Иммунные дисфункции у наркозависимых и способы их коррекции

Цыган В.Н.; Акперов Э.К.; Востриков В.В.; Шабанов П.Д.

ИММУННЫЕ ДИСФУНКЦИИ У НАРКОЗАВИСИМЫХ и способы их коррекции

Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

Ключевые слова:

наркозависимость, иммунокоррекция, алкоголизм, этанол, опиаты, героин, психоактивные вещества, иммунонаркология

В обзоре рассматривается состояние иммунной системы при воздействии этанола, опиатов и других психоактивных средств. Особое внимание уделено исследованию иммунной системы у больных алкоголизмом, опийной и героиновой наркоманией, а также вопросам иммунокоррекции возникающих при злоупотреблении наркогенами расстройств иммунной системы. На основании обширных экспериментальных и клинических исследований сформулировано новое научное направление — иммунонаркология, предметом изучения которой являются иммунные дисфункции у наркозависимых и способы их коррекции. Рис. - 44, табл. - 44. Библ. - 180 назв. Поддержана грантами РФФИ №07-04-00549а и РГНФ №07-06-00346а.

содержание

Ввведение.....................................3

Глава 1. Иммунотропные эффекты наркотических

веществ........................................4

Глава 2. Иммунотропные эффекты этанола.........7

Глава 3. Состояние иммунной системы больных

опийной и героиновой наркоманией..............13

Глава 4. Состояние иммунной системы больных алкоголизмом..................................25

4.1. Общая характеристика больных

алкоголизмом ..............................26

4.2. Функциональное состояние клеток

фагоцитарной системы крови у больных алкоголизмом...........................30

4.3. Количественные характеристики CD4+ и CD8+ лимфоцитов периферической крови

у больных алкоголизмом ....................33

4.4. Ферментативная активность лимфоцитов

периферической крови больных алкоголизмом ..........................35

4.5. Состояние цитокинового звена иммунной

системы больных алкоголизмом..............38

Глава 5. Иммунотропные эффекты психотропнных

веществ......................................40

Глава 6. Иммунокорректоры и ноотропы в лечении интоксикаций психоактивными веществами.......44

6.1. Принципы иммунокоррекции ..........45

6.2. Основные группы средств

иммунотропного действия...................46

6.2.1. Средства собственно

иммунокоррекции...........................47

6.2.2. Средства опосредованной

иммунокоррекции...........................59

6.3. Метаболические активаторы (ноотропоподобные препараты) в лечении интоксикаций психотропными веществами ....61

6.3.1. Лечение острых отравлений психотропными веществами

с включением кортексина ..................61

6.3.2. Метаболические активаторы

в лечении постабстинентного синдрома

у больных алкоголизмом....................65

Заключение...................................74

Литература...................................76

список сокращений

СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы

ИЛ — интерлейкин

НР — неспецифическая резистентность

ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа

ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции

ТНФ — туморнекротизирующий фактор

ЛПС — липополисахарид

ИФН — интерферон

ПР — протеосома

ИПР — иммунопротеосома

СДГ — сукцинатдегидрогеназа

ГФДГ — глицерофосфатдегидрогеназа

HЭ — неспецифические эстеразы

ДА — дофамин

ЦHС — центральная нервная система

ФИ — фагоцитарный индекс

ФЧ — фагоцитарное число

введение

Сохраняющаяся во всем мире в течение последних десятилетий тенденция к увеличению потребления наркотических средств, алкоголя и других психоактивных веществ привела к значительному увеличению числа больных наркоманией и алкоголизмом и росту числа связанных с ними соматических заболеваний.

Ситуация в России также характеризуется высоким уровнем потребления психотропных веществ на душу населения и широкой распространенностью разнообразной патологии, причинно связанной с ними. При этом наиболее часто потребляемыми психотропными веществами остаются наркотические вещества, прежде всего опий и героин, а также алкоголь.

Согласно данным Госкомстата России, наиболее интенсивный рост наркотизации населения отмечался в 1995-1999 годах. Количество больных наркоманией, состоящих под диспансерным наблюдением, на конец 2001 года составило 317,2 тысячи человек, что почти в 5 раз больше, чем в 1995 году (64,9 тыс. человек) [Россия в цифрах, 2002]. По данным Министерства здравоохранения России, в 2002 году этот показатель увеличился на 1,8 % и достиг 323 тысячи человек. Основную группу потребителей наркотиков по-прежнему составляют лица в возрасте 18-39 лет (80 %), а наиболее часто употребляемыми веществами продолжают оставаться опиаты — опий и героин (до 90 %).

Проблема пьянства, издавна злободневная для России, к началу XXI века приобрела драматический характер по всем важнейшим параметрам:

• уровню потребления алкоголя;

• заболеваемости алкоголизмом и алкогольными психозами, травматизму, смертности;

• преступности на почве злоупотребления спиртными напитками;

• степени подверженности алкоголизации подростковой и женской части населения;

• негативному воздействию на производство и семью.

Вышеперечисленное с полным основанием позволяет утверждать, что проблема алкоголизации населения страны на сегодняшний день приобрела характер, серьезно подрывающий социально-экономические и духовно-нравственные основы жизне-

деятельности общества и государства, угрожающий трудовому, военному, интеллектуальному потенциалу, национальной безопасности страны [Ива-нец Н. Н., Анохина И. П., 2004].

Ситуация усугубляется также и тем обстоятельством, что в настоящее время значительно возросло потребление алкогольной продукции, произведенной в сфере теневого, незаконного бизнеса. По данным Минэкономразвития России, доля нелегальной водки, преимущественно низкого качества, на алкогольном рынке в последние годы составляет не менее 30 % [Иванец Н. Н., Анохина И. П., 2004], что не могло не сказаться на темпах роста больных алкоголизмом. Так, на конец 2001 года под наблюдением в наркологических и психиатрических диспансерах находилось 2 млн. 192 тыс. больных алкоголизмом и алкогольными психозами, что составляло 1529,5 человека на 100000 населения. В настоящее время, по данным медицинской статистики, почти 2,6 млн. россиян вовлечено в тяжелое, болезненное пьянство, что составляет 1,8 % от всего населения страны [Россия в цифрах, 2002].

Негативное влияние употребления психотропных веществ на организм сопряжено с увеличением у таких больных вероятности развития сопутствующей соматической патологии. Благодаря исследованиям экспериментального и клинического характера показано, что употребление опия и героина приводит к развитию нейропатий, патологии печени, почек, сердечно-сосудистой системы, таких инфекционных заболеваний, как вирусные гепатиты, простудные заболевания, СПИД, туберкулез, сальмонеллезная инфекция, а также к другим патологическим изменениям со стороны органов и систем макроорганизма [Селимова Л. М. и соавт., 2003; Чуйкова К. И. и соавт., 2004; Alonzo N. C. et al., 2002; Blahoutova V. et al., 2003; Cohen J., 2004]. Не исключение в этом плане и чрезмерное употребление алкогольных напитков. Многочисленные наблюдения свидетельствуют о том, что алкоголизм способствует в 2-3 раза более частому развитию у таких больных заболеваний центральной нервной системы, сердца и сосудов, сахарного диабета. Более того, практически в 100 % случаев у больных алкоголизмом регистрируется патология печени, а именно, гепатиты и циррозы [Leevy C. B. et al., 2005]. При этом в ряде исследований было отмечено, что частота развития вышеописанных патологических состояний у больных алкоголизмом существенно зависит от частоты алкогольных психозов и толерантности к алкоголю [Hines I. N. et al., 2004]. В частности, показано, что чем выше частота алкогольных психозов в процессе заболевания, а величина толерантности к алкоголю ниже, тем вероятность развития соматической патологии у больных алкоголизмом выше [Hines I. N. et al., 2004].

В отечественной и зарубежной профильной литературе последних лет с особой остротой ставятся и дискутируются вопросы о научно-методических и прикладных аспектах проблемы оптимизации лечения больных, страдающих наркотической и алкогольной зависимостью. Вместе с тем, в этих же работах отмечается, что до настоящего времени данная проблема еще далека до своего решения, поскольку патогенез развития наркологической патологии остается изученным недостаточно.

В последнее время углубленное изучение патогенетических аспектов наркологической патологии позволило многим исследователям прийти к заключению, что развитие ее во многом обусловлено иммунотропными эффектами психотропных веществ [Frank J. et al., 2004]. В частности, в современных представлениях об иммунопатогенезе опийной и героиновой наркомании важная роль отводится снижению под влиянием наркотических веществ продукции эндогенных опиоидов, экспрессии на поверхности клеток иммунной системы опи-оидных рецепторов, функциональной активности CD4+ лимфоцитов, а также активации CD8+ лимфоцитов. Однако до настоящего времени нет единого понимания патогенетических механизмов развития этих изменений, что во многом обусловлено недостатком данных, характеризующих иммунотропные эффекты экзогенных опиатов. Практически отсутствуют сведения о влиянии опия и героина на неспецифическую иммунологическую реактивность организма — ключевой компонент начального этапа иммунных реакций. Между тем, важность подобных исследований очевидна и объясняется тем обстоятельством, что в ряде случаев при воздействии на организм поликомпонентных антигенов, к числу которых в полной мере относятся и наркотические вещества, получаемые, главным образом, в кустарных условиях и представляющие собой смесь собственно наркотического начала и токсических примесей, создаются предпосылки для парадоксального ответа на повторные их введения, в частности, имеет место развитие иммунодепрессивного состояния [Хаитов Р М. и соавт., 2002]. Аналогичная картина имеет место и в отношении иммунопатогенеза алкоголизма [Latif O. et al., 2002].

В последние годы резко активизируются усилия по поиску новых и совершенствованию существующих методов и средств лечения наркологической патологии. Эта цель может быть достигнута при адекватном выборе терапевтических мишеней, что в значительной степени определяет как дальнейшее течение болезни, так и возможность предупреждения ее рецидива.

Известно, что психофармакологические препараты, используемые в терапии больных наркома-

нией и алкоголизмом, характеризуются определенной избирательностью точек приложения. Они либо тормозят, либо ускоряют синаптическую передачу нервного импульса: повышают или угнетают активность главным образом катехоламинергических или серотонинергических систем мозга и других его функциональных структур [Балашов А. А., 2005]. При этом, несомненно, коррегируются патогенетически значимые для тех или иных психопатологических состояний сдвиги гомеостаза. Однако подобная коррекция носит все же «частный» характер, ибо не оказывает необходимого влияния на каскадно вовлекаемые в патологический процесс изменения других функциональных систем организма. Поскольку при развитии практически любого патологического процесса, в том числе обусловленного психотропными веществами, одним из ключевых моментов является дисбаланс в иммунной системе, то уйти от этого «частного» характера коррекции психотерапевтическими средствами возможно, по нашему мнению, только при детальном изучении иммунопатогенеза наркологической патологии. Именно поэтому сопряженность иммунологических сдвигов, выявляемых у больных наркологической патологией, в частности, страдающих алкоголизмом, опийной или героиновой наркоманией, с их клиническими проявлениями, обосновывает актуальность исследований, направленных на выяснение значимости отдельных звеньев иммунной системы в патогенезе этих заболеваний и совершенствование их терапии. Причем одними из перспективных в данном случае препаратов могут оказаться антагонисты опиоидных рецепторов, поскольку последние, как известно, присутствуют на мембранах практически всех клеток макроорганизма.

Задачей данной монографии является анализ имеющихся сведений, в том числе и результатов проведенных нами исследований по оценке состояния иммунной системы больных наркоманией и алкоголизмом и обоснование перспективности использования в качестве иммунокорректоров у таких больных как психотропных препаратов с им-мунотропным действием, так и собственно имму-нотропных препаратов.

глава 1 ИММУНОТРОПНЫЕ эффекты наркотических веществ

Иммунотропные эффекты наркотических веществ достаточно интенсивно изучались и продолжают изучаться в настоящее время. При этом они носят, в основном, экспериментальный характер, а в клинике преимущественно оценивается влияние

наркотических веществ на иммунную систему при обследовании больных, страдающих, в том числе, вирусными гепатитами, гриппом и СПИД [Bian T H. et al., 1995; Carpenter G. W. et al., 1995; Chen S. Y et al., 1995; Lefkowitz S. S. et al., 1996, 2001; Mellon R. D., Bayer B. M., 1998].

В частности, в нашей стране проведенные в этой связи иммунологические исследования показали серьезные сдвиги в иммунном статусе у наркоза-висимых. Так, в ряде исследований, выполненных на наркоманах подросткового возраста, было показано, что острый период заболевания характеризуется угнетением Т-клеточного звена иммунитета и активацией гуморального звена иммунитета, а также высоким уровнем ЦИК. При этом нельзя не отметить, что регулярное парентеральное введение наркотиков и токсических препаратов вызывает иммуносупрессию преимущественно на уровне Т-хелперного звена иммунного ответа. Развивающийся вторичный иммунодефицит характеризуется не только уменьшением относительного уровня Т-хел-перов, но и угнетением функциональной активности лимфоцитов [Баранова И. П. и соавт., 2003].

В ряде экспериментальных исследований на животных изучали интенсивность биосинтеза белков, липидов и гликогена в условиях длительного применения морфина. При этом было показано, что биосинтез липидов в головном мозге, сердце и скелетных мышцах увеличивался, в печени снижался, а в почках и селезенке не изменялся. Биосинтез гликогена многократно возрастал в печени. Авторами сделано заключение, что выявленные изменения могут иметь место и в реальных условиях у человека, а также их важность для функционирования иммунной системы [Сушкова В. В. и соавт., 1992]. Помимо этого, в исследованиях in vitro было показано, что опиоиды оказывали депрессивное действие на функциональное состояние лимфоцитов и лейкоцитов, что, в частности, проявлялось в увеличении патологического действия на них вируса HIV-1 [Се-лимова Л. М. и соавт., 2002, 2003; Bravo M. J. et al., 2003; Carbone J. et al., 2001].

Большинство имеющихся в настоящее время сведений относительно иммунотропных эффектов наркотических и сильнодействующих веществ свидетельствуют об их ярко выраженном иммуносуп-рессивном действии. Так, B. Rouveix (1992) показал, что экзогенные опиаты в фармакологических концентрациях супрессируют клеточный иммунитет, а именно, подавляют Т-зависимый антителогенез В-лимфоцитов, изменяют такие функции Т-клеток, как пролиферация, гиперчувствительность замедленного типа, снижают цитотоксическую активность NK-клеток. Помимо этих эффектов опиаты могут опосредованно влиять на клетки иммунной

системы — через действие на клетки центральной нервной системы, активируя нейроэндокринную систему с последующим увеличением в сыворотке крови уровня глюкокортикостероидов. С подобными изменениями авторы связывают повышенную чувствительность пациентов, злоупотребляющих морфином, к бактериальным и вирусным инфекциям. Аналогичные данные были получены в ряде других исследований [De Paoli P. et al., 1986; Chan C. C. et al., 1990; Bassiere J. J. et al., 1992; Pruett S. B. et al., 1992; Bhat R. S. et al., 2004; Menzebach A. et al., 2004; Ocasio F. M. et al., 2004; Saurer T B. et al., 2004; Weber P. L. et al., 2004]. В последнее время появились сведения, что злоупотребление наркотическими веществами является основной причиной активации апоптотических процессов у наркоманов. В частности, показано активирующее влияние морфина на процессы апоптоза макрофагов в экспериментальных условиях (при длительном введении крысам морфина) [Bhat R. S. et al., 2004]. В эксперименте также показано, что наркотические вещества весьма существенно влияют на цитокиновый статус. Так, длительное введение мышам морфина способствовало увеличению у них продукции провоспали-тельных цитокинов (ИЛ-1Р, интерферона-у) и оксида азота, но оказывало супрессивное влияние на продукцию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-10) [luvone T et al., 1995; Grimm M. C. et al., 1998; Miyagi T. et al., 2000; Halan V. et al., 2003]. Аналогичные результаты были получены и в ряде других исследований [Gomez-Flores R. et al., 1999; Houghtling P. A. et al., 2000; Rogers T J. et al., 2000; Roy S. et al. 2001].

Было бы неправильным говорить о том, что иммунологические исследования, проводимые до настоящего времени в условиях применения наркотических и сильнодействующих веществ, ограничивались только изучением функционального состояния им-мунокомпетентных клеток и медиаторных систем иммуногенеза. Определенные сведения имеются и относительно функционирования отдельных компонентов неспецифической резистентности (НР), однако они касаются преимущественно характеристики функционирования клеток фагоцитарной системы и носят, в основном, экспериментальный характер. В частности, T. J. Rogers и соавторы (2000) показали в условиях эксперимента, что опиаты супрессируют многие элементы иммунного ответа, включая антимикробную резистентность, продукцию антител, гиперчувствительность замедленного типа. По мнению авторов, фагоцитирующие клетки крови также могут быть подвержены действию опиатов, поскольку установлено снижение их способности продуцировать ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли а, а также поглотительной и перевариваю-

щей активности. K. Fecho и соавторы (2000) в экспериментах на крысах оценивали влияние острого воздействия героина на резидентные фагоциты селезенки. Показано, что неоднократное в течение

1 часа введение животным героина приводило к дозозависимому снижению у них общего количества лейкоцитов в селезенке, а также увеличению их апоптотической гибели. M. J. Lazaro и соавторы (2000) показали, что добавление морфина in vitro в высоких дозах к культуре перитонеальных макрофагов мышей существенно (более чем в 3-4 раза) снижало их фагоцитарную активность. P. C. Singhal и соавторы (1998) отмечали, что морфин снижал у мышей количество перитонеальных и альвеолярных макрофагов, а также их фагоцитарную способность за счет программирования их гибели. При этом установлено, что морфин активировал индуктивную фазу апоптоза через накопление в фагоцитах белка р53, а эффекторную — через накопление в фагоцитах ин-терлейкинконвертирующего энзима. На основании этих данных авторы сформулировали гипотезу, что морфин играет прямую роль в снижении иммунной функции организма, увеличивая апоптоз клеток фагоцитарной системы. Такой механизм развития иммунодефицитных состояний может иметь место и у лиц, злоупотребляющих опиатами, однако подобных клинических исследований еще не проводилось. J. Luza (1992) изучал in vitro влияние морфина на фагоцитарную активность полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов периферической крови крыс. Оказалось, что фагоцитарная активность полиморфноядерных лейкоцитов под влиянием морфина супрессировалась на 14 %, а моноцитов — на

17 % от контрольного уровня. E. Tubaro и соавторы (1983) в эксперименте показали, что введение мышам морфина предрасполагало животных к развитию различных инфекций. При этом было отмечено, что у мышей воздействие морфина снижало активность ретикулоэндотелиальной системы, поглотительную и переваривающую активность фагоцитов, а также продукцию супероксидного аниона макрофагами и полиморфноядерными лейкоцитами. Подобные же эффекты были выявлены у кроликов, получавших морфин, при оценке функционального состояния альвеолярных макрофагов. Проведенные авторами дополнительные исследования позволили заключить, что морфин индуцирует снижение веса лимфоидных органов, повреждает способность фагоцитов локализовать инфекционный процесс и де-прессирует физиологические функции фагоцитов [Tubaro E. et al., 1983].

Результаты клинической оценки функционального состояния отдельных компонентов неспецифической резистентности у наркозависимых до настоящего времени практически отсутствуют. Имеют место

лишь отдельные сообщения, однако приводимые в них данные пока не позволяют сделать однозначного заключения о степени задействованности механизмов неспецифической резистентности в эффектах наркотических и сильнодействующих веществ у наркоманов. Так, A. Lezearin и соавторы (1984) оценивали выраженность специфического и неспецифического ответа у пациентов, злоупотребляющих опиатами. Аномалии иммунного ответа были выявлены на уровне клеточного иммунитета (функциональный дефицит полиморфноядерных лейкоцитов и Т-лимфоцитов) в ассоциации с эффективной продукцией антител. Наличие повышенных титров циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови практически у всех обследованных пациентов, по мнению авторов, свидетельствует в пользу функционального истощения нейтрофилов. Авторы приходят к заключению, что выявленные дефекты клеточного иммунитета у лиц, злоупотребляющих наркотическими веществами, могут являться значимым фактором риска в патогенезе развивающихся у них инфекционных заболеваний. T K. Eisenstein и соавторы (1998) отмечают, что эффекты морфина на клетки иммунной системы сопряжены с супрессией основных типов клеток (NK-клетки, Т-клетки, В-клет-ки, макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты). Депрессия NK-клеток показана у человека и обезьян. Ответы Т-клеток, депрессируемые морфином, включают ингибирование гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), цитотоксической активности, депрессию ответов на Т-клеточные митогены (описаны у человека и обезьян). В отношении клеток фагоцитарной системы показано ингибирование фагоцитоза, хемотаксиса, продукции интерлейкинов, генерации активных форм кислорода, продуктов арахидоновой кислоты. Вместе с тем, данные, касающиеся прямых эффектов наркотических веществ на клетки иммунной системы, практически отсутствуют. Определенным подтверждением последнего положения могут быть данные, полученные R. Sala и соавторами (1996), которые изучали влияние героина in vitro на хемотаксис, фагоцитоз и бактерицидную активность полиморфноядерных лейкоцитов, взятых от 10 здоровых людей. Оказалось, что героин не оказывал какого-либо отрицательного влияния на изученные функции фагоцитов in vitro.

Суммируя вышеприведенные данные, можно заключить, что регулярное потребление наркотических веществ приводит к достаточно серьезным сдвигам в иммунной системе макроорганизма, что подтверждается развитием в данных условиях иммунодефи-цитных состояний или дисфункциональных изменений различной степени выраженности [Biagini R. E. et al., 1995; Flores L. R. et al., 1994, 1995]. Последние зависят, в частности, от длительности и дозы

принимаемого наркотического вещества. Вместе с тем, нельзя не отметить, что до настоящего времени сведения о функционировании иммунной системы в условиях воздействия наркотических веществ, в основном, носят экспериментальный характер. Клинические данные и исследования практически отсутствуют. Также практически отсутствуют и сведения о функциональном состоянии в данных условиях компонентов неспецифической резистентности. Можно только предполагать об их серьезных нарушениях, поскольку имеется достаточно большое число публикаций, свидетельствующих о повышении чувствительности организма, получавшего наркотические вещества, к гетерологичной инфекции. В частности, наиболее распространенными инфекциями среди наркозависимых являются вирусные гепатиты В и С, СПИД, частые простудные заболевания (ОРВИ), туберкулез, пневмонии. В последнее время появились сообщения, что наркотические вещества повышают чувствительность макроорганизма к бактериальным инфекциям. У таких пациентов чаще развиваются всевозможные септические состояния, а также инфекции желудочно-кишечного тракта (дизентерийные поражения, сальмонеллезная инфекция) и инфекции, вызываемые простейшими. Об изменении со стороны компонентов неспецифической резистентности при длительной наркотизации свидетельствуют и данные, касающиеся риска развития у таких пациентов соматических заболеваний, в патогенезе которых доказано участие этих компонентов. В частности, Р А. Dressler и соавторы (1989) проанализировали 168 наркоманов, умерших от злоупотребления опиатами, по результатам некропсий сердечной мышцы. При этом было идентифицировано более 20 причин смерти, связанных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

ГЛАВА 2 ИММУНОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭТАНОЛА

Иммунотропные эффекты этанола в настоящее время интенсивно изучаются [Atkinson J. C. et al., 2000; Russo D. et al., 2004]. Исследования в данном направлении носят, в основном, экспериментальный характер, а в клинике преимущественно оценивается состояние иммунной системы больных алкоголизмом в плане выяснения причин развития у них инфекционных заболеваний, в том числе вирусных гепатитов, пневмоний, герпетической инфекции, хламидийной инфекции и др. [Felblinger D. M., 2003; Franquet T, 2004; Mason C. M. et al., 2004; Pavia C. S. et al., 2004; Spies C. D. et al., 2004]. В частности, в исследовании J. Frank и соавторов (2004), проведенном на 36 больных хроническим алкоголизмом

в период между приемами алкоголя и включавшем фенотипирование клеток иммунной системы, определение в сыворотке крови концентраций белков острой фазы, фактора некроза опухоли-а (ТНФ-а), интерлейкина-1 р (ИЛ-1р), ИЛ-1-РА, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, а также эндотоксин-нейтрализующих свойств сыворотки крови и титров антилипополи-сахаридных антител, было установлено, что хроническое употребление этанола приводит к развитию пролонгированного ЛПС-опосредованного гиповос-палительного ответа. Полученные результаты позволили авторам сделать заключение, что выявленные изменения могут являться предрасполагающими к развитию у таких больных инфекций и септических состояний.

Подобные изменения со стороны иммунной системы были выявлены и в других исследованиях. Так, O. Latif и соавторы (2002) в исследованиях на мышах показали, что этанол в больших количествах поляризует адаптивный иммунный ответ CD4+ T-хелперных лимфоцитов, а именно, повреждает T^-регулируе-мый клеточно-опосредованный иммунитет и не изменяет, либо стимулирует Т^-регулируемый гуморальный ответ.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Эффекты этанола, как правило, проявляются на этапе, когда антиген-презентирующие клетки взаимодействуют с Т-клетками. В частности, было показано, что этанол не оказывал прямого действия на Т-клетки, но обладал таким эффектом на антиген-презентирующие клетки. В дальнейшем это действие этанола на антиген-презентирующие клетки in vivo снижало T^-опосредованные реакции гиперсенсибилизации и увеличивало T^-регулируемую продукцию IgE. Кроме того, злоупотребление этанолом приводило к снижению аффинности IgG2a и IgG2b T^-регулируемой продукции [Latif O. et al.,

2002]. M. P. Chang и соавторы (2002) установили снижение пролиферации В-клеток в ответ на цито-кины при моделировании алкогольной интоксикации у мышей. По мнению авторов, выявленные ими изменения обусловлены, в частности, гиперпродукцией ИЛ-4 и неспособностью В-клеток в этих условиях взаимодействовать с ИЛ-4, продуцируемым Т^-клетками. Полученные результаты дают возможность ясно понять механизм, которым хроническое употребление алкоголя повреждает связи между Ти В-клеточными компонентами иммунной системы.

S. Starkenburg и соавторы (2001) проводили экспериментальные исследования на мышах, основная цель которых заключалась в выявлении ранних изменений в популяционном составе лейкоцитов и Th/T^-лимфоцитов при воздействии этанола. В ходе этих исследований было показано, что при введении животным этанола в течение 12 суток фенотипические и функциональные изменения со стороны

изученных популяций иммунокомпетентных клеток встречались в течение первых нескольких дней употребления алкоголя. При этом при введении этанола в первые 5 дней у животных выявляли снижение числа В- и NK-клеток, причем снижение числа В-клеток сопровождалось уменьшением числа экспрессированных рецепторов главного комплекса гистосовместимости II на их мембранах. Функциональные изменения T^-клеток сопровождались снижением их способности продуцировать интерферон-у (ИФН-у). В то же время функциональное состояние T^-кле-ток, как индикатора системы сывороточных IgE, возрастало с 6 по 8 сутки введения животным этанола и коррелировало с уровнем этанола в крови.

Не менее серьезные изменения в функционировании иммунной системы были отмечены при экспериментальной острой алкогольной интоксикации. Так, J. O. Olubadewo и соавторы (2003) показали, что в результате острой алкогольной интоксикации у белых мышей имела место депрессия фагоцитарной активности купфферовских клеток, Т-лимфоцитов и цитокиновой сети. A. P. Bautista (2002) продемонстрировал, что при острой алкогольной интоксикации у белых крыс регистрируется супрессия системного СХС хемокинового ответа к липополисахариду (ЛПС) и, как следствие этого, супрессия продукции ТНФ-а иммунокомпетентными клетками. Аналогичные изменения, правда, касающиеся способности продуцировать хемокины легочными макрофагами, были выявлены M. Bukara и соавторами (2000) при моделировании острой алкогольной интоксикации у белых крыс. При этом интоксикация этанолом супрес-сировала хемокиновую активность легочных клеток, прежде всего альвеолярных макрофагов, в ответ на заражение животных S.pneumoniae, а эти изменения, в свою очередь, ассоциировались со снижением функциональной активности нейтрофилов. По результатам проведенных исследований было высказано предположение, что эти изменения могут быть значимыми с патогенетической точки зрения и явиться своеобразным экспериментальным обоснованием предрасположенности больных алкоголизмом к пневмониям инфекционной природы.

Нежелательные иммунотропные эффекты этанола были выявлены и в клинических условиях. J. Haorah и соавторы (2004) показали, что этанол снижает функцию протеосом и иммунопротеосом в макрофагах больных алкоголизмом. Как известно, протеосомы (ПР) и иммунопротеосомы (ИПР) разрушают поврежденные белки и участвуют в протеиновом процессинге, необходимом для презентации антигена мононуклеарными клетками. При определении активности ПР и CYP2E1 в мононуклеарных фагоцитах больных алкоголизмом было установлено прогрессивное снижение активности ПР и соотно-

шения ПР/ИПР. Этанол ингибировал каталитическую активность ПР и, напротив, способствовал увеличению в мононуклеарных фагоцитах количества реактивных форм кислорода.

