1986.
65. Ершов Ф. И., ГотовцевЕ. П. Интерфероновый статус в норме // Вопр. вирусол. 1989. № 1. С. 16-22.
66. СоловьёвВ.Д., Бектимиров Т. А. Интерфероны в теории и практике медицины. М., 1981.
67. Retell M. V., Larrat K. S., Turner P. A., Kalbfleisch J. H. Interferon response to mitogens in elderly and young subjects // J. Infect. Dis. 1986. Vol. 153. N 5. P. 984-987.
68. Васильева О. А., Найденова Н. Н., Семке В. Я. Система интерферона и патология мозга. Томск, 1992.
69. Guy H. ECDUE Assessment manual for psychopharmacology // Publication revised. 1976. No (ADM). P. 76-338.
70. Рогожникова О. А. Динамика изменений показателей Т-системы у больных с впервые диагностированной приступообразно-прогредиентной шизофренией в процессе лечения // Журн. невропатол. и психиатр. 1991. № 10. С. 42-45.
71. Рогожникова О. А. Особенности иммунитета у нелечённых больных с впервые диагностированной шизофренией: Дис. ... д-ра мед. наук. М., 1992.
72. Семке В. Я., Ветлугина Т. П., Невидимова Т. И. и др. Клиническая психонейроимму- нология. Томск, 2003.
73. Chiang S. W. Th1/Th2 imbalance in schizophrenia: An immunological exploration of etiology. Munchen, 2005.
74. Мазина Т. П., Михеева Т. В., Лавров В. Ф. и др. Т-лимфоциты супрессоры при юношеской непрерывнотекущей шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр. 1984. № 7. С. 1065-1069.
75. Сейфулина Н. А., Архипов Г. С., Степанова А. Ф., Гусев Ю. А. Показатели Т- и В-лим- фоцитов и их клиническое значение у больных // Там же. 1990. № 7. С. 87-90.
76. Ветлугина Т. П., Иванова С. А., Корнетов Н. А. и др. Возможные механизмы иммунного влияния сертралина (золофта) в динамике терапии депрессивных расстройств // Рос. психиатр. журн. 1999. № 5. С. 33-39.
77. Иванова С. А., Семке В. Я., Ветлугина Т. П. и др. Признаки апаптоза иммунокомпе- тентных клеток у больных депрессией // Журн. невролог. и психиатр. 2006. № 5. С. 49-51.
78. Ветлугина Т. П. Иммунные комплексы при шизофрении // Актуальные вопросы психиатрии. Т. 2. Томск, 1985. С. 138-139.
79. Ветлугина Т. П., Иванова С. А., Логвинович Г. В., Васильева О. А. Фагоцитоз иммунных комплексов лейкоцитами больных шизофренией // Журн. невропатол. и психиатр. 1989. № 5. С. 102-104.
80. Заика В. Г., Вилков Г. А., Межова Л. И., Черенкова И. Ф. Диагностическая значимость нейроиммунных показателей при оценке
эффективности терапии депрессий // Рос. психиатр. журн. 1999. № 5. С. 10-14.
81. ТарановаН. П. Антигенные свойства цереброзидов мозга // Нейрохим. 1984. Т. 3. № 4. С. 419-434.
82. Иоффе В. И., Иоаннесян-Зверкова Б. И. Общая иммунологическая реактивность организма. Л., 1979.
83. Давыдов А. Т. Уровни психического здоровья и показатели иммунитета и неспецифической резистентности в динамике у военнослужащих срочной службы: Дис. ... канд. мед. наук. СПб., 1993.
84. Симбирцев А. С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление 2002. № 1. С. 9-17.
85. Коляскина Г. И., Секирина Т. П., Андросова Л. В. и др. Изменение иммунного профиля больных шизофренией. Журн. неврол. и психиатр. 2004. № 4. С. 39-45.
86. Cazzullo C. L., SacchettiE., Galluzzo A. et. al. Cytokine profiles in drug-naive patients // Shi- zophr. Res. 2001. Vol. 47. N 2-3. P. 293-298.
87. Mossner R., Daniel S., Schmitt A. e. a. Modulation of serotonin transporter function by interleukin-4 // Life Sci. 2001. Vol. 68. N 8. P. 873-880.
88. Ветлугина Т. П. Иммунная система при шизофрении. Томск, 2000.
Статья принята к печати 20 июня 2007 г.
10