S. J. Motivala и соавторы (2003) определяли концентрацию лептинов и оценивали функциональное состояние иммунной системы у больных алкоголизмом. Уровень лептинов определяли в сыворотке крови больных, а функциональное состояние иммунной системы оценивали по активности NK-клеток, NK-клеток, стимулированных ИЛ-2, и конканавалин А-стиму-лированной продукции ИЛ-2, а также концентрации в сыворотке крови ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-12. Полученные результаты свидетельствуют, что у больных алкоголизмом имело место снижение активности NK-клеток и концентрации лептинов в крови. Проведенный корреляционный анализ выявил наличие между этими показателями прямой корреляционной зависимости. В то же время, аналогичные связи между концентрациями сывороточных лептинов и интерлейкинов выявлены не были. На основании этих данных было сделано заключение, что иммунотропные эффекты этанола опосредуются его депрессивным влиянием на синтез и секрецию в кровь лептинов и, как следствие этого, супрессивным действием на активность NK-клеток, что, в свою очередь, можно рассматривать как фактор риска и предрасположенности алкоголиков к инфекционным заболеваниям.

В исследованиях А. А. Быковой и соавторов

(2002), проведенном на больных хроническим алкоголизмом, было показано, что этанолу присущи как иммунные, так и аутоиммунные эффекты. При этом установлено, что злоупотребление алкоголем приводит к увеличению в крови числа этанолчувстви-тельных лимфоцитов и лимфоцитов, сенсибилизированных к дофамину. К аналогичным заключениям пришли в своих исследованиях и другие исследователи [Diaz L. E. et al., 2002; Kovacs E. J. et al., 2002; Schleifer S. J. et al., 2002].

А. И. Альбрант и соавторы (2000) показали, что изменения ферментативной активности лимфоцитов под влиянием алкоголя играют весьма существенную роль в патогенезе хронического алкоголизма. Как известно, лимфоциты не только осуществляют иммунологическую реактивность организма, но и выделяют биологически активные вещества, влияющие как на эффекторы иммунитета, так и другие органы и системы организма. Кроме того, они имеют богатый набор рецепторов, что делает их высокочувствительными к разнообразным изменениям гомеостаза организма. Все это приводит к тому, что, воспринимая сигналы о дестабилизации внутренней среды организма, лимфоциты модулируют свои функции, нацеленные на восстановление гомеостаза. Функциональная активность лимфоцитов

целиком определяется их метаболизмом. Именно на уровне метаболической системы клеток формируются ответные реакции на воздействие. Доказано соответствие между биохимическими процессами иммунокомпетентных клеток и целостного организма. Следовательно, изучая метаболизм лимфоцитов, можно определить основные биохимические параметры привыкания организма к повышенным дозам алкоголя и разработать методы метаболической реабилитации хронического алкоголизма. Основываясь на вышеприведенных сведениях, авторы исследовали активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ), а-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ) и неспецифической эстеразы (НЭ) в лимфоцитах больных хроническим алкоголизмом, в результате чего у них было отмечено снижение уровня СДГ, что свидетельствует о снижении энергетического потенциала клеток, а также повышение внутри клеток уровней а-ГФДГ и НЭ. По мнению авторов, основанному на полученных ими результатах, при хроническом алкоголизме имеет место нарушение функциональной активности лимфоцитов и, следовательно, нейроиммунных взаимосвязей, что может явиться центральным звеном патогенеза хронического алкоголизма. Расширяя спектр исследуемых ферментов, можно получить более полную картину метаболических нарушений, происходящих в иммунокомпетентных клетках на разных этапах заболевания, что позволит дать рекомендации в направлении иммунометаболической коррекции больных алкоголизмом.

Таким образом, вышеприведенные данные свидетельствуют, что злоупотребление этанолом приводит к достаточно серьезным изменениям в иммунной системе макроорганизма, которые в большинстве своем можно охарактеризовать как развитие иммунодепрессивного состояния. Поскольку в настоящее время уже не вызывает сомнения тот факт, что развитие любого патологического процесса у человека сопряжено с функциональными изменениями в иммунной системе, то совершенно очевидно, что та патология, которая наиболее часто сопровождает хронический алкоголизм, а именно, гепатиты и цирроз печени, заболевания сердечнососудистой системы, инфекционные заболевания, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, может быть обусловлена депрессивным влиянием этанола на иммунную систему организма. До недавнего времени это положение высказывалось лишь как гипотетическое, однако в последние годы все больше исследований его подтверждают.

Как уже отмечалось, в исследованиях А. А. Быковой и соавторов (2002) было показано, что злоупотребление алкоголем способствует повышению в крови больных алкоголизмом этанолчувствительных

и дофаминчувствительных лимфоцитов. Эти данные свидетельствуют о том, что дофаминовая система принимает значимое участие в патогенезе алкоголизма, включая изменение активности иммунной и центральной нервной систем. Подтверждением этого положения могут быть данные, полученные E. Tupala и соавторами (2004), которые исследовали нейробиологические основы алкогольной интоксикации и показали, что при алкоголизме имеют место определенные изменения в дофаминовой (ДА) системе. В частности, было установлено, что чувствительность ДА2 рецепторов и их функция снижены при алкоголизме 1-го типа, что предполагает использование в терапии таких больных препаратов, обладающих ДА-активирующим действием, в частности, агонистов ДА, которые, с одной стороны, могут восстановить субоптимальные уровни ДА-ер-гической активности, а с другой — снизить влечение к алкоголю в абстинентной фазе и эйфорические последствия применения алкоголя.

Роль алкоголя, как химического регулятора деятельности головного мозга и его физиологических функций, известна достаточно давно. При этом четко показано, что алкоголь действует как депрессант функционирования структур головного мозга, однако, каким образом происходит изменение молекулярных механизмов и нервных взаимоотношений, изучено недостаточно. В этой связи определенного внимания заслуживают исследования J. J. Haddad (2004), который предположил, что алкоголь выступает в роли нейрохимического мессенджера, обусловливающего связи между нервной, эндокринной и иммунной системами макроорганизма. При этом алкоголь может действовать как регулятор гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы, модулируя выделение гормонов, в частности, ад-ренокортикотропного гормона и кортикостерона, которые, как известно, обладают депрессивными эффектами в отношении иммунной системы; возможно, именно с этим можно связать развитие при алкоголизме как иммунодепрессии, так и специфической патологии ЦНС. Нельзя также исключить и развитие при алкоголизме вышеописанных процессов в обратном порядке, а именно, первичная депрессия иммунной системы под влиянием этанола ведет к депрессии функционирования компонентов ЦНС, что завершается развитием патологии ЦНС. Однако, судя по имеющимся сведениям, большинство исследователей все же придерживается первой концепции нейроиммунных взаимоотношений при алкоголизме, а именно, первичным является ней-ротропное действие этанола, следствием которого является развитие изменений в иммунной системе. В пользу последнего, в частности, свидетельствуют данные проведенных в последнее время исследова-

ний, касающихся иммунопатогенетических аспектов расстройства сна при хроническом алкоголизме. В частности, M. R. Irwin и соавторы (2004, 2002, 2001) исследовали взаимосвязи между нервной и иммунной системами у пациентов с алкогольной зависимостью, уделяя особое внимание изучению зависимости между расстройствами сна и функционированием иммунной системы. Как известно, расстройства сна являются одним из наиболее значимых симптомов у пациентов с алкогольной зависимостью. В обобщенных данных проведенных исследований показано, что иммунная система в кооперации с другими гомеостатическими процессами участвует в регуляции процессов головного мозга и оказывает тем самым влияние на сон, защитные механизмы и экспрессию провоспалительных и Т-хелперных цитокинов, участвующих в развитии алкогольной зависимости. Не менее интересные данные были получены L. Redwine и соавторами (2003), исследование которых было посвящено изучению связи между расстройством сна, экспрессией регуляторных цитокинов и активностью NK-клеток у больных алкоголизмом в сравнении с пациентами, страдающими соматическими заболеваниями. В результате проведенных авторами исследований оказалось, что продолжительность сна имеет значение в регуляции иммунной функции, а расстройства сна способствуют нарушениям иммунной системы у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом. Так, пациенты-алкоголики характеризовались резким снижением дельта-фазы сна и увеличением периода засыпания в сравнении с аналогичными показателями лиц контрольной группы, что сопровождалось наличием у них низких уровней ИЛ-6 в сыворотке крови, супрессии соотношения ИЛ-6/ИЛ-10 и сниженной активности NK-клеток. Кроме того, у больных алкоголизмом выявлены постоянно низкие величины отношения ИФН-у/ИЛ-10, в то время как у пациентов контрольной группы регистрировали увеличение этих параметров в течение ночи. Наиболее существенные сдвиги со стороны иммунной системы наблюдали у больных алкоголизмом в период с

3.00 до 6.30 утра. На основании проведенных исследований авторами сделано заключение, что выявляемые у больных алкоголизмом сдвиги в иммунной системе обусловлены нейротропными эффектами этанола, в частности, его влиянием на процессы, ответственные за сон. Взаимосвязь между уровнями противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и длительностью дельта-фазы сна позволяет предположить наличие определенных взаимосвязей между цитокинами и сном у человека.

Таким образом, имеющиеся к настоящему времени сведения свидетельствуют, что нейроиммун-ные взаимосвязи играют весьма существенную

роль в патогенезе алкоголизма. При этом отчетливо показано, что этанол отрицательно влияет на синтез и секрецию нервными клетками медиаторов (главным образом дофамина), изменяет фазы сна (дельта-фазу), что в конечном итоге сказывается на функционировании иммунной системы больных алкоголизмом, в частности, развивается дисбаланс в системе цитокинов и депрессия NK-клеток. Однако многие аспекты нейроиммунных взаимосвязей при развитии алкоголизма еще до конца не ясны и требуют дальнейшего изучения.

Злоупотребление алкоголем в целом негативно сказывается на функционировании органов и систем макроорганизма. При этом на сегодняшний день совершенно очевидно, что алкоголизм является причиной достаточно большого числа соматических заболеваний, к числу которых, прежде всего, следует отнести патологию печени (цирроз), патологию почек (воспалительные заболевания, онкологические заболевания), патологию сердечно-сосудистой системы (алкогольные миокардиопатии), патологию эндокринной системы (сахарный диабет). Поскольку в развитии вышеперечисленных заболеваний существенную роль отводят дисбалансу иммунной системы, а этанол, как известно, обладает отрицательным иммунотропным действием, то многие исследователи в настоящее время сходятся во мнении, что нарушения в иммунной системе являются ключевыми в развитии упомянутой соматической патологии. Более того, уже получены определенные данные, подтверждающие это положение.

Патология печени. Патология печени (цирроз, фиброз, гепатит) является одной из наиболее часто встречающихся у лиц, злоупотребляющих алкоголем. В последнее время ее развитие стали связывать с иммунотропными эффектами этанола. Так, С. В. Leevy и соавторы (2005) показали, что алкогольное повреждение печени отражает иммунный ответ органа на этот стимул, который, по их мнению, играет ключевую роль в патогенезе хронического заболевания печени у больных алкоголизмом и дает основание понять, каким образом у таких пациентов хроническое заболевание печени перерастает в цирроз. В частности, авторами было отмечено, что иммунный ответ печени проявляется алкогольной жировой дистрофией, гиалиновым некрозом и циррозом. Ключевую роль в этих изменениях играют нейтрофилы, которые благодаря своей ферментативной активности оказывают цитоток-сическое действие на печеночные клетки и лимфоциты, приводя к их повреждению и образованию иммунных комплексов, ответственных за иммуно-комплексную цитотоксичность, а также различные хемокины, которые активируют адгезию лейкоцитов к печеночным клеткам и тем самым стимулируют их

фиброгенез и апоптоз. Не менее интересные данные, касающиеся участия иммунной системы в развитии патологии печени у больных алкоголизмом, были получены I. N. Hines и соавторами (2004), которые в своих исследованиях показали, что достаточно серьезную роль в этом играют такие компоненты иммунной системы, как купфферовские клетки, а также Т-лимфоциты. Кроме того, в последнее время появились сообщения, что в процессе активного потребления этанола у пациентов с алкогольным циррозом печени имеют место изменения ответа T^-лимфоцитов и нарушения в цитотоксических компонентах периферической крови. При этом, в частности, было показано, что у пациентов с алкогольным циррозом печени, употребляющих алкоголь, значительно снижается количество PB CD28+/ CD8(hi) T-клеток (р<0,05) и CD80+ B-клеток (р < 0,01) в сравнении с аналогичными показателями у лиц контрольной группы и у пациентов с хроническим алкоголизмом без проявлений заболевания печени. Кроме того, у пациентов с алкогольным циррозом печени, употребляющих алкоголь, снижается способность Т-клеток периферической крови связывать экзогенный ИЛ-2 (р < 0,01). Выявленные изменения ассоциировались с существенным повышением в сыворотке крови уровней сывороточных CD8 кости-мулированных молекул у больных алкоголизмом с циррозом печени, не употребляющих алкоголь в течение 1 года, превосходящим уровень аналогичного показателя у хронических алкоголиков с циррозом печени, употребляющих алкоголь (р < 0,01). Следовательно, вышеприведенные данные позволяют высказать предположение, что одним из отрицательных иммунотропных эффектов этанола, связанным с последующим развитием у больных алкоголизмом патологии печени, прежде всего цирроза и фиброза, является уменьшение экспрессии CD28 костимули-рованных молекул, снижение способности Т-клеток к связыванию эндогенного ИЛ-2 и увеличение уровня растворимых CD8 костимулированных молекул.

Патология почек. Наиболее частыми проявлениями патологического действия алкоголя на почки являются пиелонефриты и гломерулонефриты. При этом, по мнению ряда исследователей, их развитие сопряжено не столько с прямым действием этанола на клеточные структуры почек, сколько с вовлечением в патологические процессы других органов и систем макроорганизма, в частности, с развитием под влиянием алкоголя дисбаланса в нейроэндокринно-иммунных взаимоотношениях. Так, Н. С. Тарасова и соавторы (2003) в этой связи придают весьма значимую роль дисбалансу в эндокринноиммунных взаимоотношениях. Авторами была проанализирована связь уровня половых гормонов с выраженностью иммунологических процессов при

почечной патологии (пиелонефриты) у пациентов с хроническим алкоголизмом. В ходе проведенных исследований было установлено, что у пациентов с хроническим алкоголизмом и заболеваниями почек имела место активация лизосомных энзимов и увеличение синтеза ИЛ-1 моноцитами и мезангиальны-ми клетками почек. Выявленные изменения ассоциировались с дефицитом тестостерона и эстрадиола в плазме крови обследованных пациентов. Выявлена корреляционная зависимость между уровнем эстрадиола и концентрациями в сыворотке крови ИЛ-1 и катепсина D. Полученные результаты позволили заключить, что злоупотребление алкоголем приводит к депрессии синтеза и секреции андрогенов и активации аналогичных процессов применительно к эстрогенам, а это, в свою очередь, способствует повышению тонуса иммунных реакций и приводит, в конечном итоге, к повреждению почек у больных алкоголизмом. Более ранние исследования этих же авторов [Тарасова Н. С., Белобородова Е. И., 2001] свидетельствуют, что наиболее значимыми нарушениями в иммунной системе у больных алкоголизмом, приводящими к развитию патологии почек (гломеру-лонефриты, пиелонефриты), являются увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов, ДНК-антител в сыворотке крови, а также дисфункция ферментативных систем клеток фагоцитарной системы. Последнее, в частности, подтверждается тем, что у больных алкоголизмом с хроническим пиелонефритом выявлен сниженный потенциал оксидативных систем нейтрофилов, что может свидетельствовать, правда, косвенно, о снижении способности организма к элиминации возбудителей инфекций и возможности развития других дефектов в иммунной системе.

Таким образом, совокупность приведенных сведений указывает на участие иммунной системы в развитии почечной патологии у больных алкоголизмом, однако многие аспекты этого участия еще до конца не известны. Более того, в последнее время появились сообщения, касающиеся того, что соматическая патология у больных алкоголизмом не ограничивается только вышеописанными заболеваниями. В частности, появились сведения, что чрезмерное употребление алкоголя является фактором риска развития у больных алкоголизмом патологии органов зрения. К такому заключению пришли в своих исследованиях Т В. Дьяконова и соавторы (2001), которые при обследовании больных алкоголизмом показали, что у них достаточно часто регистрируются нарушения со стороны оптических нервов и дегенеративные изменения сетчатки, которые сопряжены с расстройствами общего и локального иммунитета глаз. Имеются также сообщения об участии иммунной системы в развитии у больных алкоголизмом септических арт-

ритов, артралгий, пищевых аллергий и других заболеваний [Ishimuru H., 2000; Serghini-Idrissi N. et al., 2001; Tirado-Miranda R. et al., 2001].

Безусловно, одним из наиболее значимых отрицательных эффектов этанола на организм является предрасположенность больных алкоголизмом к инфекционным заболеваниям, что объясняется его депрессивным действием на компоненты иммунной системы. Рядом исследователей [Nelson S. et al., 2002; Pavia C. S. et al., 2004] показано, что больные алкоголизмом более чувствительны к инфекционным заболеваниям и более предрасположены в результате их развития к бактериемии. Такие инфекции часто ассоциируются и с повышенной смертностью. Основная причина этого, по мнению исследователей, может заключаться в том, что потребление алкоголя в высоких дозах снижает гуморальный и клеточный иммунный ответ, в результате чего серьезно ограничивается способность организма противостоять инфекционным агентам. В ряде экспериментальных исследований установлено, что введение алкоголя экспериментальным животным предрасполагало к развитию у них инфекций. Так, C .M. Mason и соавторы (2004) в исследованиях на мышах подтвердили существующий на сегодняшний день тезис, что алкоголизм является фактором риска в развитии инфекции, вызванной М. tuberculosis. В этих исследованиях мышей линии Balb/c держали на этаноловой диете или без нее и внутритрахеально инфицировали низкими дозами возбудителя (штамм H37Rv). У инфицированных животных обеих групп исследовали обсеменен-ность легких, количество CD4+ и CD8+-лимфоцитов в легочных и регионарных лимфатических узлах, а также уровень продуцируемых CD4+-лимфоцитами ци-токинов. Проведенные исследования показали, что инфицированные животные, получавшие этаноловую диету, характеризовались более высокой обсеме-ненностью легких возбудителем, а также сниженным ответом CD4+ и СD8+-лимфоцитов к возбудителю в сравнении с контрольной группой. Кроме того, авторам удалось установить, что под влиянием этанола у инфицированных животных снижалась пролиферация лимфоцитов и продукция CD4+-лимфоцитами интерферона-у. Практически такая же картина была зарегистрирована в исследованиях экспериментального характера, посвященных влиянию этанола на чувствительность животных к пневмококковой инфекции. При этом было отмечено, что немаловажное значение в повышении чувствительности организма к инфекции под влиянием этанола имеет его супрессивное влияние на выделение легочной тканью ИЛ-17, секреторную функцию спленоцитов и функциональное состояние нейтрофилов.

В последнее время появились сообщения, что снижению резистентности организма к инфекции

под влиянием алкоголя способствуют и иные механизмы его действия. В частности, B. J. Potter и соавторы (2002) показали, что чувствительность больных алкоголизмом к инфекции заметно снижается в случае нарушения под влиянием этанола гемосидери-нового гомеостаза организма. P. Perney и соавторы

(2003) связывают повышенную чувствительность алкоголиков к инфекциям различной этиологии со специфическими изменениями экспрессии перфо-рина на периферических цитотоксических клетках. Как известно, перфорин является одним из основных молекулярных агентов Т- и NК-опосредованной цитотоксичности. В результате проведенных исследований авторами было установлено, что перфори-новая экспрессия в CD3+/CD56+ и NK-клетках была значительно снижена у больных алкоголизмом в сравнении с контролем. На основании полученных результатов авторами сделано заключение, что снижение перфориновой экспрессии цитотоксически-ми клетками может рассматриваться как один из основных факторов, предрасполагающих к развитию у больных алкоголизмом инфекционных заболеваний, а также ряда соматических заболеваний (гепатит, цирроз, фиброз, кардиомиопатия и др.).

Таким образом, анализируя вышеприведенные данные литературы по иммунотропным эффектам этанола и их патогенетической роли в развитии алкогольной зависимости, соматических и инфекционных заболеваний у больных алкоголизмом, можно заключить, что эти эффекты разнообразны, затрагивают практически все звенья иммунной системы и проявляются, в основном, депрессией их функционального состояния. Вместе с тем, следует также отметить, что исследования, касающиеся иммунопатогенеза алкоголизма, еще далеки до своего завершения. Многие аспекты данной проблемы не ясны и требуют дальнейшего изучения. При этом, основываясь на материалах Workshop on Alcohol Use and Health Disparities 2002: call to arms (2002), к наиболее перспективным направлениям исследований в данной области следует отнести:

• продолжение изучения влияния алкоголя на иммунную систему с более детальной оценкой происходящих в ней функциональных и органических изменений под его влиянием;

• изучение влияния этанола на систему естественной резистентности организма;

• изучение иммуногенетических аспектов алкогольной зависимости;

• изучение особенностей функционирования иммунной системы у различных этнических групп населения планеты, употребляющих алкоголь;

• изучение иммунотропных эффектов алкоголя в контексте патогенеза онкозаболеваний у больных алкоголизмом;

■ Таблица 1. Распределение обследованных лиц по длительности приема опия с начала потребления до постановки на диспансерный учет

Число пациентов с длительностью приема опия Средняя длительность приема,лет

До 1 года До 2 лет Более 2 лет

20 28 24 2,0 ± 0,48

• поиск эффективных средств иммуноориентиро-ванной терапии, использование которых целесообразно в терапии больных алкоголизмом для нивелирования отрицательных эффектов этанола на иммунную систему.

ГЛАВА 3 СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ БОЛЬНЫХ ОПИЙНОЙ И ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИЕЙ

Представленные в настоящем разделе данные, получены нами в ходе исследований, посвященных изучению состояния иммунной системы у больных опийной и героиновой наркоманией, и являются своеобразным продолжением исследований в этом направлении, интенсивно проводящимся в настоящее время как у нас в стране, так и за рубежом.

Всего было обследовано 218 больных наркоманией, злоупотребляющих опием и героином (167 больных — мужчины и 51 — женщины). Возраст больных колебался в пределах от 14 лет до 51 года. В среднем обследованные начинали употребление наркотических веществ в возрасте 19,0 ± 6,1 лет. Длительность приема наркотических веществ от начала до момента обследования составляла в среднем 2 года. Для достижения наркотического опьянения больные употребляли преимущественно опий и героин кустарного производства.

В контрольную группу вошли 30 здоровых лиц обоего пола в возрасте от 15 до 53 лет.

Состояние иммунной системы у больных наркоманией, злоупотребляющих опием и героином, оценивали путем определения функционального состояния клеток фагоцитарной системы крови (микро- и макрофагов), а также концентрации в сыворотке крови ряда гуморальных факторов: лизоцима, комплемента, бетализинов, нафтол-AS-ацетатэстера-зы, миелопероксидазы. Косвенным показателем функционального состояния В-лимфоцитов служили результаты определения уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови [Бухарин О. В., 1974; Кэбот Е., Мейер М., 1968; Blackwell S. P., 1968; Фрейдлин И. С. и соавт., 1977; Page R. C. et al., 1978; Блюгер А. Ф. и соавт., 1980; Осипов С. Г., 1982].

Результаты исследований были подвергнуты статистической обработке параметрическими и непараметрическими методами статистики [Ашмарин И. П. и соавт., 1975; Гублер Е. В., 1978]. Достоверность различий между двумя средними для независимых совокупностей оценивали при помощи критериев Стьюдента, Фишера, Колмогорова-Смирнова при уровне значимости р < 0,05. При проведении корреляционного анализа использовали коэффициент корреляции рангов Спирмена [Поляков И. В., Соколова Н. С., 1975]. Расчеты проводили на компьютере с помощью стандартных статистических программ.

Прежде, чем приступить к оценке функционального состояния иммунной системы у больных наркоманией, злоупотребляющих опием и героином, представлялось целесообразным проанализировать данные, характеризующие клиническое течение заболевания, что и было нами проделано на первом этапе настоящего исследования. Для этого подробно были изучены истории болезни обследованных пациентов.

Клинические проявления опийной интоксикации. Было обследовано 72 пациента, употребляющих опий. Из них было 18 женщин в возрасте от 20 до 49 лет и 54 мужчины в возрасте от 22 до 51 года. Женщины начинали принимать опий в возрастном периоде от 14 до 30 лет, мужчины — от 16 до 42 лет. Поскольку мужчины и женщины были сопоставимы по возрасту, они были объединены в одну группу, которая была, в свою очередь, разбита на подгруппы. Критерием такого деления являлась длительность приема опия с начала потребления до постановки на диспансерный учет. Полученные таким образом результаты представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, 20 из 72 обследованных пациентов имели длительность потребления наркотических веществ от начала потребления до постановки на диспансерный учет менее 1 года (группа 1), 28 — до двух лет (группа 2) и 24 — свыше двух лет (группа 3). При этом в среднем по обследованной группе пациентов величина выбранного критерия составила 2,0 ± 0,48 года. Для достижения наркотического опьянения пациенты употребляли преимущественно опий кустарного производства.

В 100 % случаев начало потребления наркотического вещества инициировалось «желанием попробовать». Частота употребления опия у 80 % пациентов была ежедневной, а у 20 % (преимущественно относились к первой группе) — 2-3 раза в день. Кли-

■ Таблица 2. Распределение обследованных лиц по длительности приема героина с начала потребления до постановки на диспансерный учет

Число пациентов с длительностью приема героина Средняя длительность приема,лет

До 1 года До 2 лет Более 2 лет

29 68 47 2,6 ± 0,54

нические проявления наркомании практически у всех обследованных больных при постановке на диспансерный учет были однотипными и характеризовались сформированной физической зависимостью от наркотика, утратой ситуационного и количественного самоконтроля, абстинентным синдромом, выражавшимся нарушением ночного сна, аппетита, кашлем, насморком, чиханием, слезотечением, ознобом, тремором, инъецированностью склер, тахикардией, жидким стулом, болями в мышцах, вялостью, разбитостью.

Анализ характера трудовой деятельности выявил, что 40 % обследованных пациентов занимались постоянной профессиональной деятельностью, 40 % — были учащимися либо средней школы, либо средних специальных и высших учебных заведений, 20 % — не указывали на занятие какой-либо профессиональной деятельностью на момент постановки на диспансерный учет.

Анализ анамнестических данных наркозависи-мых выявил склонность к инфекционным заболеваниям, при этом преобладающими были так называемые «гемоконтактные» инфекции — вирусные гепатиты С и В, ВИЧ-инфекция. Так, у 40 % обследованных были выявлены антитела к вирусу гепатита С, у 4 % — одновременно к вирусу гепатита С и В, у 1 % обследованных — к ВИЧ. Помимо этого большинство обследованных пациентов на момент постановки на диспансерный учет предъявляли жалобы на частые (до 4-5 раз в год) простудные заболевания, в основном острые респираторно-вирусные инфекции. При этом нельзя не отметить, что среди пациентов первой группы 13 из 20 (65 %), второй группы 9 из 24 (32 %), а третьей группы 6 из 24 (25 %) имели в анамнезе указание на наличие вирусного гепатита С.

Клинические проявления героиновой интоксикации. Были проанализированы истории болезни 146 обследованных пациентов, употребляющих героин. Из них 30 — были лицами женского пола в возрасте от 19 до 47 лет (средний возраст 26,0 ± 6,48 лет), 116 — лицами мужского пола в возрасте от 18 до 49 лет (средний возраст 27,0 ± 7,25 лет). Женщины начинали принимать героин в возрасте от 14 до 47 лет, а мужчины — от 13 до 42 лет. Поскольку мужчины и женщины были сопоставимы по возрастным показателям, то, как и в случае обследования пациентов, злоупотребляющих опием, они были объединены в одну группу, которая была, в свою очередь, разбита на подгруппы по критерию длительности приема

наркотического вещества с момента начала приема до момента постановки на диспансерный учет. Полученные таким образом результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, в соответствии с выбранным нами критерием, все пациенты, злоупотребляющие героином, были разбиты на три группы. В первую группу вошли 29 (группа 4), во вторую — 68 (группа 5), а в третью — 47 пациентов (группа 6).

При этом все пациенты группы 4 употребляли героин от начала потребления до постановки на диспансерный учет менее 1 года, группы 5 — до двух лет, а группы 6 — более двух лет. В среднем длительность приема героина обследованными пациентами от начала до постановки на диспансерный учет составила 2,60 ± 0,54 года.

Для достижения наркотического опьянения пациенты употребляли героин преимущественно кустарного производства. Толчком к началу употребления пациентами героина в 100 % случаев явилось «желание попробовать». Из числа обследованных пациентов 65 % употребляли героин ежедневно, а 35 % — 2-3 раза в день (в основном относились к группе 6).

Клинические проявления наркомании у всех обследованных пациентов были однотипными и характеризовались сформированной физической зависимостью от героина, утратой ситуационного и количественного самоконтроля, абстинентным синдромом, выражавшемся нарушением ночного сна, аппетита, кашлем, насморком, чиханием, слезотечением, ознобом, тремором, инъецированностью склер, тахикардией, жидким стулом, болями в мышцах, вялостью, разбитостью.

Анализ характера трудовой деятельности выявил, что 30 % обследованных пациентов занимались постоянной профессиональной деятельностью, 50 % — были учащимися либо средней школы, либо средних специальных и высших учебных заведений, 20 % — не указывали на занятие какой-либо профессиональной деятельностью на момент постановки на диспансерный учет.

Анализ анамнестических данных пациентов выявил у них предрасположенность к инфекционным заболеваниям, при этом, как и у пациентов, злоупотребляющих опием, преобладающими были так называемые «гемоконтактные» инфекции — вирусные гепатиты С и В, ВИЧ-инфекция. Так, у 57 % обследованных были выявлены антитела к вирусу гепатита С, у 11 % — антитела одновременно к вирусу

гепатита С и вирусу гепатита В, у 2 % обследованных были выявлены антитела к вирусу гепатита В, а у 4 % обследованных были выявлены антитела одновременно к вирусному гепатиту С и ВИЧ. Помимо этого большинство пациентов предъявляли жалобы на частые (до 3-4 раз в год) простудные заболевания, в основном острые респираторно-вирусные инфекции. Нельзя не отметить, что среди пациентов четвертой группы 2 из 29 (6 %), пятой группы 8 из 68 (12 %) и шестой группы 12 из 47 (25 %) имели в анамнезе указание на наличие вирусного гепатита С. Более того, у двух пациентов шестой группы на фоне вирусного гепатита С имело место развитие ВИЧ-инфекции.

Таким образом, на основании анамнестических данных можно заключить, что злоупотребление опия и героина сказывается отрицательно на физическом и психическом состоянии обследованных пациентов. Более того, клинические проявления опийной и героиновой наркомании у всех обследованных, на момент постановки на диспансерный учет, пациентов были примерно одинаковыми. В то же время, анализ анамнестических данных позволил выявить различия между обследованными группами больных, касающиеся их предрасположенности к инфекционным заболеваниям в зависимости от длительности употребления наркотических веществ. Оказалось, что у пациентов, употребляющих опий, «гемоконтакт-ные» инфекции (гепатиты В и С, ВИЧ) наиболее часто встречались при длительности приема наркотика от начала потребления до постановки на диспансерный учет менее 1 года (группа 1), в то же время, у пациентов, употребляющих героин — при длительности употребления наркотика более двух лет (группа 6). Аналогичная картина имела место и в отношении острых респираторно-вирусных инфекций.

Корреляционный анализ величин длительности потребления наркотических веществ и численности пациентов, имеющих в анамнезе указания на наличие того или иного инфекционного заболевания, выявил наличие достоверных связей между упомянутыми параметрами. При этом среди пациентов, употребляющих опий, корреляционные зависимости носили обратный характер (г = -0,74; р < 0,001), то есть, с увеличением длительности приема наркотика заболеваемость «гемоконтактными» и острыми респираторно-вирусными инфекциями снижалась. Напротив, среди пациентов, употребляющих героин, аналогичные зависимости носили прямой характер (г = 0,68; р < 0,01), то есть, с увеличением длительности приема наркотика заболеваемость «гемоконтактными» и острыми респираторно-вирусными инфекциями увеличивалась.

Как известно, практически любое наркотическое вещество помимо отрицательного влияния на цен-

тральную нервную систему оказывает выраженное депрессивное действие на компоненты иммунной системы. Не исключение в этом плане опий и героин. По имеющимся сведениям, носящим преимущественно экспериментальный характер, возникающий под влиянием этих наркотических веществ иммунодефицит обусловлен недостаточностью Т-клеточ-ного звена иммунитета и дисбалансом в системе цитокинов [Eisenstein T K. et al., 1998; Nunez G. et al.,

1999]. Полученные в ходе выполнения настоящего исследования данные, характеризующие клинику опийной и героиновой наркомании у обследованных нами пациентов и, прежде всего, касающиеся их предрасположенности к инфекционным заболеваниям, в определенной мере, правда, косвенно, могут свидетельствовать о наличии у них подобного иммунодефицита. В то же время, многочисленные данные литературы свидетельствуют, что повышение чувствительности организма к инфекционным заболеваниям обусловлено нарушениями в системе неспецифической иммунологической реактивности. По нашему мнению, совершенно не исключено, что снижение антиинфекционной резистентности у обследованных пациентов, злоупотребляющих опием и героином, может быть сопряжено и с дисфункциональными изменениями на уровне неспецифической иммунологической резистентности организма. Действительно ли это так, — предстояло выяснить в ходе дальнейших исследований.

К клеткам, принимающим активное участие в реализации основных функций иммунной системы, а также занимающих ключевые позиции в неспецифической иммунологической резистентности, относятся дендритные клетки, нейтрофилы, моноциты/ макрофаги, эозинофилы, базофилы, тучные клетки. При этом основная роль отводится нейтрофилам и моноцитам/макрофагам. Учитывая данное обстоятельство, в ходе выполнения настоящего исследования именно этим клеткам было уделено основное внимание в плане оценки их состояния у пациентов, злоупотребляющих опием и героином.

Поскольку выполнение фагоцитарной функции нейтрофилами и мононуклеарными фагоцитами начинается с их адгезии и распластывания на фагоцитируемом объекте, то первый этап исследования был посвящен оценке именно этих функций фагоцитов у обследованных пациентов. Результаты оценки адгезивной активности мононуклеаров периферической крови приведены в таблицах 3 и 4.

Как следует из представленных в таблице 3 данных, в бессывороточной среде (физиологический раствор) мононуклеары крови пациентов обследованных групп не отличались по адгезивной способности от клеток лиц контрольной группы. Под влиянием сыворотки крови лиц контрольной

■ Таблица 3. Адгезивная способность мононуклеаров периферической крови пациентов, употребляющих опий

Доноры мононуклеаров (пациенты групп) Показатели адгезии мононуклеаров крови (%) в среде, содержащей:

физиологический раствор сыворотку крови лиц контрольной группы сыворотку крови пациентов группы 1 сыворотку крови пациентов группы 3

Группа 1 50,1 ± 2,49 32,1 ± 2,69* 12,8 ± 4,12** 28,7 ± 3,42***

Группа 2 53,0 ± 2,29 34,1 ± 2,59* 14,6 ± 2,25** 22,4 ± 2,48***

Группа 3 52,7 ± 2,59 31,7 ± 1,85* 11,2 ± 3,47** 26,4 ± 3,81***

Контроль 53,4 ± 2,69 34,5 ± 3,75* 15,5 ± 2,75** 27,7 ± 4,74***

Примечания:

* — различия с величинами показателей адгезии в присутствии физиологического раствора достоверны при p < 0,05; ** — различия с величинами показателей адгезии в присутствии физиологического раствора, сыворотки крови лиц контрольной группы и сыворотки крови пациентов группы 3 достоверны прир < 0,05; *** — различия с величинами показателей адгезии в присутствии физиологического раствора, сыворотки крови пациентов группы 1 достоверны при р < 0,05.

■ Таблица 4. Адгезивная способность мононуклеаров периферической крови пациентов, употребляющих героин

Доноры мононуклеа-ров (пациенты групп) Показатели адгезии мононуклеаров крови (%) в среде, содержащей:

физиологический раствор сыворотку крови лиц контрольной группы сыворотку крови пациентов группы 4 сыворотку крови пациентов группы 6

Группа4 50,1 ± 2,49 32,1 ± 2,69* 30,7 ± 3,12* 10,8 ± 4,16**

Группа 5 53,0 ± 2,29 34,1 ± 2,59* 28,4 ± 2,28* 15,2 ± 2,24**

Группа 6 52,7 ± 2,59 31,7 ± 1,85* 26,8 ± 3,21* 12,6 ± 3,42**

Контроль 53,4 ± 2,69 34,5 ± 3,75* 29,4 ± 4,82* 15,4 ± 2,65**

Примечания:

* — 1 различия с величинами показателей адгезии в присутствии физиологического раствора достоверны при p < 0,05;

** — различия с величинами показателей адгезии в присутствии физиологического раствора, сыворотки крови лиц контрольной группы и сыворотки крови пациентов группы 4 достоверны при р < 0,05.

группы адгезивная способность клеток, полученных как от пациентов, злоупотребляющих опием, так и лиц контрольной группы снижалась примерно одинаково.

Наибольшее снижение адгезивной способности мононуклеаров крови вне зависимости от того, от каких пациентов они были получены, зарегистрировано в случае, когда к ним добавляли сыворотку крови пациентов группы 1. При этом были установлены достоверные отличия от показателей адгезии, полученных в случае культивирования клеток в среде, содержащей физиологический раствор, сыворотку крови лиц контрольной группы и пациентов группы 3 (р < 0,05). В случае же, если мононуклеа-ры крови лиц, злоупотребляющих опием, или лиц контрольной группы культивировали в присутствии сыворотки крови пациентов группы 3, то их адгезивная способность была также существенно снижена по сравнению с аналогичными показателями, полученными при культивировании клеток в присутствии физиологического раствора (р < 0,05), однако практически не отличалась от таковых, полученных при культивировании клеток в присутствии сыворотки крови лиц контрольной группы, и была выше, чем адгезивная способность мононуклеаров, культивированных в присутствии сыворотки крови пациентов группы 1 (р < 0,05).

Несколько иные закономерности были выявлены при оценке адгезивной способности моно-нуклеаров периферической крови лиц, злоупотребляющих героином (табл. 4). В этом случае в бессывороточной среде (физиологический раствор) мононуклеары крови пациентов обследованных групп не отличались по адгезивной способности от клеток лиц контрольной группы. Под влиянием сыворотки крови лиц контрольной группы адгезивная способность клеток, полученных как от пациентов, злоупотребляющих героином, так и лиц контрольной группы снижалась примерно одинаково. Аналогичная картина имела место и в случае, когда к клеткам добавляли сыворотку крови пациентов группы 4. Наибольшее снижение адгезивной способности мононуклеаров крови пациентов групп 4-6 зарегистрировано при добавлении к ним сыворотки крови пациентов группы 6. При этом были установлены достоверные отличия от показателей адгезии, полученных в случае культивирования клеток в среде, содержащей физиологический раствор, сыворотку крови лиц контрольной группы и пациентов группы 4 (р < 0,05).

Аналогичная картина имела место при оценке мононуклеаров периферической крови пациентов, употребляющих опий и героин, способности к распластыванию (табл. 5 и 6).

■ Таблица 5. Распластывание мононуклеаров крови пациентов, употребляющих опий

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Доноры мононуклеа-ров (пациенты групп) Показатели распластывания мононуклеаров крови (%) в среде, содержащей:

физиологический раствор сыворотку крови лиц контрольной группы сыворотку крови пациентов группы 1 сыворотку крови пациентов группы 3

Группа 1 39,8 ± 2,19 32,6 ± 2,79 11,4 ± 3,42* 24,1 ± 3,22**

Группа 2 38,5 ± 2,89 31,2 ± 3,54 13,8 ± 2,15* 20,8 ± 2,38**

Группа 3 37,8 ± 2,69 31,4 ± 2,05 12,8 ± 3,57* 25,7 ± 3,41**

Контроль 37,9 ± 2,59 30,8 ± 3,64 11,9 ± 2,47* 26,4 ± 3,75**

Примечания:

* — различия с величинами показателей распластывания в присутствии физиологического раствора, сыворотки крови лиц контрольной группы и сыворотки крови пациентов группы 3 достоверны при р < 0,05; ** — различия с величинами показателей распластывания в присутствии физиологического раствора, сыворотки крови пациентов группы 1 достоверны при р < 0,05.

■ Таблица 6. Распластывание мононуклеаров крови пациентов, употребляющих героин

Доноры мононуклеа-ров (пациенты групп) Показатели распластывания мононуклеаров крови (%) в среде, содержащей:

физиологический раствор сыворотку крови лиц контрольной группы сыворотку крови пациентов группы 4 сыворотку крови пациентов группы 6

Группа4 39,8 ± 2,19 32,6 ± 2,79 28,1 ± 3,12 14,4 ± 2,12*

Группа 5 38,5 ± 2,89 31,2 ± 3,54 31,2 ± 2,38 13,5 ± 2,25*

Группа 6 37,8 ± 2,69 31,4 ± 2,05 35,7 ± 3,42 15,8 ± 4,27*

Контроль 37,9 ± 2,59 30,8 ± 3,64 34,2 ± 4,75 16,9 ± 2,17*

Примечания:

* — различия с величинами показателей распластывания в присутствии физиологического раствора, сыворотки крови лиц контрольной группы и сыворотки крови пациентов группы 4 достоверны прир < 0,05.

А именно, в бессывороточной среде мононук-леары пациентов групп 1-3, равно как и групп 4-6, не отличались по способности к распластыванию от клеток лиц контрольной группы. Так, добавление к культурам клеток пациентов групп 1-3 сывороток крови либо лиц контрольной группы, либо соответствующих аутосывороток, уменьшало их способность к распластыванию, причем наиболее выраженным это уменьшение было зарегистрировано в случае, когда к клеточным культурам добавляли сыворотку крови пациентов группы 1 (р < 0,05), то есть, пациентов, длительность применения которыми опия была наименьшей (менее 1 года).

В случае проведения подобных исследований с мононуклеарами периферической крови пациентов, злоупотребляющих героином, была установлена прямо противоположная картина. Если в бессывороточной среде мононуклеары пациентов групп 4-6 не отличались по способности к распластыванию от мононуклеаров периферической крови лиц контрольной группы, а добавление к культурам клеток сывороток крови либо лиц контрольной группы, либо пациентов группы 4 уменьшало их способность к распластыванию примерно в равной степени, то существенное снижение исследованного показателя было зарегистрировано при добавлении к клеткам всех обследованных пациентов, в том числе и лиц контрольной группы, сыворотки крови пациентов группы 6, то есть имевших наиболее длительный

период употребления героина (более 2 лет). В этом случае имело место резкое снижение способности мононуклеаров периферической крови к распластыванию как в сравнении с аналогичным показателем, полученном при культивировании клеток в бессывороточной среде и среде, содержащей сыворотку крови лиц контрольной группы, так и в среде, содержащей сыворотку крови пациентов группы 4, то есть, наименее длительно принимавших героин (р < 0,05).

Следующая серия исследований была посвящена оценке собственно фагоцитарной функции микро- и макрофагов периферической крови лиц, злоупотребляющих опием и героином. Результаты проведенных исследований представлены графически на рис. 1-4.

Как следует из данных, приведенных на рис. 1, наиболее выраженное снижение фагоцитарной активности мононуклеаров периферической крови было зарегистрировано у пациентов группы 1, принимающих опий менее 1 года. При этом, величина процента фагоцитирующих клеток была наименьшей и составила 39,7 ± 2,30 % и достоверно отличалась от величины аналогичного показателя в контроле (р < 0,05).

Показатели фагоцитарной активности мононуклеаров периферической крови пациентов групп 2 и 3 также были ниже контрольного уровня и достоверно от него отличались (р < 0,05), однако это снижение

научные обзоры

70

60

50

40-

30-

20-

10-

0

/ у.

(Я II 1 ☆ •:

■:

< Г: . У )

П группа 1 И группа 2

группа 3

0

контроль

70

60

50

40

30

20-

10-

0

( / / 7 Ґ''

-Л

і 1

— 1—/

П группа 4 И группа 5

группа 6

0

контроль

70

60

50

40

30-

20-

10-

0

/ у.

1 1 1 1М

/ Ґ

< 1 ■: • *—)

П группа 1 И группа 2

группа 3

0

контроль

■ Рисунок 1. Фагоцитарная активность мононукле-аров периферической крови пациентов, употребляющих опий.

По оси ординат — процент фагоцитирующих клеток (%). Звездочками указаны достоверные различия (р < 0,05) по сравнению с контролем.

■ Рисунок 3. Фагоцитарная активность гранулоци-тов периферической крови лиц, употребляющих опий.

По оси ординат — процент фагоцитирующих клеток. Звездочками указаны достоверные различия по сравнению с контролем (р < 0,05).

80

70-

60-

50

40

30

20

10-1

0

і

■ Рисунок 2. Фагоцитарная активность мононуклеаров периферической крови пациентов, употребляющих героин. По оси ординат — процент фагоцитирующих клеток (%). Звездочкой отмечены достоверные различия по сравнению с контролем (р < 0,05).

было выражено в меньшей степени, чем у пациентов первой группы.

Снижение фагоцитарной функции мононуклеа-ров периферической крови было зарегистрировано и у пациентов, злоупотребляющих героином (рис. 2). Однако в этом случае динамика такого снижения в зависимости от длительности приема наркотического вещества отличалась от таковой, установленной при обследовании пациентов, злоупотребляющих опием, а наиболее существенные, достоверно (р < 0,05) отличающиеся от контроля, изменения были зарегистрированы среди лиц, злоупотребляющих героином более 2 лет (пациенты группы 6). При этом величина процента фагоцитирующих клеток была наименьшей по сравнению с показателями в группах 4 и 5 и составила 36,7 ± 3,6 %. Особо следует подчеркнуть то обстоятельство, что показатели фагоцитарной активности мононуклеаров периферической крови пациентов групп 4 и 5 (злоупотребляли героином до 1 года и 2 года, соответственно) оказались практически на том же уровне, что и в кон-

П группа 4 И группа 5 Н группа 6 ш контроль

■ Рисунок 4. Фагоцитарная активность гранулоци-тов периферической крови лиц, употребляющих героин. По оси ординат — процент фагоцитирующих клеток. Звездочкой обозначены показатели, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).

трольной группе обследованных лиц, хотя в последнем случае имела место тенденция к его снижению, носящая, правда, недостоверный характер.

Аналогичные закономерности были выявлены и при оценке у обследованных пациентов фагоцитарной активности гранулярных лейкоцитов периферической крови (рис. 3 и 4). Как свидетельствуют данные, приведенные на рис. 3, злоупотребление опием приводит не только к снижению фагоцитарной активности мононуклеаров, но и гранулоци-тов периферической крови. Наиболее выраженную супрессию фагоцитарной активности гранулоцитов регистрировали у пациентов группы 1 (применяли наркотическое вещество менее 1 года).

При этом, если в контроле процент фагоцитирующих клеток в среднем по группе составил

68,2 ± 1,73 %, то у пациентов группы 1 этот показатель равнялся 36,4 ± 2,34 % (р < 0,05). У пациентов групп 2 и 3 фагоцитарная активность гранулоци-тов периферической крови также была достоверно (р < 0,05) снижена по сравнению с контрольным

П группа 1 И группа 2 Е группа 3 И контроль

■ Рисунок 5. Содержание лизосом в мононуклеарах периферической крови пациентов, употребляющих опий.

По оси абсцисс: 1 — культивированиемононуклеаров в среде, содержащей сыворотку крови лиц контрольной группы; 2 — культивирование мононуклеаров в среде, содержащей сыворотку крови пациентов группы 1; 3 — культивирование мононуклеаров в среде, содержащей сыворотку крови пациентов группы 3. По оси ординат — содержание лизосом в мононуклеарах крови (усл. ед.). Звездочками отмечены достоверные отличия в величинах исследованного показателя по сравнению с аналогичными, определенными при культивировании мононуклеаров в бессыво-роточной среде (р < 0,05).

уровнем, однако менее существенно, чем у пациентов первой группы.

Депрессивное действие героина на фагоцитарную активность гранулярных лейкоцитов периферической крови также имело место у пациентов, злоупотребляющих этим наркотическим веществом (рис. 4). Однако регистрировалось только среди лиц, злоупотребляющих наркотиком в течение более 2 лет (группа 6). При этом, если в контроле процент фагоцитирующих клеток в среднем по группе составил 68,2 ± 1,73 %, то у пациентов группы 6 этот показатель равнялся 38,4 ± 3,36 % (р < 0,05). В остальных группах обследованных пациентов, злоупотребляющих героином, фагоцитарная активность гранулоцитов периферической крови была либо на уровне контроля (группа 4), либо несколько ниже его (группа 5), однако это снижение не носило достоверного характера.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Как известно, заключительный этап процесса фагоцитоза заключается в переваривании фагоцитами поглощенного антигенного материала, обусловленном лизосомным аппаратом этих клеток. Поэтому для всесторонней характеристики функционального состояния исследованных клеток в условиях воздействия на макроорганизм наркотических веществ (опия и героина) нами была проведена количественная оценка содержания лизосом в фагоцитах периферической крови обследованных лиц. При этом фагоциты культивировали в присутствии сывороток крови лиц контрольной группы и пациентов, злоупотребляющих опием и героином. В последнем случае были использованы сыворотки крови, полученные от пациентов групп 1 и 3, а также 4 и 6. Результаты

1 2 3

Ш группа 4 Ш группа 5 Е группа 6 И контроль

■ Рисунок 6. Содержание лизосом в мононуклеарах периферической крови пациентов, употребляющих героин. По оси абсцисс: 1 — культивирование мононуклеаров в среде, содержащей сыворотку крови лиц контрольной группы, 2 — культивирование мононуклеаров в среде, содержащей сыворотку крови пациентов группы 4; 3 — культивирование мононуклеаров в среде, содержащей сыворотку крови пациентов группы 6. По оси ординат — содержание лизосом в мононуклеарах крови (усл. ед.). Звездочками отмечены достоверные отличия в величинах исследованного показателя по сравнению с аналогичными, определенными при культивировании мононуклеаров в бессыво-роточной среде (р < 0,05).

проведенных исследований приведены графически на рисунках 5 и 6.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что злоупотребление опием и героином отрицательно сказывается не только на адгезивной, распластывающей и собственно фагоцитарной активности клеточных компонентов неспецифической иммунологической резистентности макроорганизма, но и их метаболической способности, на что указывает установленное как в том, так и другом случае снижение в фагоцитах количества лизосом. Причем степень выявленного снижения количества лизосом в клетках зависела от того, в какой среде культивировали фагоциты. Так, если мононуклеары периферической крови пациентов, злоупотребляющих опием или героином, культивировали в бессывороточной среде, то содержание в них лизосом было практически одинаковым и не отличалось от контрольных параметров исследованного показателя. Если же мононуклеары, полученные от всех трех групп (группы 1-3) пациентов, злоупотребляющих опием, и лиц контрольной группы культивировали в присутствии сыворотки крови пациентов группы 1 (длительность приема опия составляла менее 1 года), у которых выявлена наиболее выраженная депрессия адгезивной и собственно фагоцитарной активности клеток, то в этом случае отмечено существенное, в сравнении с показателями в бессывороточной среде, снижение в них количества лизосом (р < 0,05). Аналогичная картина сохранялась и в случае культивирования мононуклеаров пациентов групп 1-3 и лиц контрольной группы в присутствии сыворот-

ки крови пациентов группы 3 (длительность приема опия составляла более двух лет), хотя степень снижения количества лизосом в клетках была менее выраженной, чем в предыдущем случае.

Иные закономерности были выявлены у пациентов, злоупотребляющих героином (рис. 6). При этом, если мононуклеары пациентов всех трех групп (группы 4-6) и лиц контрольной группы культивировали в присутствии сыворотки крови пациентов группы 4 (злоупотребляли героином менее 1 года), то существенных отличий в содержании в них ли-зосом по сравнению с аналогичными показателями при культивировании клеток в бессывороточной среде установить не удалось. Напротив, если клетки культивировали в среде, содержащей сыворотку крови лиц группы 6 (злоупотребляли героином более 2 лет), то в этом случае было зарегистрировано достоверное снижение количества лизосом в мононуклеарах как пациентов, злоупотребляющих героином, так и лиц контрольной группы по сравнению с аналогичными показателями при культивировании клеток в бессывороточной среде (р < 0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что употребление опия или героина отрицательно сказывается на функциональном состоянии клеточной составляющей неспецифической иммунологической резистентности организма. В частности, зарегистрировано снижение адгезивной способности и способности мононуклеаров периферической крови, собственно фагоцитарной активности гранулоцитов и мононуклеаров периферической крови, а также метаболической активности последних. Вышеперечисленные изменения выявлялись как у больных, употребляющих опий, так и употребляющих героин. Нельзя не отметить, что в зависимости от употребляемого наркотического вещества развитие депрессии активности фагоцитирующих клеток имело свои особенности.

Так, у больных опийной наркоманией наиболее выраженные изменения функционального состояния фагоцитирующих клеток регистрировали при длительности приема наркотика до 1 года. В дальнейшем, если длительность приема опия составляла до 2 лет или более 2 лет, то сниженная функциональная активность фагоцитов крови также имела место, однако была менее выраженной. У пациентов, употребляющих опий, установлены прямые умеренные корреляционные зависимости между длительностью приема наркотического вещества и адгезивной способностью мононуклеаров крови (г = 0,56, р < 0,05), фагоцитарной активностью гранулоцитов (г = 0,49, р < 0,05) и моноцитов периферической крови (г = 0,64, p < 0,01), а также содержанием в мононуклеарах периферической крови лизосом (г = 0,54, p < 0,05).

Напротив, у больных героиновой наркоманией наиболее выраженные изменения функционального состояния фагоцитирующих клеток крови установлены при длительности приема наркотика более 2 лет. В то же время, если длительность приема героина составляла до 1 года, либо до 2 лет, то исследованные параметры фагоцитов крови практически не отличались от контрольных их значений, либо были несколько сниженными, однако это снижение было в большинстве случаев статистически не достоверно. Среди пациентов, злоупотребляющих героином, выявлены умеренные обратные корреляционные зависимости между длительностью приема наркотического вещества и адгезивной способностью мононуклеаров крови (г = -0,58, р < 0,05), фагоцитарной активностью гранулоцитов (г = -0,52, р < 0,05) и моноцитов периферической крови (г = -0,62, p < 0,01), а также содержанием в мононуклеарах периферической крови лизосом (г = -0,54, p < 0,05).

Как известно, для выполнения своих функций фагоцитирующие клетки располагают десятками ферментов, локализованных либо в специфических гранулах, либо в лизосомах. Это — кислые гидролазы, нейтральные протеиназы, бактерицидные ферменты (миелопероксидаза, лизоцим), а также лактоферин и др. Особое значение придается активизации этих ферментов при фагоцитозе и других воздействиях окислительного метаболизма. При этом происходит активизация оксидазы клеточной мембраны, которая восстанавливает О2 в ион супероксида О2-, накапливающийся в фагосомах и превращающийся частично в Н2О2 в кислой среде лизосом. Бактерицидный эффект упомянутых субстанций усиливается миелопероксидазой. Весь набор ферментов фагоцитов может действовать не только внутри клетки, но и высвобождаться в окружающие ткани, а также кровь, составляя, тем самым, наряду с комплементом, р-лизинами и другими биологически активными веществами, гуморальную составляющую неспецифической иммунологической резистентности организма. В какой степени употребление опия и героина отражается на данной составляющей, — и предстояло оценить на следующем этапе настоящего исследования.

Результаты исследований показателей неспецифической иммунологической резистентности организма среди пациентов, злоупотребляющих опием, приведены на рис. 7-11. Как видно из рисунков, употребление опия приводит к снижению уровня гуморальных факторов неспецифической иммунологической резистентности в сыворотке крови обследованных пациентов.

Вне зависимости от длительности приема наркотического вещества величины исследованных по-

■ Рисунок 7. Активность лизоцима сыворотки крови пациентов, употребляющих опий.

По оси ординат — концентрация лизоцима в сыворотке крови (г/л). Звездочками отмечены достоверные отличия по сравнению с показателями контрольной группы (р < 0,05).

■ Рисунок 8. Уровень комплемента (СН50) сыворотки крови пациентов, употребляющих опий.

По оси ординат — концентрация комплемента в сыворотке крови (мкг/мл). Звездочками отмечены достоверные отличия по сравнению с показателями контрольной группы (р < 0,05).

■ Рисунок 9. Уровень в-лизинов сыворотки крови пациентов, употребляющих опий.

По оси ординат — концентрация бета-лизинов в сыворотке крови (%).Звездочками отмечены достоверные отличия по сравнению с показателями контрольной группы (р < 0,05).

■ Рисунок 10. Уровень миелопероксидазы сыворотки крови пациентов, употребляющих опий.

По оси ординат — концентрация миелопероксидазы в сыворотке крови (усл.ед.). Звездочками отмечены достоверные отличия по сравнению с показателями контрольной группы (р < 0,05).

■ Рисунок 11. Уровень нафтол-AS-ацетатэстеразы сыворотки крови пациентов, употребляющих опий.

По оси ординат — концентрация нафтол-АБ-ацетатэстеразы в сыворотке крови (усл. ед.). Звездочками отмечены достоверные отличия по сравнению с показателями контрольной группы (р < 0,05).

казателей регистрировались достоверно на более низком уровне, чем в контрольной группе (р < 0,05). Вместе с тем, из всех обследованных групп пациентов с опийной наркоманией наиболее существенное снижение исследованных показателей было зарегистрировано у больных, употребляющих наркотическое средство до 1 года (группа 1).

С увеличением длительности приема опия до 2 и более лет (группы 2 и 3), вопреки ожиданиям, уровни исследованных показателей не только не снижались, а несколько повышались относительно значений, определенных у пациентов группы 1, хотя и продолжали оставаться на достоверно более низких значениях, чем в контроле (р < 0,05).

Несколько иная динамика показателей, характеризующих состояние гуморальной составляющей неспецифической иммунологической резистентности, была зарегистрирована при обследовании лиц, употребляющих героин. Полученные результаты графически приведены на рис. 12-16.

Установлено, что сходно с пациентами, употребляющими опий, выраженность изменений исследованных факторов находилась в определенной зависимости от длительности приема героина. В частности, активность сывороточного лизоцима у пациентов с длительностью приема героина до

1 года (группа 4) оказалась достоверно (р < 0,05) более высокой, чем у лиц контрольной группы (в среднем по группе 1 исследованный показатель составил 12,3 ± 1,4 г/л, а в контрольной группе — 8,9 ± 2,4 г/л).

Однако по мере увеличения этого периода до двух и более (группы 5 и 6) уровень лизоцима в сыворотке крови имел тенденцию к снижению. Так, у лиц группы 5 в среднем этот показатель составил 7,6 ± 1,9 г/л, а в группе 3 — 4,3 ± 1,4 г/л. Нельзя не отметить, что выявленные в этих группах уровни лизоцима сыворотки крови были ниже не только по сравнению с уровнями, установленными в группе 4, но и контроле. Причем у пациентов группы 6 концентрация сывороточного лизоцима была достоверно (р < 0,05) ниже контрольного уровня.

14

12

10

8

Г~

±У.

☆ :

Щ ;

^ ^—}

□ группа 4 Ш группа 5

I группа 6

0

контроль

■ Рисунок 13. Уровень комплемента (СН50) сыворотки крови пациентов, употребляющих героин.

По оси ординат — концентрация комплемента в сыворотке крови (мкг/мл). Звездочкой отмечены величины исследованного показателя, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).

☆

—П——

__ I д

■ Рисунок 12. Активность лизоцима сыворотки крови пациентов, употребляющих героин.

По оси ординат — концентрация лизоцима в сыворотке крови (г/л). Звездочками отмечены величины исследованного показателя, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).

2,5-

2-

1,5-

1-

0,5-'

0^щ------------------------------------------------------^ , -г , у

□ группа 4 ■ группа 5 И группа 6 0 контроль

■ Рисунок 15. Уровень миелопероксидазы сыворотки крови пациентов, употребляющих героин.

По оси ординат — концентрация миелопероксидазы в сыворотке крови (усл. ед.). Звездочками отмечены величины исследованного показателя, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).

■ Рисунок 14. Уровень в-лизинов сыворотки крови пациентов, употребляющих героин.

По оси ординат — концентрация в-лизинов в сыворотке крови (%). Звездочкой отмечены величины исследованного показателя, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).

Аналогичные закономерности были отмечены и при определении в сыворотке крови концентраций р-лизинов, комплемента, миелопероксидазы, нафтол-AS-ацетатэстеразы. А именно, среди лиц, у которых длительность приема героина составила менее 1 года, регистрировали наиболее высокие значения исследованных параметров в сравнении с контрольными параметрами и показателями в других группах. При этом концентрации миелопероксидазы и нафтол-AS-ацетатэстеразы достовер-

■ Рисунок 16. Уровень нафтол-АБ-ацетатэстеразы сыворотки крови пациентов, употребляющих героин.

По оси ординат — концентрация нафтол-АБ-ацетатэстеразы в сыворотке крови (усл. ед.). Звездочками отмечены величины исследованного показателя, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).

но (р < 0,05) превышали контрольный уровень, а Р-лизинов и комплемента — находились на уровне контрольных их значений. В остальных группах нар-козависимых величины исследованных показателей были ниже контрольных значений. Наиболее выраженное их снижение по сравнению с контрольным уровнем (р < 0,05) было зарегистрировано у пациентов группы 6, то есть, в случае, когда длительность приема наркотика составила более 2 лет.

Проведенный корреляционный анализ полученных результатов при обследовании больных опиумной наркоманией позволил установить наличие умеренных прямых зависимостей между длительностью приема опия и уровнями в сыворотке крови лизоцима (г = 0,64; р < 0,001), комплемента (г = 0,58; р < 0,001), Р-лизинов (г = 0,67; р < 0,001), миелопероксидазы (г = 0,69; р < 0,001) и нафтол-AS-ацетатэстеразы (г = 0,54; р < 0,001). В то же время, аналогичный анализ полученных результатов в группах больных героиновой наркоманией выявил наличие умеренных, либо сильных обратных зависимостей между длительностью приема наркотика и уровнями в сыворотке крови лизоцима (г = -0,72; р < 0,001), комплемента (г = -0,68; р < 0,001), р-лизинов (г = -0,47; р < 0,01), миелопероксидазы (г = -0,79; р < 0,001) и нафтол-AS-ацетатэстеразы (г = -0,62; р < 0,001).

Как уже отмечалось, источниками гуморальных факторов неспецифической иммунологической резистентности в организме в основном являются клетки фагоцитарной системы, однако подобная функция присуща и другим типам клеток (эпителиальные клетки, эозинофилы, базофилы, тучные клетки и др.), хотя она выражена у них в меньшей степени. Поскольку было установлено, что употребление опия и героина изменяет функциональное состояние фагоцитирующих клеток, в том числе содержание в них лизосом — основного источника биологически активных веществ, синтезируемых и секретируемых этими клетками, предстояло установить, в какой степени эти изменения влияют на выявленные изменения со стороны исследованных показателей гуморальной составляющей неспецифической иммунологической резистентности. Для этого был проведен корреляционный анализ, показавший, что у пациентов, злоупотребляющих опием и героином, изменения в гуморальном компоненте неспецифической иммунологической резистентности и функциональном состоянии клеток фагоцитарной системы тесно связаны между собой.

В большинстве случаев имела место умеренная прямая корреляционная зависимость между сопоставляемыми показателями, то есть, изменение функционального состояния клеток фагоцитарной системы, а именно, содержания в них лизосом, приводит к изменениям уровня исследованных гуморальных факторов в сыворотке крови. Наиболее выраженные корреляционные зависимости были зарегистрированы между количеством лизосом в мононуклеарах периферической крови и уровнями миелопероксидазы, нафтол-AS-ацетатэстеразы (у пациентов, злоупотребляющих опием, вне зависимости от длительности приема наркотического вещества), а также нафтол-AS-ацетатэстеразы и комплемента (у пациентов, злоупотребляющих героином более 2 лет) сыворотки крови. При этом были установлены достоверные сильные прямые корреляционные зависимости.

Таким образом, у больных опийной и героиновой наркоманией регистрируются существенные изменения со стороны клеточной и гуморальной составляющей неспецифической иммунологической резистентности. Однако, несмотря на то, что оба употребляемых наркотических вещества относятся к одной группе (препараты опийной группы), эффекты их на исследуемое звено неспецифической иммунологической резистентности были различными. Так, опий при употреблении в течение 1 года приводил к существенному снижению в сыворотке крови исследованных гуморальных факторов, в то время как в дальнейшем (при употреблении в течение 2 и более лет) их уровни в сыворотке крови не-

сколько повышались, хотя оставались на достоверно (р < 0,05) более низких значениях в сравнении с контролем. В то же время, героин в аналогичные по длительности употребления сроки оказывал некоторое стимулирующее действие на уровень гуморальных факторов в сыворотке крови (при длительности употребления до 1 года, группа 4), которое с увеличением длительности применения постепенно нивелировалось, а в дальнейшем (употребление наркотика в течение более 2 лет, группа 6) достоверно снижалось.

Поскольку в процессе исследования были выявлены корреляционные зависимости между изменениями ряда иммунологических показателей, длительностью приема наркотических веществ и функциональной активностью клеток фагоцитарной системы, то можно заключить, что состояние гуморальной составляющей неспецифической иммунологической резистентности в условиях употребления опия и героина обусловлено длительностью приема наркотического вещества и функционированием фагоцитов. Установленные различия в эффектах наркотических веществ на гуморальную и клеточную составляющие неспецифической иммунологической резистентности, по нашему мнению, могут быть обусловлены как свойствами самих наркотиков, так и, что более вероятно, токсическими веществами, входящими в них, поскольку обследованные пациенты употребляли опий и героин кустарного производства.

В настоящее время хорошо известно, что наркотические вещества опийной группы могут оказывать достаточно выраженное депрессивное действие на клеточные и, наоборот, стимулирующее влияние на гуморальные компоненты иммунной системы организма. В этой связи мы считали необходимым оценить состояние Т- и В- клеток иммунной системы у пациентов, злоупотребляющих опием и героином, а также при наличии со стороны изученных клеточных компонентов изменений выяснить, в какой степени они сопряжены с установленными фактами дисфункции системы неспецифической иммунологической резистентности.

Первоначально была проведена серия исследований, в которых у обследованных больных определяли уровень CD4+ и CD8+ лимфоцитов в периферической крови, а также концентрацию ЦИК в сыворотке крови. Полученные результаты приведены на рис. 17 и 18.

Как свидетельствуют представленные данные, регулярное парентеральное применение опия и героина приводит к угнетению CD4+ и активации CD8+ лимфоцитов. При этом, если при опийной наркомании указанные закономерности регистрировали вне зависимости от длительности приема наркотичес-

научные обзоры

I

ЩГ7"

□ группа 1 Е группа 2 £2 группа 3 0 группа 4 □ группа 5 83 группа 6 0 контроль

■ Рисунок 17. Количество CD4+ лимфоцитов в периферической крови больных опийной и героиновой наркоманией.

По оси ординат — количество СD4+лимфоцитов в периферической крови (%). Группа 1 — пациенты употребляли опий менее 1 года; группа 2 — пациенты употребляли опий менее 2 лет; группа 3 — пациенты употребляли опий более 2 лет; группа 4 — пациенты употребляли героин менее 1 года; группа 5 — пациенты употребляли героин менее 2 лет; группа 6 — пациенты употребляли героин более 2 лет. Звездочками показаны достоверные отличия по сравнению с контролем при р < 0,05.

|А КЙ

" И -у- Ш

II

1 и- и

я

1

140-.'

120-

100

80

60

40

20

0

☆

□ группа 1

группа 2

I группа 3

контроль

■ Рисунок 19. Уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови лиц, употребляющих опий.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

По оси ординат — концентрация циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови (усл. ед.). Звездочками отмечены достоверные различия в величинах уровня ЦИК в сыворотке крови по сравнению с контролем при р < 0,05.

группа 1 Я группа 2 У/ группа 3 0 группа 4 □ группа 5 ^ группа 6 ЕЁ] контроль

■ Рисунок 18. Количество CD8+ лимфоцитов в периферической крови больных опийной и героиновой наркоманией.

По оси ординат - количество СD8+ лимфоцитов в периферической крови ( %). Группа 1 — пациенты употребляли опий менее 1 года; группа 2 — пациенты употребляли опий менее 2 лет; группа 3 -пациенты употребляли опий более 2 лет; группа 4 — пациенты употребляли героин менее 1 года; группа 5 — пациенты употребляли героин менее 2 лет; группа 6 — пациенты употребляли героин более 2 лет. Звездочками показаны достоверные отличия по сравнению с контролем при р < 0,05.

кого вещества, то при героиновой наркомании такая картина имела место только при длительности приема наркотика от 2 лет и более.

С уменьшением героинового анамнеза (менее 1 года) наблюдали иные закономерности, а именно, имело место некоторое повышение уровня СD4+ лимфоцитов в крови, и практически отсутствовало сколько-нибудь выраженное влияние наркотического вещества на CD8+ лимфоциты.

В следующей серии исследований проводили определение в сыворотке крови уровня ЦИК, результаты которых приведены графически на рис. 19 и 20.

Установлено, что в процессе регулярного потребления опия и героина имеет место стимуляция гуморального компонента иммунной системы. Уровни ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов либо не отличались значимо от контрольных значений, либо достоверно (р < 0,05) их превышали. Выра-

■ Рисунок 20. Уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови лиц, употребляющих героин.

По оси ординат — концентрация циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови (усл. ед.). Звездочкой отмечены достоверные различия в величинах уровня ЦИК в сыворотке крови по сравнению с контролем при р < 0,05.

женность активации гуморального звена иммунной системы находилась в определенной зависимости от длительности и вида принимаемого пациентами наркотического вещества. Так, если пациенты принимали опий регулярно в течение года, то происходило достаточно существенное повышение уровня ЦИК в сравнении с контролем (р < 0,05). Более длительный прием наркотического вещества (до 2 лет и более) приводил к некоторому снижению величин исследованного показателя, однако они продолжали достоверно превышать контрольный уровень (р < 0,05). То есть, можно заключить, что чем короче период регулярного употребления опия, тем существенно в большей степени активируется В-система иммуногенеза, а с увеличением стажа наркотизации активация данной системы постепенно снижается. Это дает основание предполагать, что при регулярном приеме наркотика в течение 3 и более лет может наступить еще более выраженная ее депрессия.

Напротив, регулярное употребление пациентами героина до 1 года и даже до 2 лет сколько-нибудь

существенно не влияло на функционирование клеток В-системы иммуногенеза. Определенные в ходе исследований уровни ЦИК в сыворотке крови таких пациентов либо были на уровне контрольных значений, либо незначительно (р > 0,05) их превышали. Однако, если продолжительность приема наркотика превышала 2 года, отмечен существенный рост ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов, а величины исследованного показателя достоверно превышали аналогичные в контроле (р < 0,05).

Таким образом, проведенные исследования по оценке состояния иммунной системы больных опийной и героиновой наркоманией в определенной степени подтвердили имеющиеся по этому поводу данные других исследователей. А именно, зарегистрированы депрессия CD4+ и активация CD8+ лимфоцитов, а также активация на этом фоне В-клеток.

В настоящее время известно, что при попадании в организм антигена факторы неспецифической иммунологической резистентности участвуют в его поглощении и переработке до иммуногенной формы. Приоритет в этом принадлежит клеткам фагоцитарной системы (микро- и макрофагам). С другой стороны, гуморальным факторам неспецифической иммунологической резистентности присущи свойства медиаторов, благодаря которым они способны влиять на иммунокомпетентные клетки, изменять их функциональное состояние и, тем самым, вовлекать их в иммунный ответ. В частности, показано, что уровень клеточного иммунитета определяется состоянием мононуклеарной и полинуклеарной фагоцитарных систем, а гуморальные факторы неспецифической резистентности (лизоцим, миело-пероксидаза, компоненты комплемента) принимают участие как в активации Т- и В-лимфоцитов, так и процессов синтеза и секреции в кровь специфических антител.

В связи с изложенным представлялось интересным сопоставить полученные в ходе проведенных исследований результаты, характеризующие состояние неспецифической иммунологической резистентности и иммунокомпетентных клеток у пациентов, злоупотребляющих опием и героином, и попытаться определить между ними какую-либо связь. В результате сопоставления установлено, что у больных опийной и героиновой наркоманией изменения факторов неспецифической иммунологической резистентности коррелируют с уровнем Т- и В-лимфоцитов и ЦИК. При этом зависимость может носить как прямой, так и обратный характер, а также иметь различную степень выраженности — от слабой до сильной. Согласно полученным данным, наиболее высокие величины коэффициентов корреляционных зависимостей были зарегистрированы между количеством CD4+, CD8+ и ЦИК, с одной стороны, и

фагоцитарной активностью мононуклеаров периферической крови, уровнем комплемента, активностью миелопероксидазы и нафтол-AS-ацетатэсте-разы сыворотки крови, с другой. Наличие подобных зависимостей, по-видимому, может свидетельствовать в пользу того, что установленные у больных опийной и героиновой наркоманией изменения в количественных характеристиках Т-хелперных и Т-супрессорных лимфоцитов, а также в уровне ЦИК, в определенной степени обусловлены влиянием наркотических веществ на фагоцитарную активность мононуклеаров периферической крови и процессы синтеза и секреции в кровь комплемента, миелопероксидазы и нафтол-AS-ацетатэстеразы — клеточных и гуморальных факторов неспецифической иммунологической резистентности. Поскольку клеточные и гуморальные факторы неспецифической иммунологической резистентности первыми реагируют на попавшие в организм антигенные раздражители, а также принимая во внимание выявленные зависимости между ними и Т- и В-клетками иммунной системы, то полученные результаты, по нашему мнению, следует рассматривать как весьма существенное подтверждение значимости изменений со стороны клеток фагоцитарной системы, системы комплемента, миелопероксидазы и нафтол-AS-аце-татэстеразы, возникающих при опийной и героиновой наркомании, в формировании у таких больных иммунных дисфункций.

ГЛАВА 4 СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ

Проблема изучения иммунотропных эффектов этанола продолжает оставаться достаточно актуальной на сегодняшний день. В настоящее исследование включены данные по изучению состояния иммунной системы больных алкоголизмом в различных стадиях заболевания. С этой целью нами обследовано 173 больных алкоголизмом II степени (со сформированной зависимостью от алкоголя, согласно МКБ-10), из них 126 мужчин и 57 женщин. Средний возраст мужчин, больных алкоголизмом, составлял 44,5 ± 3,6 года, а женщин — 48,4 ± 3,8 года. Возраст начала употребления алкоголя мужчинами в среднем был 23,8±2,1 года, женщинами — 22,1 ± 1,9 года. Длительность употребления алкоголя на момент обследования среди мужчин была

20,3 ± 1,8 года, среди женщин — 27,3 ± 2,6 года; длительность с момента злоупотребления алкоголем до момента установления психической зависимости от алкоголя у мужчин составляла 2,4 ± 0,9 года, у женщин — 3,7 ± 0,8 года; длительность с мо-

мента злоупотребления алкоголем до момента установления физической зависимости от алкоголя у приближалась к цифрам: у мужчин — 2,5 ± 0,8 года, у женщин — 3,4 ± 0,6 года; длительность с момента злоупотребления алкоголем до момента развития абстинентного синдрома у мужчин составила 2,8 ± 1,1 года, у женщин — 3,4 ± 1,3 года; длительность периода между употреблением алкоголя и злоупотреблением алкоголем у мужчин была 9,7 ± 2,6 года, у женщин — 5,5 ± 2,4 года. Толерантность к алкоголю у мужчин в среднем составила 0,93 ± 0,2 л, у женщин — 0,59 ± 0,3 л в сутки.

Для достижения алкогольного опьянения обследованные больные в основном употребляли водку (86 % обследованных больных), в 14 % случаев основными алкогольными напитками являлись суррогаты, продукты парфюмерно-косметической промышленности и др.

Больные алкоголизмом были обследованы:

• в период обострения заболевания в условиях психиатрической клиники (у некоторых — в момент развития у них алкогольного психоза);

• сразу после выписки из психиатрического стационара;

• в период ремиссии (спустя 1-3 месяца после полного прекращения приема алкоголя).

В контрольную группу вошли 30 здоровых лиц обоего пола, проживающих в Санкт-Петербурге. Их средний возраст составил 36,2 ± 3,4 года.

Определение функциональной активности фагоцитирующих клеток периферической крови проводили с использованием в качестве тест-объекта суточной культуры Staphilococcus epidermidis (штамм 9198). При этом оценивали фагоцитарный индекс (ФИ) — процент клеток, вступивших в фагоцитоз, от общего их числа и фагоцитарное число (ФЧ) — среднее число бактерий, находящихся внутриклеточно (частное от деления общего числа поглощенных бактерий на число клеток, вступивших в фагоцитоз).

Определение относительного и абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови проводили общепринятыми методами. Уровень СД4+ и СД8+ лимфоцитов определяли при помощи моноклональных антител методом непрямой мембранной иммунофлуоресценции с использованием набора МКА НПО «Препарат», г. Нижний Новгород.

Определение концентрации в лимфоцитах периферической крови неспецифических эстераз, сук-цинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидроге-назы, а также в сыворотке крови миелопероксидазы и нафтол-AS-ацетатэстеразы проводили по общепринятым методикам. Уровни ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом с помощью наборов, изготовленных в ГНЦ «НИИ особо чистых биопрепаратов» МЗиСР РФ.

Статистическую обработку результатов исследований выполняли на компьютере, графическую обработку материалов — с помощью пакета прикладных программ Ехсе1 2000. При математической обработке данных использовали пакет CSS 3.1 «Компьютерная биометрия». В тексте, таблицах и на рисунках представлены средние значения исследуемых показателей и средняя квадратичная ошибка. Определение значимости различий показателей между сравниваемыми выборками с использованием параметрического критерия t-Стьюдента. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне значимости 95 % (р < 0,05).

4.1. Общая характеристика больных алкоголизмом

Первоначально была проведена оценка клинических проявлений алкоголизма у обследованных иммунологически мужчин и женщин. Применительно к обследованным мужчинам (126 больных) средний возраст составлял 44,5 ±3,6 года, возраст начала употребления алкоголя — 23,8 ± 2,1 года, длительность употребления алкоголя на момент обследования — 20,3 ± 1,8 года, длительность с момента злоупотребления алкоголем до момента установления психической зависимости — 2,4 ± 0,9 года, с момента злоупотребления алкоголем до момента установления физической зависимости — 2,5 ± 0,8 года, с момента злоупотребления алкоголем до момента развития абстинентного синдрома — 2,8 ± 1,1 года, длительность периода между употреблением алкоголя и злоупотреблением алкоголем — 9,7 ± 2,6 года, толерантность к алкоголю — 0,93 ± 0,2 л.

Анализ анамнестических данных показал, что абстинентный синдром у них характеризовался сходной симптоматикой, включавшей: нарушение сна, беспокойство, тревожность, слуховые и зрительные галлюцинации, озноб, тремор, нарушение аппетита (вплоть до анарексии), гипергидроз, тахикардию, нарушение памяти, вялость, потливость, слабость, головную боль. У всех больных имели место вегетососудистые расстройства, у 2,4 % больных — патологические изменения со стороны печени, проявлявшиеся в виде токсического алкогольного гепатита и дискинезии желчевыводящих путей, у 2,4 % больных — патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, проявлявшиеся в виде алкогольной кардиомиопатии, у 7,1 % больных — психические расстройства, характеризовавшиеся развитием алкогольного делирия, а у 7,2 % больных имели место сопутствующие заболевания инфекционной природы (у 2,4 % больных — инфильтративный туберкулез легких, у 2,4 % больных — диссеминированный туберкулез легких, а у 2,4 % больных — сифилис).

■ Рисунок 21. Количественные показатели (%) больных мужчин алкоголизмом II стадии с различной длительность периода запоя.

По оси абсцисс — длительность периода запоя, по оси ординат — процент больных мужчин.

Течение алкоголизма у обследованных больных характеризовалось периодическими запоями, сменявшимися «светлыми» промежутками. Результаты, показывающие длительность периода запоя и периода светлых промежутков у обследованных больных, представлены на рис. 21 и 22.

Как следует из данных, приведенных на рис. 21, течение болезни у обследованных больных характеризовалось периодическими запоями, длительность которых колебалась от 1 до 4 и более недель. При этом большинство больных (57 %) имело длительность периода запоя 1 неделю. У несколько меньшего числа больных (26 %) периоды запоя длились до 2 недель. У части больных данный показатель составил 4 недели (10 %), а у 7 % обследованных достигал

2 месяцев.

Не менее интересные сведения получены при анализе данных, характеризующих длительность светлых промежутков (периоды между запоями) у обследованных больных. Представленные на рис. 22 данные показали, что у большинства обследованных больных (92 %) этот показатель составил до 10 сут. Длительность светлых промежутков до 30 сут наблюдалась у 4 % больных, а до 2 мес. и 6 мес. — у 2 % больных.

Как правило, периоды запоя у больных заканчивались развитием тяжелой алкогольной интоксикации и развитием алкогольного психоза, по поводу которых больные поступали на стационарное лечение в психиатрические больницы г. Санкт-Петербурга. В ходе терапии больные, как правило, получали детоксикационное лечение, седативные препараты и витаминотерапию. Подобное лечение проводили обследованным больным в 100 % случаев. При этом детоксикационная терапия включала такие препараты, как 5 % раствор глюкозы, унитиол, панангин, коргликон, нейролептики (галоперидол, тиопридал); из седативных препаратов использовали реланиум, диазепам, феназепам, нитрозепам, а витаминотерапия характеризовалась применением витаминов

/

/ .1 1 ш 9

□ до 10 сут. Идо 30 сут. ЕЭ до 2 мес. ЕЗ до 6 мес.

■ Рисунок 22. Количественные показатели (%) больных мужчин алкоголизмом II стадии с различной длительностью светлых промежутков между запоями.

По оси абсцисс — длительность светлых промежутков между запоями (сут), по оси ординат - процент больных мужчин.

группы В, аскорбиновой и фолиевой кислоты. Помимо этого в части случаев терапия больных дополнялась применением дегидратационных средств (26 % больных) и ноотропов (26 % больных). Отдельным больным (2 %) помимо медикаментозной терапии проводили психотерапию, как индивидуальную, так и групповую.

Применительно к обследованным женщинам (57 больных) средний возраст составил 48,4±3,8 года, возраст начала употребления алкоголя — 22,1 ± 1,9 года, длительность употребления ал-коголя на момент обследования —

27,3 ± 2,6 года, длительность с момента злоупотребления алкоголем до момента установления психической зависимости — 3,7 ± 0,8 года, длительность с момента злоупотребления алкоголем до момента установления физической зависимости от алкоголя — 3,4 ± 0,6 года, длительность с момента злоупотребления алкоголем до момента развития абстинентного синдрома — 3,4 ± 1,3 года, длительность периода между употреблением алкоголя и злоупотреблением алкоголем — 5,5 ± 2,4 года, толерантность к алкоголю — 0,59 ± 0,3 л в сутки.

Анализ анамнестических сведений показал, что абстинентный синдром у всех больных характеризовался сходной симптоматикой, включавшей: нарушение сна, беспокойство, тревожность, слуховые и зрительные галлюцинации, озноб, тремор, нарушение аппетита (вплоть до анарексии), гипергидроз, тахикардию, нарушение памяти, вялось, потливость, слабость, головную боль. Данная симптоматика практически не отличалась от таковой, выявленной у мужчин. У всех больных имели место вегетососу-дистые расстройства, у 10 % больных зарегистрирована алкогольная полиневропатия, что отличало этих больных от обследованных с аналогичной патологией мужчин, среди которых подобных нарушений со стороны нервной системы выявлено не было.

Среди сопутствующих заболеваний в 5 % случаев выявили дистрофические изменения со стороны печени и алкогольную кардиомиопатию. Особо

60 50 40-к 30 20 ю-1 о

а

□ до 1 нед.

до

У

\\\

/ • /:

;У;

ш

у V ■ г

2 нед. О до 4 нед. ЕЗ более 4 нед.

■ Рисунок 23. Количественные показатели (%) больных женщин хроническим алкоголизмом II стадии с различной длительностью периода запоя.

По оси абсцисс — длительность периода запоя, по оси ординат — процент больных женщин.

следует отметить, что у 16 % обследованных больных женщин имела место генетическая предрасположенность к алкоголизму (один из родителей, а именно, отцы страдали алкоголизмом). Напротив, среди обследованных мужчин ни у одного не было выявлено наследственной предрасположенности к развитию заболевания. Какая-либо инфекционная патология у обследованных женщин отсутствовала.

Течение алкоголизма характеризовалось периодическими запоями, сменявшимися светлыми промежутками. Только у 15 % обследованных зарегистрированы периодические запои. У остальных, как правило, заболевание протекало в виде однократных запоев, заканчивавшихся развитием алкогольного психоза и последующей госпитализацией по поводу этого заболевания в психиатрические больницы города для терапии. Результаты, показывающие длительность периода запоя и периода светлых промежутков у обследованных больных, представлены на рис. 23 и 24.

Как следует из данных, представленных на рис. 23, течение болезни у обследованных больных женщин характеризовалось периодическими запоями, длительность которых колебалась от 1 до 4 недель. Более длительных по времени запоев среди обследованных женщин не зарегистрировано. При этом наибольшее число больных (68 %) имели длительность периода запоя до 1 недели. У несколько меньшего числа больных (22 %) периоды запоя длились до 2 недель. У части больных исследованный показатель составлял до 4 недель (10 %).

Не менее интересные сведения были получены при анализе данных, характеризующих длительность светлых промежутков (периоды между запоями) у обследованных больных. Представленные на рис. 24 данные показали, что у 5 % больных этот показатель составил до 10 суток, у аналогичного количества больных этот показатель составил до 30 суток и до 6 месяцев. У остальных 85 % больных запои носили однократный характер.

□ до 10 сут. Идо 30 сут. Н до 2 мес. 0 до 6 мес.

■ Рисунок 24. Количественные показатели (%) больных женщин хроническим алкоголизмом II стадии с различной длительностью светлых промежутков между запоями.

По оси абсцисс — длительность светлых промежутков между запоями, по оси ординат — процент больных женщин.

Для купирования развившихся в ходе запоев алкогольных психозов больные, находившиеся на стационарном лечении, как правило, получали де-токсикационное лечение, седативные препараты и витаминотерапию. Подобное лечение проводилось обследованным больным в 100 % случаев и по спектру препаратов практически не отличалось от такового, проводимого обследованным нами мужчинам. Помимо этого в части случаев терапия больных дополнялась применением дегидратационных средств (11 % больных), ноотропов (36 % больных). Отдельным больным (16 %) помимо медикаментозной терапии проводили психотерапию, как индивидуальную, так и групповую.

Таким образом, анализируя анамнестические данные, можно заключить, что злоупотребление алкоголем в целом сказывается отрицательно на физическом и психическом состоянии обследованных пациентов. Нельзя не отметить, что клинические проявления алкоголизма у всех обследованных были примерно одинаковыми. В то же время, анализ анамнестических данных позволил выявить различия между обследованными группами больных (мужчины и женщины), которые, в основном, касались течения заболевания. Особо следует подчеркнуть, что у женщин толерантность к алкоголю была примерно в 2 раза ниже, чем у мужчин, то есть, развитие заболевания происходило в результате существенно меньшего количества потребляемого алкоголя, чем у мужчин. Результаты сравнительной оценки анамнестических данных обследованных мужчин и женщин приведены в таблице 7.

Как свидетельствуют данные, приведенные в таблице 7, у всех обследованных мужчин, равно как и у всех обследованных женщин, в анамнезе заболевания имело место развитие вегетососудистых расстройств. В то же время, в частоте сопутствующей соматической патологии выявлены определенные различия между сравниваемыми группами больных. Так, если у женщин в 10 % случаев регистрировали полиневропатии, то у мужчин в процессе алкоголизации данная патология отсутствовала. Более того,

■ Таблица 7. Сравнительные данные анамнестического обследования мужчин и женщин, больных алкоголизмом

Исследованный показатель мужчины женщины

Частота вегетососудистых расстройств (число пациентов,% ) 100 100

Частота алкогольных полиневропатий (%) 0 10

Частота патологии печени (%) 2,4 5

Частота патологии сердечно-сосудистой системы (%) 2,4 5

Частота психических расстройств (алкогольный делирий, %) 7,1 0

Частота инфекционной патологии (%) 7,2 0

Число пациентов (%) с длительностью запоев до:

1 недели 57 68

2 недель 26 22

4 недель 10 10

2 мес 7 0

Число пациентов (%) со светлыми промежутками между запоями до:

10 сут 92 5

30 сут 4 5

2 мес 2 0

6 мес 0 5

Число пациентов (%) с наследственной предрасположенностью к алкоголизму 0 16

у женщин примерно в 2 раза чаще, чем у мужчин, отмечали патологические изменения со стороны печени в виде алкогольных гепатитов и дискинезий желчевыводящих путей (в 5 % и 2,4 % случаев, соответственно) и сердечно-сосудистой системы в виде алкогольной кардиомиопатии (в 5 % и 2,4 % случаев, соответственно). В то же время, частота психических расстройств в виде развития алкогольного делирия (в 7,1 % и 0 % случаев, соответственно) и сопутствующей алкоголизму инфекционной патологии, в основном в виде туберкулеза легких различной степени выраженности (в 7,2 % и 0 % случаев, соответственно) была более выражена у мужчин, чем у женщин.

Определенные различия между сравниваемыми группами больных алкоголизмом, исходя из анамнеза заболевания, были выявлены при оценке таких параметров, как длительность запоев и длительность светлых промежутков между ними. Что касается первого параметра, то в этом случае различия были наименее выраженными. Исключение, пожалуй, могут составить данные, свидетельствующие, что в ходе заболевания у 7 % мужчин длительность периода запоя достигала 2 месяцев, а у женщин подобного отмечено не было (0 % случаев). Более существенные различия были выявлены при сравнении числа пациентов в группах, имеющих в процессе течения заболевания ту или иную длительность светлых промежутков между запоями. Однако при этом нельзя не отметить, что если среди мужчин подобные промежутки имели 98 % обследованных, то среди женщин — только 15 % больных. Такая картина была обусловлена тем, что в большинстве случаев после проводимого лечения повторного злоупотребления алкоголя женщинами не отмечалось, в то время как у мужчин происходило неоднократное

повторное злоупотребление спиртными напитками, выливавшееся в запой. Еще одним отличием по данному показателю было то, что если у большинства мужчин длительность промежутков между запоями составляла до 10 суток и только в 4 % и 2 % случаев величина данного периода достигала 30 суток и

2 месяцев, соответственно, то в группе женщин разграничения носили более равномерный характер, а именно у 5 % женщин длительность промежутков между запоями составляла до 10 суток, в аналогичном проценте случаев длительность промежутков между запоями достигала 30 суток и 6 месяцев.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что алкоголизм является генетически связанным заболеванием. Подобную связь удалось установить и нам при изучении анамнестических данных историй болезней обследованных пациентов, страдающих алкоголизмом, однако только в группе больных женщин. При этом в 16 % случаев была установлена наследственная предрасположенность к заболеванию, заключавшаяся в том, что у больных один из родителей (во всех случаях это были отцы) страдал алкоголизмом.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В течение заболевания практически у всех больных имели место как периоды обострения, которые, в основном, были обусловлены запоями и последующим развитием алкогольного психоза, так и периоды ремиссии, связанные с проводимой больным терапией, направленной на купирование острых проявлений болезни и прекращение приема алкоголя. Анализ проводимой терапии показал, что вне зависимости от пола больных она носила сходный характер. Именно, всем больным проводили деток-сикационную терапию, терапию с использованием седативных средств и витаминов. Помимо этого, в

■ Таблица 8. Длительность ремиссии у больных алкоголизмом II стадии

Больные алкоголизмом процент больных алкоголизмом с длительностью ремиссии:

до 1 мес. до 2 мес. до 3 мес. до 6 мес. до 1 года. > 1 года.

Мужчины 83 2 4 4 0 7

Женщины 32 0 5 0 5 54

ряде случаев использовали ноотропы кортексин и пирацетам (в 36 % случаев у женщин и 26 % случаев у мужчин), дегидратационную терапию (в 11 % случаев у женщин и 26 % случаев у мужчин) и психотерапевтические мероприятия (в 16 % случаев у женщин и 2 % случаев у мужчин).

Проводимые терапевтические мероприятия давали положительный результат, позволяли снять интоксикацию, улучшали общее состояние пациентов и способствовали достижению ремиссии. Результаты, характеризующие длительность ремиссии заболевания у мужчин и женщин приведены в таблице 8.

Как свидетельствуют представленные в таблице 8 данные, проводимые в ходе болезни терапевтические мероприятия оказывали положительное влияние на течение заболевания как у мужчин, так и у женщин, приводя в конечном итоге к его ремиссии, степень выраженности которой, однако, имела определенные различия в зависимости от обследуемой группы больных. Так, у мужчин в большинстве случаев длительность ремиссии составляла до 1 месяца (83 % больных). В то же время, более длительных сроков ремиссии в этой группе обследованных больных удавалось достигнуть у небольшого количества пациентов, а именно: в 2 % случаев длительность ремиссии достигала 2 месяцев, в 4 % случаев — 3 месяца, в 4 % случаев — 6 месяцев и в 7 % случаев — более 1 года. Несколько иная картина имела место среди обследованных женщин. При этом ремиссию до 1 месяца регистрировали в 32 % случаев, увеличение этого показателя до 3 месяцев — в 5 % случаев, до 1 года — в 5 % случаев, а самый высокий процент больных (54 %) достигали ремиссии более 1 года.

Таким образом, проведенные на данном этапе исследования позволяют прийти к заключению, что у обследованных больных развитие и прогрессирование основного заболевания (алкоголизма) сопряжено с изменениями в психической деятельности, функционировании центральной и периферической нервных систем, печени, а также с повышением предрасположенности больных к инфекционным заболеваниям, прежде всего легочному туберкулезу.

Проводимые в течение заболевания терапевтические мероприятия благотворно сказывались на состоянии больных, способствовали нормализации их психического состояния и приводили к ремиссии болезни. При этом более эффективной терапия ока-

залась у женщин в сравнении с мужчинами, на что указывал более высокий процент больных женщин с длительностью ремиссии более 1 года, чем аналогичный показатель в группе больных мужчин (54 % и 7 %, соответственно). Проведенный сопоставительный анализ полученных результатов с показателями, характеризующими толерантность больных к алкоголю, позволил выявить в обеих обследованных группах больных наличие сильных обратных корреляционных зависимостей. При этом в группе больных мужчин величина коэффициента корреляций составила г = -0,88 (р < 0,001), в группе больных женщин г = -0,92 (р < 0,001). Другими словами, чем выше толерантность к алкоголю, что было зарегистрировано при анализе анамнестических данных больных алкоголизмом мужчин, тем меньшей длительности ремиссии заболевания удается достигнуть, и, напротив, чем ниже толерантность к алкоголю, что имело место при аналогичном анализе, проведенном в группе женщин, больных алкоголизмом, тем более длительных периодов ремиссии удавалось достигнуть в результате проводимой терапии.

Возникающие под влиянием этанола изменения в организме носят как функциональный, так и органический характер и во многом обусловлены негативным его влиянием на иммунную систему организма. Однако клинических данных, позволяющих подтвердить данное положение, на сегодняшний день пока недостаточно. Вместе с тем, наличие таких сведений, по мнению ряда исследователей, чрезвычайно важно не только в плане расширения представлений о патогенезе алкоголизма, но и для более объективной оценки ремиссии этого заболевания. Несмотря на достаточно подробное изучение ремиссий при алкоголизме [Крупицкий Е. М., Гриненко А. Я., 1996; Ерышев О. Ф. и др., 2002; Шабанов П. Д., 2002, 2003], рассмотрение проблемы ремиссии при алкоголизме с позиции иммунотропных эффектов этанола практически не проводилось. Последующими исследованиями мы попытались в определенной мере восполнить этот пробел.

4.2. функциональное состояние клеток фагоцитарной системы крови у больных алкоголизмом

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что клетки фагоцитарной системы играют ключевую роль в иммуногенезе и защите организма от воздействия на него различных неблагоприятных

100Y

□ Мужчины

□ Женщины ^ Контроль

Гранулоциты

Моноциты

□ Мужчины

□ Женщины

□ Контроль

■ Рисунок 25. Собственно фагоцитарная функция гра-нулоцитов и моноцитов периферической крови больных алкоголизмом в остром периоде заболевания.

По оси абсцисс — исследуемые популяции клеток, по оси ординат — величина фагоцитарного индекса

100

BO

60

40

20

0

Гранулоциты Моноциты

■ Рисунок 27. Собственно фагоцитарная функция гра-нулоцитов и моноцитов периферической крови больных алкоголизмом в период становления ремиссии (3 недели после выписки больных из стационара).

Примечание — по оси абсцисс — исследуемые популяции клеток, по оси ординат — величина фагоцитарного индекса \

■ Рисунок 26. Собственно фагоцитарная функция гра-нулоцитов и моноцитов периферической крови больных алкоголизмом по окончании курса терапевтических мероприятий.

По оси абсцисс — исследуемые популяции клеток, по оси ординат — величина фагоцитарного индекса (%).

факторов окружающей среды, в первую очередь, патогенных микроорганизмов. Поэтому любые изменения, происходящие в функционировании этих клеток, негативно сказываются не только на состоянии иммунной системы, но и других органов и систем макроорганизма.

Большинство патологических состояний и заболеваний, как соматических, так и инфекционных, сопровождается развитием иммуносупрессии — одного из ключевых звеньев их патогенеза, которая затрагивает не только собственно иммунокомпетен-тные клетки (Т- и В-лимфоциты), но и клетки фагоцитарной системы. В частности, исследованиями ряда авторов показано, что в условиях иммуносупрессии в фагоцитах происходят значительные изменения в их адгезии и способности к распластыванию, которым придается большое значение при диагностике и контроле лечения того или иного патологического состояния или заболевания. Кроме того, от подобных изменений зависят и такие важные функции фагоцитов, как фагоцитоз и переваривание фагоцитируемого объекта, а также секреция во внеклеточную среду, в том числе и кровь, биологически активных субстанций, участвующих в иммунных реакциях.

При алкоголизме также имеет место существенное угнетение иммунитета, проявляющееся, в том числе, снижением функциональной активности нейтрофилов [Bautista A. P., 2002] и моноцитов [Haorah J. et al., 2004], а также уровня пролиферации и функциональной активности Т-клеток [Diaz L. E. et al., 2002]. Причины подобных изменений до конца не ясны. Одним из существующих на этот счет предположений является то, что снижение функции имму-ноцитов под влиянием алкоголя может быть обусловлено повреждающим действием этанола и его метаболитов на структуру и текучесть их мембран, следствием чего является резкое возрастание уровня пероксидации липидов, играющих важную роль в патогенезе алкоголизма [Альбрант А. И. с соавт., 2000]. Однако изменения в текучести мембран фагоцитирующих клеток при алкоголизме практически не изучены.

В этой связи было исследовано функциональное состояние полиморфноядерных и мононуклеарных фагоцитов периферической крови больных алкоголизмом. Первоначально была проведена оценка фагоцитарной активности моноцитов и гранулоцитов периферической крови. Результаты исследований представлены графически на рис. 25-27. Как следует из представленных на рис. 25 данных, в остром периоде у больных алкоголизмом существенно (р < 0,05) снижалась собственно фагоцитарная функция гранулоцитов и моноцитов периферической крови. При этом картина изменений была схожей как у мужчин, так и у женщин. Проведение курса терапевтических мероприятий заметно улучшало поглотительную способность фагоцитирующих клеток, которая по сравнению с острым периодом заболевания возрастала, хотя и не достигала контрольных значений (рис. 26). При этом важно отметить, что проводимая терапия оказывала более благоприятное влияние на функционирование фагоцитирующих клеток крови женщин, чем мужчин.

■ Таблица 9. Состояние метаболической функции гранулярных лейкоцитов периферической крови больных алкоголизмом в различные периоды заболевания

Обследованные больные величины фч (%) у больных алкоголизмом:

в остром периоде заболевания по окончании терапевтических мероприятий в периоде ремиссии

Мужчины, больные алкоголизмом 7,8 ± 0,56* 8,6 ± 0,66 9,2 ± 0,88

Женщины, больные алкоголизмом 8,8 ± 0,76 9,4 ± 0,55 9,8 ± 0,72

Лица контрольной группы 9,5 ± 0,78 9,6 ± 0,77 10,4 ± 0,54

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с контрольными значениями.

■ Таблица 10. Состояние метаболической функции мононуклеарных фагоцитов периферической крови больных алкоголизмом в различные периоды заболевания

Обследованные больные величины фч (%) у больных алкоголизмом

в остром периоде заболевания по окончании терапевтических мероприятий в периоде ремиссии

Мужчины, больные алкоголизмом 8,4 ± 0,46 9,6 ± 0,64 9,4 ± 0,82

Женщины, больные алкоголизмом 9,0 ± 0,77 9,9 ± 0,52 9,8 ± 0,74

Лица контрольной группы 9,1 ± 0,76 9,6 ± 0,77 9,4 ± 0,57

Обследование больных в период становления ремиссии (рис. 27) показало, что поглотительная функция фагоцитирующих клеток крови женщин к этому периоду времени практически полностью восстанавливается и достигает контрольных значений, а у мужчин, хотя и повышается в сравнении с аналогичными показателями, полученными сразу после окончания курса терапевтических мероприятий, но все же остается на более низком уровне, чем у лиц контрольной группы и у больных женщин в стадии ремиссии.

Метаболизм клеток фагоцитарной системы отражает, прежде всего, их способность к перевариванию поглощаемого ими антигенного материала. Применительно к нашим условиям данная функция гранулоцитов и моноцитов периферической крови была оценена нами по величине фагоцитарного числа (ФЧ). Результаты проведенных исследований представлены в таблицах 9 и 10.

Как свидетельствуют представленные в таблицах 9 и 10 данные, в сравнении с поглотительной функцией клеток их метаболизм в различные периоды заболевания заметных изменений не претерпевал. Исключение составили результаты исследования данной функции гранулярных лейкоцитов периферической крови у мужчин, больных алкоголизмом, в периоде обострения. В этом случае показатели ФЧ были достоверно на более низком уровне, чем у лиц контрольной группы (р < 0,05). В остальном же функциональное состояние исследованных клеток крови у больных алкоголизмом находилось либо на уровне контроля, либо имело незначительные с ним отклонения, не отличавшиеся достоверностью (р > 0,05).

В настоящее время хорошо известно, что метаболизм фагоцитов опосредуется наличием в их

лизосомах целого набора ферментов, к числу которых относятся кислые гидролазы, нейтральные протеиназы, бактерицидные ферменты (миелопе-роксидаза, лизоцим), а также лактоферрин и др. Особое значение придается активизации при фагоцитозе и других воздействиях окислительного метаболизма.

При этом происходит активизация оксидазы клеточной мембраны, которая восстанавливает О2 в ион супероксида О2-, накапливающийся в фагосомах и превращающийся частично в Н2О2 в кислой среде ли-зосом. Бактерицидный эффект упомянутых субстанций усиливается миелопероксидазой. Весь набор ферментов фагоцитов может действовать не только внутри клетки, но и высвобождаться в окружающие ткани, а также кровь, составляя, тем самым, наряду с другими биологически активными веществами (комплемент, лизоцим, р-лизины, лимфокины, моно-кины и др.) гуморальную составляющую иммунной системы. В этой связи представлялось интересным оценить в условиях хронического алкоголизма и эту сторону функционирования фагоцитов. При этом мы остановили свое внимание на определении в сыворотке крови концентраций миелопероксидазы и нафтол-AS-ацетатэстеразы — ключевых ферментов кислородзависимого и кислороднезависимого метаболизма фагоцитов. Результаты проведенных исследований в данном направлении показали, что в остром периоде заболевания концентрации этих ферментов в сыворотке крови обследованных больных оказались достоверно ниже контрольных значений (рис. 28). Другими словами, секреторная функция фагоцитов у больных хроническим алкоголизмом также страдает.

■ Рисунок 28. Уровеньмиелопероксидазы и нафтол-AS-ацетатэстеразы в сыворотке крови больных алкоголизмом II стадии.

По оси ординат — концентрация ферментов в сыворотке крови (усл.ед.). Звездочкой отмечены достоверные отличия по сравнению с показателями контрольной группы (р < 0,05).

■ Рисунок 29. Уровень миелопероксидазы и нафтол-AS-ацетатэстеразы в сыворотке крови больных алкоголизмом II стадии после окончания курса медикаментозной терапии.

По оси ординат — концентрация ферментов в сыворотке крови (усл. ед.).

□ Мужчины

□ Женщины

□ Контроль

■ Рисунок 30. Уровень миелопероксидазы и нафтол-AS-ацетатэстеразы в сыворотке крови больных алкоголизмом II стадии в периоде ремиссии.

По оси ординат — концентрация ферментов в сыворотке крови (усл. ед.).

Проведение курса терапевтических мероприятий заметно улучшало секреторную функцию фагоцитирующих клеток, о чем свидетельствовало существенное повышение концентрации в сыворотке крови исследованных ферментов (рис. 29), хотя полного ее восстановления до контрольного уровня не происходило.

Если исследования проводили у больных в период ремиссии, то в этом случаев выявленные в остром периоде заболевания изменения по срав-

нению с контролем практически полностью нивелировались (рис. 30).

В целом полученные данные свидетельствуют о том, что в различные периоды заболевания у больных алкоголизмом имеет место определенное изменение функционального состояния грануло-цитов и моноцитов периферической крови, характеризующееся его супрессией в остром периоде заболевания, которая постепенно нивелируется под влиянием терапевтических мероприятий и сохраняется на физиологическом уровне в периоде ремиссии.

4.3. Количественные характеристики CD4+ и CD8+ лимфоцитов периферической крови у больных алкоголизмом

Анализ имеющихся к настоящему времени данных, свидетельствует о том, что злоупотребление алкоголем оказывает достаточно выраженное депрессивное действие на клеточные компоненты иммунной системы организма. В этой связи важно оценить, в какой степени выявленные в экспериментальных условиях изменения имеют место у больных алкоголизмом в различные периоды болезни.

Первоначально была проведена оценка исследованных показателей у больных алкоголизмом в период обострения. Результаты проведенных исследований приведены на рис. 31 и 32.

Как свидетельствуют представленные на рис. 31 и 32 данные, в остром периоде заболевания происходили определенные изменения в количественных показателях CD4+ и CD8+ лимфоцитов периферической крови обследованных больных.

При этом следует отметить, что более выраженный в сравнении с контролем характер этих изменений был зарегистрирован в группе мужчин, страдающих алкоголизмом, чем в группе женщин. В частности, установлено, что в остром периоде заболевания у мужчин-алкоголиков регистрировалось достоверное в сравнении с контролем снижение количества CD4+ лимфоцитов и увеличение количества CD8+ лимфоцитов в периферической крови (р < 0,05). Аналогичные закономерности были выявлены и у женщин, страдающих алкоголизмом, в условиях обострения заболевания, однако эти изменения носили менее выраженный характер, чем у мужчин. Снижение количества CD4+ лимфоцитов и увеличение CD8+ лимфоцитов в крови имело место, однако достоверностью от контрольных значений не отличалось. Несколько иные закономерности были выявлены при определении исследованных показателей у обследованных больных по окончании проводимой им терапии. Полученные в этой связи результаты приведены на рис. 33 и 34.

научные обзоры

70^ 60 50 40 30 20 10 0

Я

I

□ Больные

□ Контроль

0Р4+

008+

□ Больные

□ Контроль

ОР4+

ОР8+

60 50 40 30 20 10 0

□ Больные

□ Контроль

ОР4+

ОР8+

■ Рисунок 31. Количественные показатели содержания CD4+ и CD8+ лимфоцитов в крови мужчин, больных алкоголизмом, в период обострения заболевания.

По оси абсцисс — определяемая популяция лимфоцитов, по оси ординат — количество CD4+ и и CD8+ лимфоцитов в периферической крови обследованных больных мужчин (%). Звездочками показаны показатели, достоверно отличающиеся от соответствующих показателей в контроле.

50-^

40 30 20 10 0

■ Рисунок 33. Количественные показатели содержания CD4+ и CD8+ лимфоцитов в крови мужчин, больных алкоголизмом, после окончания терапевтических мероприятий.

По оси абсцисс — определяемая популяция лимфоцитов, по оси ординат — количество CD4+ и и CD8+ лимфоцитов в периферической крови обследованных больных мужчин (%). Звездочками показаны показатели, достоверно отличающиеся от соответствующих показателей в контроле.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

50^ 40 30 20 10 0

ш

□ Больные

□ Контроль

■ Рисунок 32. Количественные показатели содержания CD4+ и CD8+ лимфоцитов в крови женщин, больных алкоголизмом, в период обострения заболевания.

По оси абсцисс — определяемая популяция лимфоцитов, по оси ординат — количество CD4+ и и CD8+ лимфоцитов в периферической крови обследованных больных женщин (%).

Анализ приведенных на рис. 33 и 34 данных, свидетельствует, что если терапевтические мероприятия, проводимые женщинам, страдающим алкоголизмом, приводили практически к полной нормализации количественных показателей содержания в крови CD4+ и CD8+ лимфоцитов, то применительно к аналогичной категории мужчин они, хотя и способствовали некоторому повышению содержания в крови CD4+ лимфоцитов и снижению содержания в крови CD8+ лимфоцитов, однако, не приводили к их нормализации относительно контрольных значений. Более того, величины исследованных показателей у мужчин, страдающих алкоголизмом, в посттерапевтическом периоде продолжали достоверно отличаться от соответствующих контрольных значений. Следовательно, можно заключить, что терапевтические мероприятия, направленные на выведение больных алкоголизмом из острого периода заболевания, по

ОР4+ ОР8 +

■ Рисунок 34. Количественные показатели содержания CD4+ и CD8+ лимфоцитов в крови женщин, больных алкоголизмом, после окончания курса терапевтических мероприятий.

По оси абсцисс — определяемая популяция лимфоцитов, по оси ординат — количество CD4+ и CD8+ лимфоцитов в периферической крови обследованных больных женщин (%).

разному влияют на происходящие в этих условиях изменения со стороны иммунной системы мужчин и женщин. Если у последних удавалось достигнуть практически полного нивелирования выявленных изменений, то у мужчин подобного эффекта достигнуть не удалось.

По окончании терапевтических мероприятий больные в удовлетворительном состоянии выписывались из стационара и возвращались в привычную микросоциальную среду. При этом у них происходила практически полная редукция психопатологической симптоматики, отсутствовала тяга к приему алкоголя, наблюдалось отчетливое обратное развитие остаточных проявлений болезни (психопатологические расстройства, астеническая симптоматика, вегетативная дисфункция). Спустя 2-3 недели подобного жизненного периода у обследованных больных нами было проведено еще одно исследование, направленное на оценку у них количественных

■ Таблица 11. Количественные параметры CD4+ и CD8+ лимфоцитов периферической крови больных алкоголизмом в период ремиссии

Категория обследованных Количество CD4+ лимфоцитов периферической крови,% Количество CD8+ лимфоцитов периферической крови,%

Больные алкоголизмом мужчины 38,6±2,6 36,7±1,4*

Больные алкоголизмом женщины 46,4±0,9 23,6±1,2

Лица контрольной группы 46,2±0,7 23,8±0,8

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с контрольными значениями.

параметров иммунокомпетентных клеток, результаты которого приведены в таблице 11.

Как следует из представленных данных, в период становления ремиссии продолжали происходить восстановительные процессы в отношении исследованных параметров у мужчин. При этом следует отметить, что нивелирование различий по отношению к контролю по количественным характеристикам CD4+ лимфоцитов происходило более интенсивно, чем по количественным характеристикам CD8+ лимфоцитов. Последние, хотя и снижались, однако продолжали еще достоверно превышать контрольный уровень (р < 0,05). Что же касается результатов, полученных при обследовании в период становления ремиссии у больных алкоголизмом женщин, то исследованные показатели у них находились на уровне контрольных значений.

В целом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что наряду с клетками фагоцитарной системы у больных алкоголизмом в различные периоды заболевания имеют место изменения и со стороны иммунокомпетентных клеток с фенотипами CD4+ и CD8+, в частности изменяется их количество. При этом при обострении заболевания происходит снижение в периферической крови больных количества CD4+ лимфоцитов и увеличение количества CD8+ лимфоцитов. В дальнейшем, по мере осуществления терапевтических мероприятий и достижении ремиссии заболевания, выявленные различия по сравнению с контрольным уровнем постепенно начинают нивелировать, причем у женщин это происходит более быстро, чем у мужчин, у которых даже в периоде ремиссии исследованные показатели не достигали контрольного уровня.

4.4. ферментативная активность лимфоцитов периферической крови больных алкоголизмом

На предыдущем этапе исследований нами были оценены в динамике количественные параметры отдельных популяций иммунокомпетентных клеток, в частности, лимфоциты с фенотипами CD4+ и CD8+. Вместе с тем, анализ литературных данных свидетельствует, что лимфоциты не только осуществляют иммунологическую реактивность организма, но и выделяют биологически активные вещества, влия-

ющие как на эффекторы иммунитета, так и другие органы и системы организма. Кроме того, иммуно-компетентные клетки имеют богатый набор рецепторов, что делает их высокочувствительными к разнообразным изменениям гомеостаза организма. Все это приводит к тому, что, воспринимая сигналы

о дестабилизации внутренней среды организма, лимфоциты модулируют свои функции, нацеленные на восстановление гомеостаза.

Как известно, функциональная активность лимфоцитов целиком определяется их метаболизмом [Альбрант А. И. с соавт., 2000]. Именно на уровне метаболических систем клеток формируются ответные реакции на то или иное воздействие извне. В частности, рядом авторов показано соответствие между биохимическими процессами, происходящими в иммунокомпетентных клетках, и в целостном организме.

В связи с изложенным, в ходе выполнения настоящего исследования представлялось целесообразным помимо количественных характеристик оценить функциональное состояние иммунокомпетентных клеток больных алкоголизмом в различные периоды заболевания.

Изучению этих аспектов и был посвящен следующий этап настоящего исследования, в котором, используя иммуноцитохимические методы исследования, у больных алкоголизмом в процессе заболевания оценивали уровни ряда ферментов в лимфоцитах периферической крови. При этом внимание было уделено определению в клетках активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ), а-гли-церофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ) и неспецифической эстеразы (НЭ).

Неспецифические эстеразы представляют собой группу ферментов, гидролизующих эфиры карбоновых кислот, отличаются небольшой специфичностью. Локализуются в цитоплазме клеток, главным образом, в лизосомах. В наших исследованиях применительно к оценке функционального состояния лимфоцитов периферической крови была оценена активность внутриклеточной а-нафтол-AS-ацетатэс-теразы у больных алкоголизмом в различные периоды заболевания. Результаты проведенных исследований приведены в таблицах 12 и 13.

■ Таблица 12. Активность a-нафтол-AS-ацетатэстеразы в лимфоцитах периферической крови мужчин, больных алкоголизмом, в различные периоды заболевания

Обследованные пациенты Активность a-нафтол-AS-ацетатэстеразы в лимфоцитах периферической крови в различные сроки наблюдения (суммарный цитохимический коэффициент, усл. ед.)

в остром периоде заболевания после окончания терапевтических мероприятий в периоде ремиссии

Мужчины, больные хроническим алкоголизмом 1,4 ± 0,07* 0,87 ± 0,04* 0,71 ± 0,06

Лица контрольной группы 0,65 ± 0,05 0,67 ± 0,03 0,62 ± 0,04

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с контрольной группой.

■ Таблица 13. Активность a-нафтол-AS-ацетатэстеразы в лимфоцитах периферической крови женщин, больных алкоголизмом, в различные периоды заболевания

Обследованные пациенты Активность a-нафтол-AS-ацетатэстеразы в лимфоцитах периферической крови в различные сроки наблюдения (суммарный цитохимический коэффициент, усл. ед.)

в остром периоде заболевания после окончания терапевтических мероприятий в периоде ремиссии

Женщины, больные хроническим алкоголизмом 0,74 ± 0,07 0,69 ± 0,06 0,60 ± 0,09

Лица контрольной группы 0,65 ± 0,05 0,67 ± 0,03 0,62 ± 0,04

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с контрольной группой.

Как следует из представленных данных, активность исследованного фермента в лимфоцитах периферической крови в процессе заболевания меняется, а именно, имеет место ее повышение в периоды обострения и постепенное снижение до контрольных значений под влиянием проводимых больным терапевтических мероприятий, а также в периоде ремиссии. В большей степени подобная динамика исследованного показателя присуща мужчинам, страдающим алкоголизмом.

В периоде обострения (при запоях) у мужчин (табл. 12) зарегистрировано почти двукратное по сравнению с контролем увеличение активности а-нафтол-AS-ацетатэстеразы лимфоцитов (р < 0,05). Под влиянием проводимой больным терапии величина исследованного показателя постепенно снижалась, однако продолжала достоверно превышать контрольные значения (р < 0,05). В периоде ремиссии тенденция к снижению активности а-нафтол-AS-ацетатэстеразы в лимфоцитах периферической крови мужчин, больных алкоголизмом, сохранялась, однако полного нивелирования различий с контролем не происходило.

Что же касается изменений исследованного показателя у женщин, больных алкоголизмом (табл. 13), то подобной мужчинам картины у них не было зарегистрировано. В остром периоде отмечено незначительное по сравнению с контролем повышение активности а-нафтол-AS-ацетатэстеразы в лимфоцитах периферической крови, которое нивелировалось уже под влиянием проводимых больным терапевтических мероприятий. Существенных изменений исследованного показателя у обследо-

ванных женщин в периоде ремиссии заболевания в сравнении с контрольным уровнем также отмечено не было.

Основываясь на имеющихся данных литературы относительно изменений в уровне исследованного фермента в иммунокомпетентных клетках при различных патологических состояниях, можно высказать предположение, что установленное в группе обследованных мужчин повышение активности а-нафтол-AS-ацетатэстеразы в лимфоцитах периферической крови может отражать интенсивность процессов пролиферации Т-клеточного компонента иммунной системы, которые под влиянием этанола активируются. К аналогичному заключению можно прийти, и оценивая результаты исследований, проведенных у женщин, больных алкоголизмом, однако такое влияние этанола у них выражено существенно в меньшей степени, чем у мужчин.

Следует отметить и то, что НЭ, в основном, являются ферментами кислороднезависимого метаболизма клеток, то есть, участвуют в процессах анаэробного метаболизма. В этой связи можно с определенной долей вероятности утверждать, что в условиях хронической алкоголизации под влиянием этанола происходит активация этого метаболизма, степень выраженности которой, судя по нашим данным, зависит от пола пациентов, а также находится в прямой корреляционной зависимости от показателя толерантности к алкоголю. Проведенный нами корреляционный анализ показал, что величина коэффициента корреляций у мужчин составила г = 0,74 (р < 0,001), а у женщин — г = 0,35 (р < 0,05).

■ Таблица 14. Динамика активности а-ГФДГ в лимфоцитах периферической крови больных алкоголизмом в различные периоды заболевания

Группы обследованных Активность а-ГфдГ в лимфоцитах периферической крови в различные периоды заболевания (величина суммарного цитохимического коэффициента, усл. ед.)

в остром периоде заболевания после окончания терапевтических мероприятий в периоде ремиссии

Мужчины, больные алкоголизмом 1,44 ± 0,14* 1,35 ± 0,12* 1,32 ± 0,15 *

Женщины, больные алкоголизмом 0,9 ± 0,25 0,9 ± 0,18 0,88 ± 0,14

Лица контрольной группы 0,78 ± 0,09 0,84 ± 0,06 0,82 ± 0,05

Примечание: * — р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.

Острый После Период

период терапии ремиссии

■ Рисунок 35. Динамика изменения активности СДГ в лимфоцитах периферической крови больных алкоголизмом в различные периоды заболевания.

По оси абсцисс — период заболевания, по оси ординат — величина суммарного цитохимического коэффициента (СЦК), усл. ед. Звездочками указаны достоверные различия величин исследованного показателя от контрольного уровня при р < 0,05.

Сукцинатдегидрогеназа относится к группе окислительно-восстановительных ферментов, локализующихся в митохондриях клеток и участвующих в энергетических процессах, в них происходящих. Поэтому у обследованных нами в различные периоды заболевания пациентов была оценена активность этого фермента в лимфоцитах периферической крови. Результаты проведенных исследований представлены графически на рисунке 35.

Анализ приведенных данных свидетельствует, что в отличие от НЭ активность СДГ в лимфоцитах периферической крови обследованных больных, особенно в остром периоде заболевания, существенно (р < 0,05) снижалась по сравнению с контрольными значениями. Причем это имело место как у мужчин, так и у женщин, хотя в последнем случае и было выражено в меньшей степени. Проводимая терапия способствовала некоторой нормализации исследованного показателя, причем только в группе женщин.

Напротив, обследование в аналогичном периоде мужчин заметных изменений в его величине по сравнению с острым периодом не выявило. Активность СДГ продолжала оставаться на достоверно (р < 0,05), по сравнению с контролем, более низком уровне.

Проведение аналогичного обследования в периоде ремиссии позволило установить, что у женщин исследованный показатель практически возвращался к контрольному уровню, в то время как у мужчин, хотя и повышался по сравнению с предыдущими сроками исследования, однако продолжал оставаться на достоверно (р < 0,05), по сравнению с контролем, низком уровне.

Таким образом, проведенные исследования позволяют заключить, что под влиянием этанола имеет место депрессия окислительно-восстановительных процессов, протекающих в лимфоцитах периферической крови и опосредуемых СДГ. В большей степени выраженность депрессивных процессов была характерна для мужчин, чем для женщин, больных алкоголизмом, и проявлялась в остром периоде развития заболевания. Видимо, по этой причине, даже проводимые терапевтические мероприятия, хотя и позволяли у мужчин достигнуть состояния ремиссии, но не способствовали ликвидации депрессии обменных процессов в лимфоцитах, опосредуемых СДГ

Безусловно, СДГ является не единственным ферментом, участвующим в окислительно-восстановительном метаболизме лимфоцитов. В этой связи представлялось целесообразным провести исследования, позволяющие дать характеристику и других участвующих в этом процессе ферментов. Поэтому нами была проведена оценка активности в лимфоцитах периферической крови еще одного фермента окислительно-восстановительного метаболизма, локализованного также в митохондриях — а-ГФДГ Результаты проведенных исследований приведены в таблице 14.

В результате проведенных исследований оказалось, что в сравнении с СДГ активность а-ГФДГ у обследованных больных в остром периоде заболевания либо существенно не изменялась (имела тенденцию к повышению), что было отмечено у обследованных женщин, либо существенно (р < 0,05 по сравнению с контролем) увеличивалась. В дальнейшем в группе женщин исследованный показатель

находился на уровне, незначительно отличавшемся от контрольного, в то же время в группе мужчин он постепенно снижался, однако контрольных значений так и не достигал, даже в периоде клинической ремиссии заболевания.

Таким образом, проведенные исследования по оценке окислительно-восстановительных процессов в лимфоцитах периферической крови больных алкоголизмом свидетельствуют, что в зависимости от периода заболевания они изменяются как в сторону уменьшения, так и в сторону увеличения в зависимости от того, каким ферментом они опосредуются. Применительно к процессам, опосредованным СДГ, имеет место первый вариант изменений, а применительно к процессам, опосредованным а-ГФДГ — второй. Следует также отметить, что выраженность изменений существенно зависела от пола пациентов. В наибольшей степени отклонения от контрольного уровня имели место в группе мужчин, больных алкоголизмом, в то время как среди обследованных женщин аналогичные изменения были характерны только для процессов, опосредованных СДГ, и проявлялись только в остром периоде заболевания. В остальных же случаях исследованные показатели в данной группе обследованных больных весьма незначительно отличались от контрольного уровня.

Проведенный корреляционный анализ позволил выявить, что изменения в уровнях исследованных ферментов в наибольшей степени коррелировали с величинами показателей толерантности к алкоголю. При этом в группе мужчин по отношению к показателям уровня СДГ эти зависимости носили сильный обратный характер (г = -0,75, р < 0,001), а по отношению к показателям уровня а-ГФДГ — сильный прямой характер (г = 0,68, р < 0,01). В группе обследованных женщин аналогичные зависимости также имели место, однако носили, в основном, умеренный (г = -0,4, р < 0,05) или слабый (г = 0,25, р < 0,05) характер.

В целом выявленные изменения позволяют предположить, что при алкоголизме имеет место нарушение функциональной активности лимфоцитов

и, следовательно, нейроиммунных взаимосвязей, что может явиться центральным звеном патогенеза данного заболевания. При этом, чем больше потребление этанола, тем нарушения функциональной активности изученных клеток более выражены, что как раз и имеет место у мужчин. Поскольку обследованные женщины, судя по анамнестическим данным, потребляли существенно меньше алкоголя, то, возможно, выявленные у них изменения со стороны функционального состояния лимфоцитов периферической крови именно поэтому были менее выраженными, чем среди мужчин. Однако полученные

результаты позволяют достаточно четко говорить о том, что злоупотребление алкоголем сопряжено с развитием дисфункций метаболических систем им-мунокомпетентных клеток, которые в той или иной степени нивелируются проводимой больным терапии в остром периоде и остаются на таком уровне в периоде ремиссии.

4.5. состояние цитокинового звена иммунной системы больных алкоголизмом

Результаты вышепроведенных исследований свидетельствуют, что злоупотребление алкоголем весьма существенно влияет на функциональное состояние отдельных компонентов иммунной системы, в основном, приводя к снижению их активности, что проявляется как на уровне клеток фагоцитарной системы, так и лимфоцитов.

Поскольку известно, что участие этих клеток в иммунном ответе организма на практически любое воздействие на него извне сопряжено с выделением ими цитокинов — растворимых белков, регулирующих интенсивность воспалительной или иммунной реакции, — то в ходе выполнения настоящего исследования представлялось целесообразным провести оценку и этой составляющей иммунной системы в зависимости от периода развития заболевания.

Цитокины можно подразделить на несколько групп: интерфероны, факторы некроза опухоли, интерлейкины, трансформирующие факторы роста и кроветворные колониестимулирующие факторы. Различные цитокины и их эффекты обычно рассматриваются по отдельности, но важно помнить, что они, так же как и продуцирующие их клетки, в конкретной иммунной реакции действуют одновременно или последовательно, как синергисты или же, как антагонисты. Например, ИЛ-1 может индуцировать секрецию ИЛ-2; ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6 могут совместно индуцировать размножение цитотоксических Т-лимфоцитов; ИЛ-4 и у-интерферон могут противодействовать друг другу при индукции экспрессии гликопротеинов класса II на В-клетках и при индукции секреции IgE.

Анализ имеющихся к настоящему времени сведений свидетельствует о том, что система цитокинов весьма существенно задействована в патогенезе алкоголизма. В частности, в ряде исследований [Irwin M. R., 2002; Irwin M. R., Rinetti G., 2004] отмечено, что при хроническом употреблении алкоголя развивается дисбаланс в системе интерлейкинов, приводящий в конечном итоге к повреждению связей между Т- и В-лимфоцитами. В частности, в экспериментальных условиях показано, что хроническое введение животным этанола способствовало гиперпродукции ИЛ-4 и ИЛ-1р, а также снижению в сыворотке крови концентрации ИЛ-2 [Redwine L. et al.,

■ Таблица 15. Концентрации ИЛ-1в, ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке крови больных алкоголизмом в остром периоде развития заболевания (на фоне запоев и развития алкогольного психоза)

Группы обследованных число обследованных Концентрация в сыворотке крови ИЛ-1р, пг/мл Концентрация в сыворотке крови ИЛ-2, ед/мл Концентрация в сыворотке крови ИЛ-4, пг/мл

Мужчины, больные алкоголизмом 126 282,4 ± 1,47* 3,08 ± 0,44* 320,2 ± 2,86*

Женщины, больные алкоголизмом 57 186,8 ± 3,86* 0,44 ± 0,1* 256,6 ± 2,75*

Лица контрольной группы 30 10,9 ± 0,25 0,017 ± 0,004 11,81 ± 0,47

Примечание: * — р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.

■ Таблица 16. Концентрации ИЛ-1 в, ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке крови больных алкоголизмом при их обсле-довании по окончании курса терапевтических мероприятий

Группы обследованных число обследованных Концентрация в сыворотке крови ИЛ-1р, пг/мл Концентрация в сыворотке крови ИЛ-2, ед/мл Концентрация в сыворотке крови ИЛ-4, пг/мл

Мужчины, больные алкоголизмом 126 182,4 ± 1,11* 2,56 ± 0,08* 167,2 ± 0,86*

Женщины, больные алкоголизмом 57 16,8 ± 0,86 0,04 ± 0,012 26,6 ± 4,75

Лица контрольной группы 30 10,9 ± 0,25 0,017 ± 0,004 11,81 ± 0,47

Примечание: * — р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.

2003]. В клинических условиях было отмечено, что у больных алкоголизмом имеет место снижение в сыворотке крови провоспалительных цитокинов, в частности, ИЛ-6 и отмечается супрессия соотношения ИЛ-6/ИЛ-10 [^Ытиш Н., 2000].

Применительно к нашим исследованиям была проведена оценка в динамике развития заболевания уровня в сыворотке крови трех цитокинов: ИЛ-1р, ИЛ-2 и ИЛ-4. Согласно схеме построения исследования, определение упомянутых интерлейкинов проводили в остром периоде заболевания, на фоне окончания терапевтических мероприятий и в периоде ремиссии. Учитывая данное обстоятельство, исследование осуществлялось в три этапа, первый из которых был посвящен определению в сыворотке крови больных алкоголизмом уровня ИЛ-1р, ИЛ-2 и ИЛ-4 в остром периоде заболевания на фоне запоя и развития алкогольного психоза. Результаты проведенного исследования приведены в таблице 15.

Как свидетельствуют представленные в таблице 15 данные, в остром периоде заболевания как у мужчин, так и женщин имел место резкий всплекс продукции исследованных цитокинов, а определенные их концентрации в сыворотке крови достоверно (р < 0,05) превышали контрольные значения. При этом важно отметить, что в группе мужчин увеличение продукции исследованных интерлейкинов было более выраженным, чем в группе женщин, больных алкоголизмом.

В результате назначения терапевтических мероприятий, касающихся купирования проявлений алко-

гольного психоза, все больные были выведены из этого состояния, почувствовали улучшение общего состояния. О том, каким образом это влияло на их цитокиновый статус применительно к исследованным интерлейкинам в сыворотке крови, свидетельствуют данные, приведенные в таблице 16.

Как свидетельствуют представленные в таблице 16 данные, проведенная по поводу алкогольного психоза больным терапия в определенной степени снижала выраженность гиперпродуктивных процессов исследованных интерлейкинов, однако степень этого снижения в обследованных группах больных была неодинаковой. Так, у мужчин по сравнению с острым периодом зарегистрировано некоторое снижение концентраций исследованных цитокинов в сыворотке крови по окончании курса проведенных терапевтических мероприятий, однако их величины продолжали достоверно превышать контрольные параметры. Более выраженное снижение исследованных показателей было зарегистрировано у обследованных в данном периоде женщин. При этом было установлено практически полное нивелирование в различиях концентраций сывороточных ИЛ-1Р, ИЛ-2 и ИЛ-4 у больных и лиц контрольной группы.

Обследование больных в периоде ремиссии заболевания позволило заключить, что у обследованных женщин величины концентраций всех исследованных цитокинов находились на уровне контроля, в то же время у мужчин продолжало иметь место их снижение, однако полного восстановления до контрольных значений не происходило (табл. 17).

■ Таблица 17. Концентрации ИЛ-1в, ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке крови больных алкоголизмом в периоде ремиссии

Группы обследованных Число обследованных Концентрация в сыворотке крови ИЛ-1р, пг/мл Концентрация в сыворотке крови ИЛ-2, ед/мл Концентрация в сыворотке крови ИЛ-4, пг/мл

Мужчины, больные алкоголизмом 126 82,4 ± 1,11* 1,16 ± 0,01* 84,2 ± 0,76*

Женщины, больные алкоголизмом 57 11,8 ± 0,16 0,020 ± 0,004 12,6 ± 3,75

Лица контрольной группы 30 10,9 ± 0,25 0,017 ± 0,004 11,8 ± 0,47

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с контрольной группой.

Имеющиеся данные литературы свидетельствуют о том, что выявление цитокинов в сыворотке крови может указывать как на наличие воспаления, так и массивное поступление в организм антигенного раздражителя. Применительно к первому положению на это может указывать повышение концентрации в сыворотке крови ИЛ-1р, а применительно ко второму — повышение концентрации в сыворотке крови ИЛ-2 и ИЛ-4. По-видимому, выявленные нами в процессе проведенных исследований изменения со стороны исследованных параметров цитокино-вого звена иммунитета как раз и отражают наличие этих двух моментов у больных алкоголизмом в процессе развития и течения заболевания.

Суммируя результаты проведенных исследований по оценке состояния иммунной системы у лиц, потребляющих психотропные вещества, а именно: опий, героин и алкоголь, можно заключить, что под влиянием упомянутых веществ в иммунной системе происходят определенные изменения, характеризующиеся преимущественно депрессией ее клеточных и гуморальных компонентов. Последнее в наибольшей степени характерно для опия (в случае его употребления менее 1 года) и алкоголя (в остром периоде алкогольной болезни). В то же время у больных героиновой наркоманией развитие иммунодепрессии имеет место в случае длительности употребления наркотического вещества более 2 лет.

Наличие выявленных изменений со стороны иммунной системы свидетельствует о том, что в терапии таких больных оправдано использование препаратов, обладающих иммунотропным действием, благодаря которому можно в определенной степени скорректировать выявленные изменения и тем самым улучшить как состояние больных, так и течение заболевания в целом. С другой стороны, есть сведения, что некоторые противонаркотические препараты могут обладать и иммунокорригирующими свойствами. Какой тактике отдать предпочтение, покажут последующие наблюдения, однако, по нашему мнению, в психиатрической и наркологической практике первоначально следует отдать предпочтение второму варианту лечения, что мы и попытались доказать в представленных ниже исследованиях.

ГЛАВА 5 ИММУНОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Известно, что психотропные вещества оказывают преимущественно супрессивное действие на иммунную систему, проявляющееся в депрессии:

• Т-зависимого антителогенеза В-лимфоцитов;

• пролиферации Т-клеток;

• реакции гиперчувствительности замедленного типа;

• цитотоксической активности NK-клеток;

• функциональной и метаболической активности моноцитов/макрофагов.

В большинстве своем перечисленные эффекты связаны с наличием на мембранах иммунокомпетен-тных клеток специфических рецепторов, в частности, опиоидных, через которые реализуют свое действие наркотические вещества, оказывая свое патологическое влияние на эти клетки [Carr D. J. et al., 1994; Makman M. H., 1994; Mellon R. D., Bayer B. M., 1998]. Нельзя также исключить и опосредованные механизмы влияния психотропных веществ на клетки иммунной системы. В этой связи, прежде всего, следует обратить внимание на их действие через центральную нервную систему. В результате такого влияния происходит активация нейроэндокринных связей и увеличение продукции и секреции в кровь глюкокортикоидных гормонов, депрессивное влияние которых на иммунную систему общеизвестно. Вовлечение глюкокортикоидов в иммуносупрессию, вызванную психотропными веществами, показано, в частности, в исследованиях S. B. Pruett и соавторов (1992). При этом было установлено, что введение мышам глюкокортикоидного антагониста RU38486 частично нивелировало супрессию функционального состояния антителообразующих клеток, индуцированную морфином.

Имеются также сведения, что взаимосвязь между центральной нервной и иммунной системами может осуществляться посредством симпатической нервной системы, через которую может распространяться действие психотропных веществ и приводить к неадренергической блокаде иммунной системы.

Следствием таких эффектов упомянутых веществ на иммунную систему является увеличение частоты развития инфекций у таких больных [Neagius A. et. al., 2000; Steffen T et al., 2001].

В этой связи представляется, что терапия наркологических состояний должна быть, прежде всего, направлена на нивелирование нежелательных эффектов психотропных веществ путем блокады их связывания с опиоидными рецепторами, а также их эффектов на центральную нервную систему.

Анализ имеющихся к настоящему времени литературных данных свидетельствует о том, что наиболее часто в наркологии в качестве терапевтических средств используются препараты, являющиеся антагонистами опиоидных рецепторов [Беркоу Р., Флетчер Э., 1992]. Эти препараты представляют собой вещества, взаимодействие которых с опио-идными рецепторами приводит к уменьшению биологического ответа агонистов. В узком смысле антагонистами принято называть вещества, блокирующие действие агонистов вследствие связывания с активным центром рецептора, то есть, конкурентные антагонисты [Thompson A. W., 1992; Carr D. J. et al., 1994; Bhargava H. N. et al., 1995; Krambeer L. L. et al., 2001].

К числу препаратов, являющихся антагонистами опиоидных рецепторов относятся налоксон, налор-фин, налтрексон (антаксон, ревиа) и др. Налоксон используется для выведения больных из состояния острой интоксикации опиатами (передозировки). Препарат устраняет центральное и периферическое действие экзогенно введенных наркотических веществ, прежде всего опиатов, подавляет физическую зависимость от опиоидов и снижает влечение к ним после проведения детоксикации пациентам с наркотической зависимостью. В результате клинических исследований установлено, что налоксон в дозе 50 мг блокирует в течение 24 часов фармакологическое действие 25 мг героина, введенного внутривенно. При удваивании дозы препарата блокирующий эффект сохраняется 48 часов, а при утраивании его дозы — 72 часа. В ряде исследований экспериментального и клинического характера показано, что антагонисты опиоидных рецепторов обладают и иммунотропным действием. Так, A. Menzebach и соавторы (2004) в исследованиях in vitro показали, что морфининдуцированные изменения мононуклеаров ингибировались их преинкубацией с налоксоном. Аналогичные данные были получены в ряде других исследований [Malik A. A. et al., 2002; Sacerdote P., 2003; Bhat R. S. et al., 2004; Weber R. L. et al., 2004]. При этом налоксон ингибировал индуцированную морфином генерацию супероксида и апоптоз моно-нуклеаров, а также нивелировал иммуносупрессив-ное действие наркотических веществ. Эти единич-

ные исследования с учетом полученных нами данных заслуживают внимания, но нуждаются в проверке.

C. C. Chan и соавторы (1990) исследовали на мышах действие опиатов на патогенез инфекции, вызванной Toxoplasma gondii. Подкожное введение морфина в дозе 300 мг/кг каждые 36 ч животным значительно увеличивало их летальность (86 %) по сравнению с отсутствием летальности в контроле. Кроме того, однократное введение морфина в такой же дозе также значительно увеличивало смертность (94 %) инфицированных мышей, когда морфин вводили на 13 день после инфицирования. Летальный эффект наркотического вещества нивелировался введением животным налтрексона. Не менее эффективным оказалось применение налтрексона у крыс, которым вводили героин [Fecho K., Lysle D. T,

2000]. При этом показано, что через 1 час после однократной инъекции героина крысам у них регистрировалось снижение общего числа лейкоцитов в селезенке. Предварительное введение налтрексона полностью блокировало эти эффекты наркотического вещества. Весьма обнадеживающие данные с точки зрения нивелирования дисфункций иммунной системы были получены при применении налтрексона у молодых людей, принимавших героин в течение короткого периода времени (15-21 сут. или 6-24 мес.). При отмене приема наркотического вещества функция иммунной системы нормализовывалась только спустя 2 года, а включение в терапию пациентов налтрексона сокращало данный период времени до 1-1,5 лет.

Помимо наркологической практики антагонисты опиоидных рецепторов достаточно широко используются в терапии больных алкоголизмом. При этом приоритет отдается таким препаратам, как налтрексон (антаксон). Использование антагонистов опиоидных рецепторов в клинике алкогольной зависимости является патогенетически обоснованным. В достаточно большом количестве экспериментальных работ было показано, что опиоидная система тесно связана с дофаминергической, наравне с последней участвуя в механизмах формирования алкогольной зависимости [Шабанов П. Д., 2002, 2003]. Суть заключается в следующем. Алкоголь, попадая в организм, под действием алкогольдегидрогеназы распадается на ряд метаболитов, основным из которых является ацетальдегид. В то же время, алкоголь вызывает высвобождение из депо свободного дофамина. При большой концентрации алкоголя в организме происходит их конденсация. В результате этих реакций образуются эндогенные соединения непептидной структуры: тетрагидропапаве-ралин, сальсолинол, тетрагидро-р-карболин. Эти конденсированные продукты алкоголя и дофамин обладают морфиноподобными свойствами, именно

■ Таблица 18. Распределение обследованных лиц группы 1 по длительности приема опия с момента начала приема до момента постановки на диспансерный учет

Число пациентов с длительностью приема опия Средняя длительность приема опия,год

до 1 года до 2 лет более 2 лет

8 2 18 3,1 ± 1,45

■ Таблица 19. Распределение обследованных лиц группы 2 по длительности приема героина с момента начала приема до момента постановки на диспансерный учет

Число пациентов с длительностью приема героина Средняя длительность приема героина, год

до 1 года до 2 лет более 2 лет

10 0 12 3,3 ± 0,48

они взаимодействуют с опиоидными рецепторами. Образование в организме таких морфиноподобных соединений принимает участие в формировании алкогольной зависимости. Антагонисты опиоидных рецепторов способны блокировать как центральные, так и периферические эффекты конденсированных продуктов, то есть, подавляют эндорфиноподобное действие алкоголя.

Влияние налтрексона (антаксона) на патологическое влечение к алкоголю не вызывает сомнений, оно проявляется как на этапе постабстинентных нарушений, так и на этапе формирования ремиссии. Терапевтическое действие налтрексона повышается при его постоянном длительном приеме. Несомненно, что налтрексон является в настоящее время одним из наиболее эффективных средств лечения алкоголизма и профилактики рецидивов заболевания.

Суммируя вышеприведенные данные, можно заключить, что антагонисты опиоидных рецепторов являются достаточно широко используемым и эффективным классом лекарственных препаратов, применение которых патогенетически оправдано в наркологической практике. Учитывая широкую распространенность опиоидных рецепторов на клетках макроорганизма, в том числе и относящихся к иммунной системе, негативное влияние наркотических и психотропных веществ на клетки последней, можно высказать предположение, что терапевтическое действие налтрексона (антаксона), налоксо-на и других препаратов данной группы может быть обусловлено помимо вышеописанных механизмов их иммунокоррегирующим действием. Однако подтверждения этого положения в доступных публикациях как отечественных, так и зарубежных авторов мы не нашли, поэтому и попытались в определенной степени восполнить этот пробел.

В ходе проведенных исследований было обследовано 50 пациентов, употребляющих опий и героин, в терапии которых были использованы противо-наркотические препараты метадоксил и антаксон. Обследованные были лицами мужского (28 чел.) и женского (22 чел.) пола. При этом опийной наркома-

нией страдали 18 мужчин и 10 женщин, а героиновой наркоманией — 10 мужчин и 12 женщин. Все обследованные были разделены на две группы: группа 1 — пациенты с опийной наркоманией (28 человек) и группа 2 — пациенты с героиновой наркоманией (22 пациента). Средний возраст пациентов группы 1 составил 27,2 ± 3,45 лет, а пациентов группы 2 —

30,4 ± 3,24 лет. Длительность приема наркотических веществ пациентами группы 1 от момента начала до момента постановки диагноза составила 3,14 ± 1,45 года, а пациентами группы 2 — 3,33 ± 0,48 года.

Каждая из групп обследованных пациентов была нами разбита на несколько подгрупп по критерию длительности приема наркотических средств с момента начала приема до момента постановки диагноза. Полученные таким образом результаты представлены в таблицах 18 и 19.

Как видно из представленных данных, 8 из 28 пациентов, злоупотребляющих опием, имели длительность приема наркотического вещества до момента постановки на диспансерный учет менее

1 года (подгруппа 1), 2 — до 2 лет (подгруппа 2) и

18 — свыше 2 лет (подгруппа 3). Среди 22 пациентов, злоупотребляющих героином, 10 имели длительность приема наркотика до момента постановки на диспансерный учет менее 1 года (подгруппа 4), а 12 — свыше 2 лет (подгруппа 5).

Терапию метадоксилом каждому из обследованных пациентов назначали спустя 10 дней после последнего приема наркотических веществ на фоне отсутствия признаков абстинентного синдрома. Воздержание от приема наркотиков идентифицировалось по результатам анализа мочи на содержание опиатов. Все пациенты первоначально прошли фазу введения в курс терапии антаксоном, которая заключалась в приеме 20 мг препарата и наблюдении за ними в течение 1 часа. Если в течение периода наблюдения у пациентов отсутствовали признаки абстинентного синдрома, то им назначали оставшуюся часть суточной дозы препарата (30 мг). По окончании вводной фазы терапии пациентам назначали препарат в дозе 50 мг каждые 24 часа в первые

□ До терапии

□ После терапии

□ Контроль

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1 2 3

■ Рисунок 36. Уровень комплемента (СН50) сыворотки крови пациентов, употребляющих опий, в момент постановки диагноза и после терапии метадоксилом.

По оси ординат — концентрация комплемента в сыворотке крови (мкг/мл). 1, 2, 3 — подгруппы пациентов группы 1 в зависимости от длительности периода приема опия от момента начала до момента постановки диагноза. Звездочками отмечены величины показателей, достоверно отличающиеся от контроля прир < 0,05.

П До терапии □ После терапии О Контроль

4 5

■ Рисунок 37. Уровень комплемента (СН50) сыворотки крови пациентов, употребляющих героин, при постановке диагноза и после окончания курса терапии метадоксилом.

По оси ординат — концентрация комплемента в сыворотке крови (мкг/мл). 4, 5 — подгруппы пациентов группы 2 в зависимости от длительности приема героина от момента начала до момента постановки диагноза. Звездочками отмечены величины показателей, достоверно отличающиеся от контроля при р < 0,05.

2

1,5

1

0,5

0

□ До терапии

□ После терапии Н Контроль

1 2 3

■ Рисунок 38. Активность миелопероксидазы сыворотки крови пациентов, употребляющих опий, в момент постановки диагноза и после терапии антаксоном.

По оси ординат — активность миелопероксидазы в сыворотке крови (усл. ед.). 1, 2, 3 — подгруппы пациентов группы 1 в зависимости от длительности периода приема опия от момента начала до момента постановки диагноза. Звездочками отмечены величины показателей, достоверно отличающиеся от контроля прир < 0,05.

5 дней недели и 100 мг в субботу. Длительность курса терапии составляла 3 месяца.

Состояние иммунной системы оценивали по следующим показателям: фагоцитарной активности мононуклеаров периферической крови,

■ Рисунок 39. Активность миелопероксидазы сыворотки крови пациентов, употребляющих героин, при постановке диагноза и после окончания курса терапии антаксоном.

По оси ординат — активность миелопероксидазы в сыворотке крови (усл. ед.). 4, 5 — подгруппы пациентов группы 2 в зависимости от длительности приема героина от момента начала до момента постановки диагноза. Звездочками отмечены величины показателей, достоверно отличающиеся от контроля при р < 0,05.

1.5

1

0,5 0

1 2 3

■ Рисунок 40. Активность нафтол-АБ-ацетатэстеразы сыворотки крови пациентов, употребляющих опий, в момент постановки диагноза и после терапии антаксоном.

По оси ординат — активность нафтол-АБ-ацетатэстеразы в сыворотке крови (усл. ед.). 1, 2, 3 — подгруппы пациентов группы 1 в зависимости от длительности периода приема опия от момента начала до момента постановки на диспансерный учет. Звездочками отмечены величины показателей, достоверно отличающиеся от контроля при р < 0,05.

2.5 2

1.5 1

0,5 0

4 5

■ Рисунок 41. Активность нафтол-АБ-ацетатэстера-зы сыворотки крови пациентов, употребляющих героин, при постановке диагноза и после терапии антаксоном.

По оси ординат — активность нафтол-АБ-ацетатэстеразы в сыворотке крови (усл. ед.). 4, 5 — подгруппы пациентов группы2 в зависимости от длительности приема героина от момента начала до момента постановки диагноза. Звездочками отмечены величины показателей, достоверно отличающиеся от контроля прир < 0,05.

концентрации в сыворотке крови комплемента, активности миелопероксидазы и нафтол-AS-аце-татэстеразы.

Результаты проведенных исследований приведены на рисунках 36-43.

2

До терапии После терапии

■ Рисунок 42. Фагоцитарная активность мононукле-аров периферической крови пациентов, употребляющих опий, при постановке диагноза и после окончания терапии антаксоном.

По оси ординат — процент фагоцитирующих клеток. Звездочками показаны достоверные различия величин исследованного показателя по сравнению с контролем прир<0,05.

Как следует из представленных на рисунках 36- 43 данных, терапия больных опийной и героиновой наркоманией антагонистом опиоидных рецепторов антаксоном благоприятно сказывается на состоянии компонентов иммунной системы. Так, если у пациентов опийной наркоманией до начала терапии препаратом вне зависимости от длительности приема наркотического вещества регистрировали достоверно по сравнению с контролем (р < 0,05) более низкие значения как фагоцитарной активности мо-нонуклеаров периферической крови, так и концентраций в сыворотке крови комплемента, активности миелопероксидазы и нафтол-AS-ацетатэстеразы, то после проведенного курса терапии антаксоном исследованные показатели практически достигали контрольных значений. Аналогичная картина имела место и по окончании терапии антаксоном пациентов, употреблявших героин.

Суммируя результаты проведенных исследований, можно заключить, что применение в терапии больных опийной и героиновой наркоманией антаксона приводит не только к определенным положительным сдвигам клинической картины заболевания, а именно, отсутствию влечения к употреблению наркотических веществ и физической зависимости от них, но и практически полной нормализации нарушений со стороны иммунной системы. Последнее может быть связано как с прекращением употребления пациентами наркотических веществ, так и, возможно, с иммуномодулирующими эффектами использованного терапевтического средства. При этом подобные эффекты могут быть обусловлены непосредственным влиянием антак-сона на иммунокомпетентные клетки через локализованные на их мембране опиоидные рецепторы. В этой связи препарат выступает в роли антагониста наркотического вещества, препятствуя тем самым его связыванию с упомянутыми рецепторами и, как следствие этого, не давая возможности осущест-

□ Подгруппа 4

□ Подгруппа 5 Ш Контроль

До терапии После терапии

■ Рисунок 43. Фагоцитарная активность мононукле-аров периферической крови пациентов, употребляющих героин, при постановке диагноза и после окончания терапии антаксоном.

По оси ординат — процент фагоцитирующих клеток. Звездочками показаны достоверные различия величин исследованного показателя по сравнению с контролем при р < 0,05.

влять им свое иммунодепрессивное действие. С другой стороны, учитывая, что опиоидные рецепторы присутствуют не только на мембране имму-нокомпетентных клеток, но и мембранах клеток других органов и систем макроорганизма, прежде всего центральной нервной системы, то выявленные нами иммуномодулирующие эффекты антак-сона могут также быть обусловлены нейроэндокринно-иммунными взаимоотношениями.

Положительный эффект препарата подтверждался также и тем, что среди обследованных и леченных пациентов у 28 % длительность ремиссии составила

1-1,5 года, у 22 % - 2 года, у 28 % — 3-3,5 года и у 22 % — 4 года и более.

ГЛАВА 6 ИММУНОКОРРЕКТОРЫ И НООТРОПЫ В ЛЕЧЕНИИ ИНТОКСИКАЦИЙ ПСИХОАКТИВНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

Арсенал средств медикаментозного воздействия на иммунную систему, представленный сегодня на фармацевтическом рынке России, достаточно обширен, а показания к их применению и оценка достигаемых результатов, декларируемые производителями, отличаются редким однообразием и оптимизмом. В действительности же ситуация не столь радужна, поэтому выбор адекватного лекарственного препарата для иммунотерапии на практике оказывается достаточно сложной задачей. Понятно также, что практически любой лекарственный препарат, оказывающий заметное воздействие на физиологические системы организма (витамины, микроэлементы, адаптогены и тонизирующие средства), неизбежно влияет на иммунореактивность. На иммунную систему оказывают существенное воздействие даже фармакодинамические лекарственные

препараты с высокой избирательностью основных эффектов (холинергические, адренергические, дофаминергические и другие синаптотропные лекарственные средства). По этой причине список средств традиционной лекарственной терапии, одновременно обладающих иммунокорригирующими свойствами, весьма обширен, а для некоторых препаратов выраженность таких свойств столь значима, что изначально полученные для других целей, они оказались широко применяемыми средствами иммунотерапии (левамизол, дибазол). В еще большей степени сказанное справедливо для химиотерапевтических лекарственных средств, воздействующих на патогенные микроорганизмы, и препаратов, применяемых для химиотерапии злокачественных новообразований. Значимая имммуносупрессия оказалась естественным компонентом биологической активности этих лекарственных соединений.

Тем не менее, известны лекарственные средства, для которых воздействие на системы иммунореактивности является основным. С определенной долей условности их можно разделить на препараты этиотропной (экстраиммунной) и патогенетической, или собственно иммунотерапии. Действие препаратов экстраиммунной терапии направлено на улучшение общего состояния организма и его обмена веществ, устранение причин, вызвавших дисфункцию иммунной системы. Эти лекарственные средства называют также средствами опосредованной иммунотерапии. Они позволяют повысить естественную (неспецифическую) резистентность к различного рода воздействиям внешней среды, включая инфекционные этиопатогены. При патогенетической или собственно иммунотерапии применяются препараты, эффекты которых непосредственно направлены на улучшение функционирования иммунной системы. Средства патогенетической терапии используются для стимуляции или супрессии иммунореактивности, коррекции дисбаланса различных звеньев иммунитета, компенсации уже имеющихся нарушений иммунореактивности и профилактики развития синдромов иммунной недостаточности.

6.1. Принципы иммунокоррекции

В настоящее время иммунокорригирующая терапия стала широко применяться в комплексной терапии различных патологических состояний. Без иммунофармакологических средств невозможно добиться существенного эффекта при иммунной дисфункции и иммунодефицитах. Назначение иммунофармакологических препаратов должно проводиться с учетом их конкретного влияния на различные звенья иммунной системы, для чего необходимо предварительное всестороннее изучение состояния иммунной системы, определение уровня

■ Рисунок 44. Активация иммунной системы с помощью некоторых иммуномодуляторов

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

и глубины ее поражения. В ходе иммунологического обследования выявляется степень отклонения тех или иных показателей от нормального уровня, что позволяет обоснованно выбрать конкретный препарат, имеющий ту или иную точку приложения в иммунной системе, определить его дозировку и схему применения. В этой связи все иммунофармакологи-ческие препараты по преимущественному эффекту их действия на то или иное звено иммунной системы могут быть разделены на следующие основные группы: влияющие на клетки костного мозга; влияющие на Т-систему иммунитета; влияющие на В-сис-тему иммунитета; влияющие на систему фагоцитов и неспецифическую резистентность; обладающие общим стимулирующим или ингибирующим действием на иммунитет.

На рисунке 44 указаны точки приложения некоторых иммунофармакологических средств. Фактически главной мишенью действия препаратов микробного происхождения служат клетки моно-цитарно-макрофагальной системы, естественной задачей которых является элиминация микробов из организма. Они, как правило, усиливают функциональную активность этих клеток, стимулируя фагоцитоз и бактерицидность. Параллельно с этим происходит активация цитотоксической функции макрофагов. Как правило, активированные моноциты и макрофаги начинают синтезировать ряд цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-3, ФНО-а, ИНФ-а, колониестимулирующие факторы, вследствие чего происходит последующая активация как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета.

С учетом этих сведений после принятия решения о целесообразности проведения иммунокоррекции необходимо выбрать адекватный препарат. При этом следует учитывать не только патогенетические особенности патологического процесса, но также токсичность препарата и индивидуальную переносимость его пациентом.

1. Этиотропная терапия (экстраиммунная терапия)

1.1. Диета и анаболические препараты.

1.2. Витаминные препараты и микроэлементы, адаптогены и стресспротекторы.

1.3. Биокорригирующие препараты (средства коррекции дисбиозов).

1.4. Антимикробные и противопаразитарные химиотерапевтические средства (острая и хроническая инфекционная патология).

1.5. Гормонотерапия (эндокринопатии).

1.6. Антигистаминные и антисеротониновые средства (аллергические состояния и заболевания).

2. Патогенетическая терапия (собственно иммунотерапия)

2.1. Иммунозаместительная терапия.

2.2. Иммунокорригирующая терапия:

— иммуностимулирующая;

— иммуносупрессивная;

— иммуномодулирующая.

Наиболее простым, экономичным и доступным методом иммунокоррекции является использование иммунотропных средств, обладающих минимальной дополнительной токсической и антигенной нагрузкой на организм, не имеющих большого числа противопоказаний к применению, оказывающих адекватное воздействие при простых схемах введения и позволяющих не просто стимулировать или угнетать те или иные звенья иммунитета, а нормализовать их работу, восстанавливая измененные показатели иммунитета вне зависимости от направленности имеющихся изменений (иммуномодулирующий эффект).

В настоящее время в учении об иммунокоррекции происходят существенные изменения. Эмпирический подход, как в поиске, так и в назначении иммунотропных средств, уступает место научно более обоснованному. Эти изменения взглядов будут способствовать созданию направленной, высокоспецифической иммунотерапии, когда на основе точной иммунодиагностики будет проводиться назначение наиболее эффективного препарата.

Однако, говоря о направленной иммунотерапии, следует отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует. Но даже, если бы таковые существовали, то в силу многокомпонентности и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы, любой высокоспецифический препарат неизбежно вызвал бы в этой системе комплекс сложных последовательных изменений (принцип сообщающихся регуляторных блоков).

Если рассматривать макрофаг как связующее клеточное звено при активации иммунной системы, то при применении иммунокорректоров с преимущественным воздействием на клетки этого типа осуществляется активация иммунной

системы, которую условно можно обозначить как центростремительную или идущую от центра к периферии.

При применении иммуномодуляторов с преимущественным действием на Т-систему иммунитета осуществляется активация иммунитета в обратном направлении — центробежная активация. В конечном итоге сдвиги происходят во всей системе иммунореактивности и повышается общая иммунная резистентность организма.

Клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета могут применяться в терапии иммунных дисфункций различной природы. Практически все препараты, оказывающие влияние на иммунитет и разрешенные к медицинскому применению, могут быть использованы профилактически и при назначении здоровым лицам, а также при лечении иммунных дисфункций у спортсменов высоких достижений. Это служит отражением объективной реальности в функционировании иммунной системы: приведение в движение какого-либо звена этой системы индуцирует сдвиги во всех ее компонентах, что и проявляется соответствующим клиническим эффектом.

6.2. Основные группы средств иммунотропного действия

Существующее в настоящее время разделение иммунотропных средств достаточно условно (табл. 20). Поэтому очевидно, что препараты, действие которых направлено на нормализацию общего состояния организма, будут одновременно воздействовать на компоненты систем иммунореактивности (например, на иммунокомпетентные клетки), а препараты, влияющие преимущественно на иммунную систему, прямо или косвенно будут оказывать эффекты на органы, ткани или клетки других систем организма. Поскольку иммунные

1. Замещение компонентов иммунной системы (иммуноинженеринг):

— трансплантация органов иммунной системы;

— трансплантация клеток иммунной системы;

— инфузия эффекторных молекул (обычно иммуноглобулины).

2. Экстракорпоральные методы воздействия на компоненты иммунной системы.

3. Воздействие на иммунорегуляцию с помощью регуляторных молекул или их индукторов:

— регуляторные пептиды тимуса и их синтетические аналоги;

— миелопептиды и другие колониестимулирующие или ростовые факторы;

— интерфероны, интерлейкины, другие цитокины.

4. фармакологическая коррекция:

— вакцины любого типа на основе этиопатогенных микроорганизмов;

— отдельные компоненты этиопатогенных микроорганизмов (обычно эндотоксины);

— синтетические лекарственные препараты.

нарушения обычно развиваются одновременно с изменением процессов метаболизма различных клеток, то их развитие обычно сопровождается формированием ряда типовых патофизиологических состояний, которые могут нормализоваться под влиянием как специфических, так и неспецифических средств иммунокоррекции.

По сути, используемые подходы и конкретные средства иммунотерапии могут иметь целью замещение действия компонентов иммунной системы (иммуноинженеринг), воздействие на иммунорегуляцию с помощью регуляторных молекул или их индукторов и фармакологическую коррекцию с помощью лекарственных препаратов (табл. 21).

Процедуры иммуноинженеринга применяют для лечения первичных комбинированных иммунодефицитов, когда другие подходы и методы неэффективны. Как правило, замещение компонентов иммунной системы осуществляется по жизненным показаниям. Новым направлением в развитии вариантов воздействия на иммунную систему при ее дисфункциях становятся методы экстракорпоральной иммунокоррекции, в основе которых лежит иммуносорбция — избирательное удаление из крови различных антигенов, антител, а также иммунных комплексов — компонентов иммунореактивности, чрезвычайно значимых в патогенезе различных иммунопатологических состояний. Так как замещение компонентов иммунной системы используется чаще всего в наиболее тяжелых вариантах иммунопатологии, то методы и подходы иммуноинженеринга не находят широкого применения в спортивной практике. Подробно эти способы освещаться не будут, и основное внимание будет сосредоточено на двух других вариантах, за исключением способов индукции специфической иммунореактивности с помощью вакцин или эндотоксинов микроорганизмов.

6.2.1. Средства собственно иммунокоррекции

Для собственно иммунокоррекции применяют фармакологические средства, влияющие на восстановление гомеостаза путем целенаправленного воздействия на поврежденное звено иммунной системы. Существует большое количество разнообразных препаратов, обладающих такой способностью. По происхождению все эти вещества можно разделить на природные и синтетические. Природные вещества, в свою очередь, делят на экзогенные и эндогенные (табл. 22).

Подавляющее большинство экзогенных веществ имеют микробное (в основном бактериальное или грибковое) происхождение. Следует отметить, что практически все вакцинные препараты проявляют свойства иммуностимуляторов, так как микробы, обитающие в организме человека и животных, являются основными естественными специфическими активаторами иммунной системы. На ранних этапах развития методов активации иммунореактивности широко использовались компоненты микробных клеток, прежде всего анатоксины — растворимые белковые антигены, вызывающие образование антитоксических нейтрализующих антител.

Микробные препараты представляют собой бактериальные лизаты, мембранные фракции, ассоциации мембранных фракций и рибосом (табл. 23). В результате их применения нормализуется местный иммунитет, в частности, в слизистой оболочке дыхательных путей и кишечника, которые следует рассматривать как один из первых барьеров иммунной защиты организма от воздействия окружающей среды. Как следует из таблицы, иммунотропное действие препаратов микробного происхождения соответствует естественной роли микроорганизмов в развитии процессов, обеспечивающих иммунореактивность.

■ Таблица 22. Классификация иммунокорригирующих лекарственных средств по происхождению [Ярилин А.А., 1999, с изменениями]

1. Препараты на основе природных факторов

1.1. Препараты (обычно эффекторные или регуляторные макромолекулы) из организма человека и высших позвоночных

1.1.1. Препараты иммуноглобулинов (пентаглобин, сандоглобулин, октагам, вигам, биовен, интраглобин, иммуноглобулины специального назначения — гистаглобулин, тригистаглобулин).

1.1.2. Пептидные препараты:

— пептиды тимусного происхождения (тималин, тактивин, тимоптин);

— пептиды иной природы (миелопид, гемалин, пептидная фракция диализата лейкоцитов человека — фактор переноса, трансфер-фактор, прочие препараты;

— нейроиммуномодуляторные пептиды (вивамакс или мелатонин).

1.1.3. Препараты на основе цитокинов:

— интерфероны:

• реаферон, реальдирон, виферон, роферон — все на основе рекомбинантного интерферона а2а;

• интрон — интерферон а2в;

• берофор — интерферон а2с;

• бетаферон — интерферон р;

• гаммаферон — интерферон Y.

— интерлейкины и другие цитокины (беталейкин, ронколейкин, смесь цитокинов для парентерального введения: лейкинферон, интерлок).

1.2. Препараты микробного происхождения

1.2.1. Препараты на основе компонентов клеточной стенки бактерий или грибов (пирогенал, продигиозан, сальмазин, бронхомунал, биостин, имудон) - фактически низкоиммуногенные вакцины.

1.2.2. Препараты на основе нуклеиновых кислот (нуклеинат натрия, препараты двунитчатой РНК или содержащие двунитчатые нуклеотидные последовательности: ларифан, полигуацил, ридостин, амплиген).

1.2.3. Прочие препараты из микроорганизмов:

— протеогликаны и гликопротеины (ликопид, биостим, рибомунил);

— полисахариды дрожжей и грибов (лентинан).

1.3. Препараты растительного происхождения

(препараты из хлопчатника, экстракт коры мыльного дерева)

1.4. Препараты животного происхождения

(хитозан и другие соединения из хитина ракообразных)

2. Синтетические препараты

2.1. Производные азолов (левамизол, дибазол, оксамизол, циметидин).

2.2. Производные азиридина (леакадин).

2.3. Производные пурина (инозин пронабекс).

2.4. Производные пиримидина (пентоксил, метилурацил, диуцифон).

2.5. Синтетические полинуклеотиды (полудан и другие препараты).

2.6. Полиэлектролиты (полиоксидоний).

2.7. Синтетические аналоги природных иммуномодуляторов и другие синтетические иммуномодуляторы

2.7.1. Искусственные тимические пептиды (имунофан, тималин, тимопентин, тимоген).

2.7.2. Искусственные индукторы интерферонов (неовир, циклоферон).

Прежде всего, их потенциальные возможности воздействия на организм связаны с активацией факторов и механизмов врожденного иммунитета на внешних барьерах, а также в структурах, морфологически и функционально ассоциированных с естественными барьерами. Как известно, они вклю-

чают первую линию защиты, активируя нейтрофилы, макрофаги, эндотелиальные клетки.

Препараты микробного происхождения инициируют и усиливают проявления воспалительной реакции через выделение провоспалительных цитокинов, активацию системного острофазного

показатели иммунокорригирующей активности Бактериальные лизаты мембранные фракции Ассоциации рибосом и мембранных фракций

Иммуностимуляция + +++ +++

Макрофаги +/- +++ +++

Фагоцитоз + ++ +++

Митогенез Т-лимфоцитов - +/- +++

Митогенез В-лимфоцитов Слабо активируют Активируют Высокая активация

Активация ИЛ-1 - ++ +++

Активация а-интерферона - ++ +++

Т- и В-клетки памяти - +/- ++

NK-клетки - + +++

Синтез специфических антител Слабо стимулируют Стимулируют Хорошо стимулируют

Активация местного иммунитета (бронхи,легкие) - + +++

Синтез 1дА - + +++

ответа и экспрессию молекул клеточной адгезии. Всем комплексным препаратам бактериальной природы свойственны особенности иммунотроп-ного действия, обусловленные его многокомпо-нентностью. Другим существенным недостатком таких препаратов является нестандартность вызываемых эффектов.

Среди препаратов данной группы наибольшее практическое применение в настоящее время нашли биостим, бронховаксом, бронхомунал, рибому-нил, солкоуравак, имудон, ликопид, лентинан и др.

В частности, рибомунил представляет собой комплексный препарат из рибосом Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptoccoccus pyogenes, Haemophylus influenzae и пептидоглика-нов мембран Klebsiellae pneumoniae. Препарат вызывает активацию многих компонентов иммунореактивности: макрофагов, нейтрофилов, NK-клеток, а через продукцию цитокинов (ИЛ-1, 6, 8) активируют Т- и В-лимфоциты. Наиболее характерный им-мунотропный эффект — стимуляция гуморального иммунитета, прежде всего за счет поликлональной активации В-лимфоцитов. Ликопид создан на основе бактериальных протеогликанов и является лекарственной формой глюкозаминилмурамилди-пептида — основного повторяющегося фрагмента клеточной стенки практически всех известных бактерий. Спектр его эффектов соответствует типичному действию большинства иммунокорректоров бактериального происхождения, а основной мишенью эффектов являются гранулоциты и мононуклеары с функцией фагоцитирующих клеток. Не исключается также вероятность прямых эффектов препарата на Т-лимфоциты. Ликопид усиливает продукцию цито-кинов, экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимости и молекул адгезии на различ-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ных клетках. Его позитивные свойства проявляются при разных формах вторичной иммунной недостаточности, сопутствующей гнойно-воспалительной патологии, инфекционным хроническим заболеваниям бактериальной природы и острым вирусным инфекциям. Лентинан— комплексный препарат полисахаридной природы из дрожжей и грибов, обладающий выраженным иммунокорригирующим эффектом, проявляющимся в повышении неспецифической антибактериальной, антивирусной и антипаразитарной резистентности, а также активации макрофагов. Не менее выраженной является его способность усиливать проявления гуморального и клеточного иммунитета, в частности, антителоопосредованной цитотоксичности и цитотоксичности специфических Т-киллеров [Юшков В. В. с соавт., 2002].

Не менее обширную группу иммунокорректоров микробного происхождения представляют липополисахариды. Препараты данной группы активируют макрофагальный и нейтрофильный фагоцитоз, стимулируют антителогенез на Т-незави-симые антигены, оказывают митогенное действие на В-лимфоциты, повышают в них уровень цГМФ, что ведет к стимуляции пролиферации. В пролиферированных В-лимфоцитах повышают уровень цАМФ, что ускоряет дифференцировку лимфоцитов. К наиболее известным и применяемым в практике препаратам данной группы относятся пирогенал, продигиозан, зимозан.

Известны также препараты растительного и животного происхождения (экстракт коры мыльного дерева, полисахарид из проростков картофеля — вегетан, препараты из хитина ракообразных— хитозан). Из препаратов растительного и животного происхождения в последние годы воз-

растает интерес специалистов к производным хи-тозана, получаемым из хитина ракообразных. Иммунокорригирующие свойства хитозана связаны с его способностью активировать макрофагальное звено иммунитета и через него — всю систему иммунореактивности.

Вещества эндогенного происхождения обычно подразделяют на препараты иммуноглобулинов, пептидные препараты с иммунотропной активностью и цитокины.

Иммуноглобулины распознают и связывают антигены. В результате связывания они могут немедленно нейтрализовать токсины, превращать антигены в крупные агрегаты, способствовать поглощению микробных, различных чужеродных клеток и агрегатов фагоцитами. В фагоцитах иммунные комплексы и клетки разрушаются гидролитическими и другими ферментами. Одновременно изменение в молекулах иммуноглобулинов приводит к запуску параллельных механизмов защиты, таких как активация комплемента и др. Отечественные иммуноглобулины не содержат консерванта, состоят преимущественно из иммуноглобулинов G (95 %). Период их полувы-ведения составляет 3-4 недели.

Иммунофармакодинамический эффект препаратов иммуноглобулинов проявляется в зависимости от типа и свойств антител. Иммуноглобулины оказывают токсинонейтрализующее, микроболи-зирующее, ферментинактивирующее, вирусней-трализующее, цитотоксическое действие. Иммуноглобулины активируют иммунокомпетентные клетки, участвующие в реализации процессов воспаления (моноциты, макрофаги, нейтрофилы), за счет чего повышается эффективность иммунного фагоцитоза. Иммуноглобулины активируют систему комплемента, способствуют тем самым элиминации и диссоциации патологических иммунных комплексов. Иммуноглобулины непосредственно влияют на систему цитокинов. Кроме того, способствуя повышению продукции противовоспалительных цито-кинов, иммуноглобулины, введенные внутривенно, оказывают существенный противовоспалительный эффект.

Иммуноглобулинам класса М и G присущ нормализующий иммунотропный эффект. Они восстанавливают нарушенное иммунное равновесие, активность субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов, разрушают патологические клоны аутоантител, элиминируют иммунные комплексы, нормализуют функционирование системы комплемента.

Основным недостатком препаратов данной группы является наличие у них побочных эффектов, к числу которых относят развитие аллергических реакций и коллапса (из-за быстрой скорости введения). Абсолютным противопоказанием для их применения

является наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций.

Основными препаратами, которые в настоящее время достаточно широко используются в практике, являются иммуноглобулин человека нормальный, интраглобин, пентаглобин и др.

Пептидные препараты представляют в основном экстракты из органов иммунной системы (тимус, селезенка) или продукты жизнедеятельности этих органов, а также костного мозга. Препараты из тимуса могут включать тимические гормоны. В основе механизма их действия лежит способность запускать каскад физиологических реакций, которые активируют выработку собственных эндогенных пептидов и гормонов. Последнее способствует восстановлению структурно-функциональных свойств системы иммунитета и коррекции иммунных дисфункций. Известно, что гормоноподобные вещества, секрети-руемые тимусом (гормоны тимуса — ГТ), влияют на Т-лимфоциты, уже прошедшие дифференцировку в тимусе: завершают созревание Т-клеток, усиливают способность Т-лимфоцитов вырабатывать ИЛ-2, ИНФ-у, подавляют синтез ИЛ-4, тем самым дифференцируют CD4+ субпопуляцию в направлении Th1, усиливают миграцию костномозговых предшественников в тимус. Для некоторых препаратов установлена способность повышать исходно сниженную активность регуляторных Т-клеток, функционально ориентированных на супрессию. В действии препаратов на основе пептидов тимуса отсутствует также строгая специфичность в отношении Т-клеток, в частности, продемонстрировано их влияние на макрофаги и В-лимфоциты. Крайне важным является регулирование ГТ гипоталамо-гипофизарно-гонад-ной оси: секреции гормонов гипофиза, гипоталамуса, щитовидной железы, активности коры надпочечников и половых желез. Кроме того, ГТ обладают нейропептидной активностью. Вышеперечисленные свойства ГТ объясняют результативность их позитивного влияния на противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет. ГТ оказывают также нормализующее влияние на аутоиммунные процессы. Они эффективны при хронических вирусных инфекциях, стрессорных воздействиях и других патологических состояниях.

Преимуществом тимических пептидов как средств иммунокоррекции является мягкость действия, а также практически полное отсутствие побочных эффектов и осложнений. Однако надежды на то, что данные препараты смогут полностью компенсировать проявления Т-клеточной иммунной недостаточности и обеспечить дифференцировку Т-клеток из костномозговых предшественников оказались иллюзией. До сих пор в деталях не известен и точный механизм действия данных средств иммунокоррекции.

■ Таблица 24. Классификация цитокинов и их функциональные способности

Группа веществ выполняемая функция

Интерлейкины Выполняют взаимодействие различных популяций лейкоцитов

Колониестимулирующие факторы Вызывают образование колоний гранулоцитов и моноцитов, выброс стволовых клеток

Факторы некроза опухоли Вызывают геморрагический некроз некоторых опухолей

Интерфероны Выделяются вирусиндуцированными клетками и активированными иммуноцитами, обладают противовирусной, противоопухолевой и иммунорегуляторной активностью

Факторы роста Регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток

■ Таблица 25. Общие свойства цитокинов

1. Синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета.

2. Проявляют активность при очень низких концентрациях (порядка 10-11 моль/л).

3. Служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают аутокринным, паракринным и эндокринным действием.

4. Действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток (при этом вызывают преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков).

5. Образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием.

6. Обладают плейотропной (полифункциональной) активностью.

Комплексность эффектов гормонов тимуса оказывается и достоинством и недостатком, поскольку ими обеспечивается более широкий спектр имму-нотропного действия при невозможности стандартизации получаемых эффектов. Не имеет смысла применение тимических пептидов при глубоких дисфункциях иммунной системы, сопровождающих наиболее тяжелую патологию.

Многочисленными исследованиями подтверждена высокая клинико-иммунологическая эффективность биологических и синтетических препаратов тимуса: Т-активина, тималина, тимоптина, тимоге-на, имунофана, тимомодулина, тимувокала, тимос-тимулина, тимопентина ТР-5. В действии всех препаратов этого типа много общего. Четкие показания к использованию каждого конкретного препарата отсутствуют.

К препаратам костномозгового происхождения относятся стимуляторы антителопродуцентов гемалин и миелопид. В настоящее время в клиническую практику внедрен только миелопид (В-акти-вин), представляющий собой комплекс пептидов, полученных из культуральной жидкости, в которой выращивают клетки костного мозга свиней. Мие-лопид влияет на пролиферацию предшественников Т-лимфоцитов костного мозга и экспрессию диффе-ренцировочных маркеров ^у-1, 2 и Sc-1. Основной эффект препарата проявляется в его способности усиливать антителообразование при действии в продуктивную фазу иммунного ответа на зрелые антителообразующие клетки. Эффекты компонентов (миелопептидов), входящих в состав препарата, реализуются в том числе через опиоидные рецепторы лимфоцитов. Миелопептиды влияют на различные

клетки иммунной системы, причем даже их В-кле-точные эффекты реализуются с участием Т-лимфо-цитов. Выделение и характеристика индивидуальных пептидов позволили установить, что суммарные эффекты обеспечиваются всей совокупностью отдельных пептидов, а преобладающие в препарате пептиды являются фрагментами гемоглобина. Очевидно, эти наблюдения отражают ранее невыявлен-ный факт участия гемоглобина в формировании микроокружения костного мозга при выработке антител во время вторичного иммунного ответа. Миелопид оказался достаточно эффективным при лечении острых и хронических вирусных, а также бактериальных инфекций, особенно на фоне иммунодефицита преимущественно гуморального типа.

Цитокины представляют собой совокупность регуляторных белков и пептидов иммунной системы (табл. 24).

Посвоейприродецитокины —белкиилигликопро-теины средней молекулярной массы (15- 60 кД). Многие из цитокинов играют роль факторов роста и дифференцировки лимфоидных и других клеток, эффекторных молекул и регуляторных компонентов системы иммунитета. Способность регулировать перечисленные функции обусловлена тем, что после взаимодействия цитокинов с комплементарными рецепторами на поверхности клеток, сигнал через элементы внутриклеточной трансдукции передается в ядро, где активируются соответствующие гены. Белки, продукты активированных цитокинами генов, продуцируются клетками и регулируют перечисленные выше процессы.

Все цитокины объединяют следующие общие свойства (табл. 25).

■ Таблица 26. Характеристики особенностей интерлейкинов и механизмов их действия

цитокины мол. масса, кда место продукции функциональные механизмы действия

Интерлейкин-1 17,5 Макрофаги, дендритные клетки, эндоте-лиоциты, фиброблас-ты, ЕК, кератиноциты, некоторые клоны Th2 Играет ключевую роль в начальной фазе иммунного ответа: стимулирует продукцию ИЛ-2 Т-хелперами, способствует проявлению рецепторов к ИЛ-2 на Т-клетках, оказывает влияние на созревание В-лимфоцитов, стимулирует экспрессию молекул ГКГС. Обладает провоспалительным и пирогенным действиями, стимулирует образование белков острой фазы воспаления гепатоцитами, усиливает функцию нейтрофилов и ЕК, способен выступать в качестве фактора роста для фибробластов и эндотелия, активирует программированную клеточную гибель в р-клетках поджелудочной железы, хондроци-тах, некоторых опухолевых клетках и, наоборот, ингибирует апоптоз в моноцитах. Обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем. Его рецепторы обнаруживают в различных регионах головного мозга и различных эндокринных органах, включая гипофиз, щитовидную железу, надпочечники, яички и яичники

Интерлейкин-2 17 Т-лимфоциты, преимущественно CD4+ Ih, субпопуляция CD8+ клеток — цито-токсические Т-клетки 1 порядка (Tcl) Является ключевым фактором пролиферации всех Т-клеток, активирует дифференцировку ТИ1 и Т-киллеров, стимулирует деление и функцию ЕК. Подавляет программированную клеточную гибель. Клетками-мишенями биологического действия являются В-клетки: стимулирует синтез ими 1дМ, 1дй и 1дА, а также подавляет апоптоз этих клеток.

Интерлейкин-3 22 Т-лимфоциты, стволовые клетки Фактор роста стволовых клеток и ранних предшественников гемопоэ-тических клеток

Интерлейкин-4 17 ТЬ12-кпетки (субпопуляция CD4+ Т-лимфо-цитов (хелперов) Стимулирует дифференцировку ТИ0 в ТИ2, активирует пролиферацию преактивированных антигеном В-лимфоцитов, способствуя синтезу ими 1дМ, ^, 1дА и 1дЕ. Подавляет генерацию цитотоксических лимфоцитов, ЕК-клеток, ингибирует продукцию ИФН-у и снижает противоопухолевую активность макрофагов

Интерлейкин-5 43 ТЬ12-кпетки (субпопуляция CD4+ Т-лимфо-цитов (хелперов) Способствует пролиферации и дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов, регулирует передачу хелперного сигнала с Т- на В-лимфоциты, способствует созреванию антителообразующих клеток, усиливает продукцию 1дА, вызывает активацию эозинофилов

Интерлейкин-6 25 Макрофаги Стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов, селезеночных клеток и дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические. Активирует пролиферацию предшественников гранулоцитов и макрофагов, индуцирует продукцию белков острой фазы гепатоцитами. Относится к провоспалительным цитокинам. Вместе с ИЛ-1, ИЛ-6 обеспечивает интеграцию нервной, эндокринной и иммунной систем, участвуя в регуляции продукции адренокортикотропного гормона, кортикостероидов и некоторых других гормонов. Участвует в регуляции процессов овуляции. Большое количество этого интерлейкина продуцируется в плаценте

Интерлейкин-7 25 Стромальные клетки костного мозга Ростовой фактор пре-В- и пре-Т-лимфоцитов

В зависимости от того, какие клетки преимущественно секретируют тот или иной цитокин, различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Если не знать и не представлять механизмов действия и путей по которым реализуют свое действие цитокины, невозможна разработка рациональных схем их практического применения и методов регуляции их биологической активности.

Интерлейкины — это биологически активные вещества, секретируемые клетками гемо-, лимфо-поэза, макрофагами различного генеза, обладающие иммунорегуляторными и эффекторными свойствами (табл. 26). В настоящее время описано более

18 интерлейкинов. Интерлейкины имеют полипеп-тидную природу. Они выполняют как медиаторную, так и иммуномодуляторную функцию. Интерлейкины могут оказывать межсистемное действие, что проявляется изменением секреции нейромедиаторов в нервной и эндокринной системах, направленностью и выраженностью их эффектов.

Из препаратов интерлейкинов перспективными для целей иммунокоррекции являются некоторые рекомбинантные (полученные методами генной инженерии) интерлейкины. К наиболее широко используемым в настоящее время в медицинской практике упомянутым препаратам следует отнести пролейкин

■ Таблица 26. Характеристики особенностей интерлейкинов и механизмов их действия (продолжение)

цитокины мол. масса, кда место продукции функциональные механизмы действия

Интерлейкин-8 7,5 Моноциты/макрофаги, нейтрофилы, Т-лимфоциты Медиатор острой фазы воспалительной реакции, вызывающий миграцию нейтрофилов и базофилов в очаг воспаления и высвобождение содержимого их гранул. Стимулирует ангиогенез

Интерлейкин-9 35 Т-клетки Стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует тучные клетки, усиливает действие эритропоэза

Интерлейкин-10 20 ТИ2-клетки (субпопуляция СР4+ Т-лим-фоцитов (хелперов), а также цитотокси-ческие Т-лимфоциты второго порядка (Тс2) и макрофаги Стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. Подавляет синтез Т-хелперами 1 порядка ИЛ-2 и ИФН-у. Угнетает продукцию ИЛ-12 макрофагами

Интерлейкин-11 23 Стромальные клетки костного мозга Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гемо-поэза, колониеобразование мегакариоцитов, увеличивает количество тромбоцитов и эритроцитов в периферической крови. Угнетает продукцию провоспалительных цитокинов

Интерлейкин-12 70 Моноциты/макрофаги, в меньшей степени — В-лимфоциты и дендритные клетки Стимулирует рост и дифференцировку Т-хелперов (ТИ0^ТИ|), Т-килле-ров, ЕК, функциональной активности ТИ и ЕК. Индуцирует продукцию ИФН-у Т-клетками и ЕК, угнетает апоптоз ТЫ, угнетает синтез 1дЕ. ИЛ-12 - центральный цитокин иммунного ответа, вырабатывается на начальной фазе иммунного реагирования. Вместе с ИЛ-4 он регулирует баланс ТИ1 и ТИ2

Интерлейкин-13 10 ТИ2-клетки (субпопуляция СР4+ Т-лим-фоцитов (хелперов), а также цитотокси-ческие Т-лимфоциты второго порядка (Тс2) Стимулирует рост и дифференцировку В-клеток, подавляет функцию моноцитов/макрофагов, в частности, секрецию провоспалительных цитокинов

Интерлейкин-14 - Т-лимфоциты Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и подавляет продукцию иммуноглобулинов

Интерлейкин-15 14,5 Моноциты, эпителио-циты, гладкомышечные клетки По действию на Т-лимфоциты ИЛ-15 сходен с ИЛ-2, что объясняется способностью специфически связываться с ИЛ-2-рецепторами. Кроме Т-лимфоцитов, ИЛ-15 активирует ЕК и В-лимфоциты

Интерлейкин-16 56 Эозинофилы и СР8+ Т-лимфоциты Является хемоаттрактантом для СР4+ клеток

Интерлейкин-17 Активированные Т-клетки Клетками-мишенями цитокина являются эпителиоциты, эндотелио-циты и фибробласты. Он усиливает выработку ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоци-тарного колониестимулирующего фактора, простагландина Е2, увеличивает экспрессию 1САМ-1, стимулирует активность фибробластов

Интерлейкин-18 - Активированные макрофаги, гепатоциты Стимулирует синтез Т-лимфоцитами - ИФН-у, макрофагами — ИЛ-1, ИЛ-8 и ФНО. Кроме того, он активирует ЕК

(ИЛ-2)/алдеслейкин, ронколейкин (ИЛ-2), беталей-кин (ИЛ-1р). Последние два препарата выпускаются отечественной промышленностью.

Пролейкин (ИЛ-2)/алдеслейкин — лекарственная форма рекомбинантного интерлейкина-2 (гИЛ-2) человека. Препарат получен методами современной биотехнологии из клеток продуцента — рекомбинантного штамма E. ^Н. Под действием препарата Т-лимфоциты, естественные киллерные клетки, лим-фокин-активированные киллерные клетки и опухолеинфильтрирующие лимфоциты превращаются в кил-лерные клетки, которые распознают клетки опухоли, прикрепляются и их уничтожают. Т-клетки способству-

ют продукции антител В-клетками. Пролейкин стимулирует клетки, продуцирующие интерферон и фактор некроза опухоли. При внутривенном болюсном введении кривая распада носит биэкспоненциальный характер. Т05 в первой фазе — 13 минут, во второй — 85 минут. Выводится почками. При сопутствующем введении препаратов с гепатотоксическим, нефротокси-ческим, миелотоксическим или кардиотоксическим действием увеличивается вероятность повышения токсичности пролейкина. Одновременное введение глюкокортикоидов может снизить активность про-лейкина. Р-Адреноблокаторы могут усилить артериальную гипотензию, наблюдаемую при применении

пролейкина. В настоящее время имеются сведения об эффективности препарата в терапии онкологических заболеваний, а также в инфектологии.

Ронколейкин — лекарственная форма рекомбинантного интерлейкина-2 (гИЛ-2) человека. Препарат получен методами современной биотехнологии из клеток продуцента — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-2. Ронколейкин, являясь полным структурным и функциональным аналогом эндогенного ИЛ-2, обладает тем же спектром биологической активности. ИЛ-2 один из ключевых звеньев цитокиновой сети, обеспечивающей всю гамму межклеточных взаимодействий при реализации иммунореактивности. При напряжении биологических систем адаптации в ответ на воздействия возмущающих агентов любой природы (стресс, инфекция, травма) цитокиновая сеть резко активируется, что означает многократное увеличение функциональной нагрузки на ее компоненты, связанной с обеспечением адекватного гемопоэза и функций интегративных систем. В этих условиях неизбежен временный или постоянный дефицит продукции некоторых цитокинов, в частности, ИЛ-2 — фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток. Данный цитокин, помимо обеспечения клеточной составляющей иммунной реактивности, участвует в регуляции процессов сопряжения факторов и механизмов естественной резистентности и адаптивного иммунитета. Этот цитокин регулирует также экспрессию на мембранах клеток рецепторов ИЛ-2R, других рецепторов и молекул клеточной адгезии, продукцию самого ИЛ-2, ИНФ-у и других цитокинов. ИЛ-2 самостоятельно (без активационного антигенного воздействия) вызывает активацию Т-лимфоцитов и NK-клеток, несущих высокоаффинный (Т-лимфоциты) и промежуточный по аффинности (NK-клетки) рецепторы одноименной специфичности. Однако большинство его эффектов связано с воздействием на предварительно активированные антителом клетки.

Основными клеточными мишенями ИЛ-2 являются активированные Т- и В- лимфоциты и NK-клетки. На другие типы клеток ИЛ-2 оказывает действие, опосредованное другими цитокинами. Главный эффект в отношении Т-лимфоцитов — индукция пролиферации, по некоторым данным, пролиферировать в ответ на прямое воздействие ИЛ-2 способны даже предшественники Т-лимфоцитов.

ИЛ-2 служит дифференцировочным фактором для Т-киллеров. Этот тип воздействия проявляется позже, чем ростовой эффект, и для его реализации необходимы дополнительные цитокины (ИЛ-4, 6, 7, 12). ИЛ-2 способствует проявлению функциональной активности Т-хелперными клет-

ками, которые активно продуцируют ИНФ-у. ИЛ-2 препятствует индукции толерантности. ИЛ-2 действует как один из ростовых факторов на предварительно активированные В-лимфоциты и усиливает синтез плазматическими клетками иммуноглобулинов всех изотипов. Наконец, ИЛ-2 непосредственно воздействует на моноциты, которые экспрессируют на плазмолемме р,у-димер рецептора ИЛ-2, и на антигенпрезентирующие клетки различных тканей. Это воздействие увеличивает интенсивность респираторного взрыва, сопровождающего активацию мононуклеарных фагоцитов, и улучшает процесс переработки и презентации антигенов. ИЛ-2 интенсифицирует также процесс образования эозинофилов и тромбоцитов, подавляя при этом эритроидный и миелоидный ростки кроветворения. В результате влияния ИЛ-2 на названные типы клеток обеспечиваются его основные регуляторные эффекты. Спектр биологических эффектов ИЛ-2 объясняет повышенное внимание специалистов к рекомбинантным препаратам этого цитокина как к потенциальным средствам иммунотерапии различных вариантов вторичной иммунной недостаточности.

Обсуждая возможность использования гИЛ-2 в целях иммунотерапии, необходимо подчеркнуть, что применение данного цитокина не только восстанавливает количество иммунокомпетентных клеток (на уровне клеток-предшественников), но и увеличивает:

• цитотоксичность специфических и естественных киллеров, а также активированных моноцитов;

• способность различных клеток к синтезу цитокинов;

• способность активированных плазматических клеток секретировать иммуноглобулины;

• устойчивость клеток к программированной клеточной гибели — апоптозу.

Таким образом, использование для иммунокоррекции препаратов рекомбинантного ИЛ-2 позволяет влиять не только на коррекцию проявлений иммунной недостаточности, но и на оптимизацию всей системы иммунореактивности и ее взаимосвязей с другими интегративными регуляторными биосистемами. Позитивные иммунокорригирующие эффекты препарата наиболее значимы при деком-пенсированных формах вторичной иммунной недостаточности, которые сопровождают наиболее тяжелую патологию. Подобные иммунодефициты обычно не поддаются коррекции традиционными иммуномодуляторами. При этом не случайно, что препарат оказался эффективным при профилактике и терапии опасных инфекционных заболеваний вирусной природы [Степанов А. В. и соавт., 2004], а также инфекционных осложнениях тяжелой хирургической травмы [Лебедев В. Ф. и соавт., 2001]. В этих условиях ронколейкин оказывается средством иммунореабилитации.

■ Таблица 27. Характеристики особенностей факторов некроза опухоли и механизмы их действия

цитокины мол. масса, кда место продукции функциональные механизмы действия

ФНО-a 50 Моноциты/макрофаги, тучные клетки и лимфоциты Плейотропный провоспалительный цитокин. Активирует макрофаги, грануло-циты и цитотоксические Т-лимфоциты, усиливает лейкоцитарно-эндотелиальную адгезию и продукцию молекул ГКГС 2 класса, вызывает кахексию (отсюда происходит его устаревшее название — кахектин), лихорадку, индуцирует острофазные белки и стимулирует ангиогенез. Стимулирует терминальную дифференцировку и апоптоз некоторых трансформированных клеток, способен вызывать геморрагический некроз ряда опухолей. Индуцирует программированную клеточную гибель многих нормальных клеток, таких как фиброблас-ты, гепатоциты, макрофаги, нейтрофилы и олигодендроциты мозга

ФНО-Р - ТИ1- и цитотокси-ческие Т-клетки Цитокин действует через общий с ФНО-a рецептор и обладает аналогичной биологической активностью

■ Таблица 28. Характеристики особенностей факторов некроза опухоли и механизмы их действия

цитокины мол. масса, кда место продукции функциональные механизмы действия

Интерферон-a 18 Мононуклеарные фагоциты («лейкоцитарный интерферон»). Усиливает продукцию ИФН-а, пироген-ное действие ИЛ-1 и понижение рН в межклеточной жидкости на фоне повышения температуры, при воздействии инфекционных факторов Защитное действие ИНФ I типа реализуется посредством ингибирования репликации РНК или ДНК под воздействием олигоаденилатсинтетазы, которую продуцируют ИНФ-содержащие клетки. ИНФ I типа, связываясь со здоровыми клетками, защищает их от вирусов. Антивирусное действие ИНФ I типа может обусловливаться и тем, что он способен угнетать клеточную пролиферацию, препятствуя синтезу аминокислот, например триптофана. Этот механизм, а также способность индуцировать программированную клеточную гибель некоторых опухолей лежат в основе противоопухолевого действия ИФН I типа. ИНФ I типа усиливает литическое действие NK на клетки-мишени, в том числе трансформированные клетки, индуцирует экспрессию антигенов МНС класса I и, наоборот, подавляет формирование тех же антигенов класса II

Интерферон-Р 20 Фибробласты («фибробластный интерферон»). Продукция ИФН-Р усиливается под воздействием пирогенных факторов ИЛ-1 и при понижении рН в межклеточной жидкости на фоне повышения температуры, при инфицировании

Интерферон-у 22 Т-клетки и ЕК Обладает иммунорегуляторной активностью («иммунный интерферон»). Стимулирует активность Т- и В-кле-ток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов, усиливает экспрессию молекул ГКГС I и II классов. Стимулирует дифференцировку ТЬ1О в ТЬ1Г Иммунный ИФН вместе со своим антагонистом ИЛ-4 поддерживает баланс Т^ДК,. Регулирует апоптоз нормальных, а также некоторых инфицированных и трансформированных клеток. Индуцирует программированную клеточную гибель активированных макрофагов, кератиноцитов, гепатоцитов, клеток костного мозга, эндотелиоцитов и подавляет апоптоз периферических моноцитов и герпесинфицированных нейронов

характера, свидетельствующие о способности рекомбинантных цитокинов повышать физическую работоспособность экспериментальных животных, позволяет говорить о них как перспективных препаратах для использования в профилактической иммунофармакологии, в том числе и для иммунофармакологии спорта.

факторы некроза опухоли — полипептидные молекулы, которые способны вызывать геморрагический некроз некоторых опухолей, подразделяются на ФНО-а и ФНО-р (табл. 27).

Интерфероны (ИНФ) — группа цитокинов белкового или гликопротеидного происхождения, обеспечивающих реализацию неспецифической и специфической защиты организма при вирусных и опухолевых процессах (табл. 28).

Беталейкин — рекомбинантный ИЛ-1Р - является продуктом гена человека, встроенного в геном E. с использованием генно-инженерной технологии. ИЛ-1 играет большую роль в иммунных реакциях организма, принимая участие в стимуляции пролиферации и дифференцировки лимфоцитов и моно-нуклеарных фагоцитов. Кроме того, он индуцирует продукцию колониестимулирующих факторов, которые играют роль факторов роста поздних предшественников гранулоцитов и макрофагов и отвечают за восстановление костномозгового кроветворения, а также являются костимулятором продукции ряда других интерлейкинов, ФНО, хемокинов.

Следует отметить, что полученные в последнее время предварительные данные экспериментального

■ Таблица 29. Характеристики особенностей колониестимулирующих факторов и механизмы их действия

цитокины мол. масса, кда место продукции функциональные механизмы действия

Гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) 20 Макрофаги, фибробласты Стимулирует деление и дифференцировку стволовых клеток, усиливает активность нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов

Макрофагальный КСФ (М-КСФ) 50 Моноциты, эпителиальные клетки, фибробласты Активирует пролиферацию предшественников макрофагов в костном мозге

Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) 22 Макрофаги и Т-клетки, фибробласты и эндоте-лиоциты Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гранулоцитов и макрофагов, активирует функцию макрофагов и гранулоцитов, пролиферацию Т-клеток. Стимулирует дифференцировку кроветворных предшественников в антигенпрезентирующих дендритных клетках

Различают две серологические группы интерфе-ронов: I типа - ИНФ-а и ИНФ-р и II типа — ИФН-у. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, в то время как интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и реакции неспецифической резистентности. Производят как природные, так и рекомбинантные интерфероны. Интерфероны взаимодействуют со специфическими рецепторами, аффинными конкретному типу интерферона, на клетке-мишени. Это ведет к деполяризации плазматических мембран и активизации протеинкиназы А, фосфорилирующей белки, которые подавляют пролиферацию, что обеспечивает противоопухолевое действие интерферо-нов. Реализация данного эффекта также связана с усилением интерферонами литической активности естественных киллерных клеток, повышением активности цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов. Противоопухолевое действие интерферонов связано с усилением экспрессии мембранных молекул (интегринов группы VLA ЮАМ-1, продуктов генов главного комплекса гистосовместимости I класса и др.). Интерфероны препятствуют метастазирова-нию опухолевых клеток. Индуцируют экспрессию некоторых онкогенов (туе, sys, ras), тем самым ингибируют опухолевый рост.

Эффект противовирусной защиты интерферо-нов связан с их способностью подавлять процессы транскрипции и трансляции вирусного генома. Интерфероны (а, Р) избирательно активируют 21-, 51-олигонуклеотидсинтетазу и Р1-киназу. Активированная 21-, 51-олигонуклеотидсинтетаза катализирует образование 21-, 51-олигоадеглатов, которые повышают активность эндонуклеазы, что ведет к подавлению транскрипции вирусных РНК, то есть к разрушению иРНК вируса, а Р1-киназа специфически блокирует трансляцию белка зараженных вирусом клетки.

Иммунотропный эффект интерферонов зависит от дозы: в достаточно высоких дозах они подавляют как клеточный, так и гуморальный иммунитет, а в меньших — оказывают иммунорегуляторное действие. В настоящее время почти все препараты

интерферонов, используемых в клинической практике, являются рекомбинантными продуктами [Лоб-зин Ю. В. и соавт., 2000]. При этом, наиболее широко применяются реальдирон, грипперон, роферон А, интрон А, реаферон, виферон, ребиф, бетаферон, авонекс, лейкинферон. Основные области применения упомянутых препаратов — острые и хронические вирусные инфекции (гепатиты А, В, С, ВИЧ-инфекция, ОРВИ, пневмония различной этиологии и др.), онкология, неврология (рассеянный склероз). Есть положительный опыт применения интерферо-нов и их рекомбинантных аналогов в спортивной медицине, но только в качестве средств лечения ОРЗ [Львов Н. И., 2000].

монокины — группа препаратов, представленная рекомбинантными монокинами, содержащими, в частности, ген гранулоцитарно-макрофагаль-ного колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) (табл. 29).

ГМ-КСФ образуется и продуцируется Т-лимфо-цитами, эндотелиальными клетками, фибробла-стами и макрофагами. Он относится к монокинам и имеет молекулярную массу 18-20 кД. Препарат стимулирует гранулоцитарные, макрофагальные, эозинофильные колонии, мегакариоцитопоэз. Иммунофармакология ГМ-КСФ проявляется увеличением антигенпрезентирующей активности макрофагов, повышением фагоцитоза, увеличением на мембранах макрофагов количества Fc-рецепторов, стимуляцией секреции и высвобождения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а), хемотаксических факторов и внутриклеточного разрушения микроорганизмов, активизацией окислительного метаболизма ГМ-КСФ. ГМ-КСФ повышает противоопухолевую резистентность организма человека путем активизации антителозависимой клеточной цитотоксичности и увеличения секреции клетками иммунной системы цитолитичес-ких субстанций, ускоряет заживление ран.

Наиболее известным препаратом данной группы является лейкомакс/молграмостин, применяемый для профилактики и лечения нейтропении, аплас-тической анемии, СПИД, нарушений миелоидно-го кроветворения, при пересадке костного мозга.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

■ Таблица 30. Характеристика трансформирующего фактора роста-в и механизмы его действия

цитокин мол. масса, кда место продукции функциональные механизмы действия

Трансформирующий фактор роста-в 28 Макрофаги, опухолевые клетки Мощный деактивирующий фактор для моноцитов/макрофагов, существенно снижает их цитотоксическую и цитокин-продуцирующую активность, а также экспрессию на их поверхности молекул ГКГС. Действует синергично с другими макрофаг-деактивирующими цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13). Это противовоспалительный цитокин, снижает продукцию нитросоединений, реакционноспособных радикалов и провоспалительных цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Оказывает и провоспалительные эффекты. Регулирует процессы программированной клеточной гибели нормальных и трансформированных клеток. Угнетает апоптоз ТИ1, а вместе с ИЛ-2 ингибирует программированную клеточную гибель ТИ2. Играет важную роль в генерации клеток памяти. Активность этого и некоторых других ростовых факторов может приводить к гиперпролиферативным процессам, таким как гломерулонефрит, склерозирование кожи, цирроз печени, а также к прогрессирующему опухолевому росту. Он медиатор, обусловливающий иммуносупрессию при неопластических заболеваниях

В последнее время появились сообщения о перспективности применения препарата в инфектологии в качестве адъюванта иммунобиологических препаратов (вакцины, анатоксины и др.) [Heath A. W., 1992].

Не менее активно в клинической практике используются такие препараты данной группы, как граноцит, полидан, нейпоген. В частности, граноцит представляет собой рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), полидан — смесь натриевых солей ДНК и РНК, полученных из молок осетровых рыб. Основным эффектом этих препаратов является стимулирующее влияние на процессы лейкопоэза. Так, граноцит оказывает стимулирующее действие на клетки костного мозга на последних стадиях диффе-ренцировки непосредственно перед выходом клеток в кровеносное русло, вызывая значительное нарастание в периферической крови лейкоцитов, главным образом, нейтрофилов, в течение 24 часов. Полидан ускоряет гранулоцитопоэз на стадии промиелоцитов и миелоцитов, увеличивает индекс созревания нейтрофилов, предупреждает развитие лейкопении и нейтропении и связанных с ними инфекционных заболеваний и осложнений, восстанавливает гематологические показатели, сниженные в результате экстремальных воздействий, воздействий неблагоприятных факторов окружающей среды, химиотерапии опухолей цитостатическими средствами.

трансформирующий фактор роста-в (тфР-|5) является наиболее изученным и полифункциональ-ным из ростовых факторов, к которым относятся также факторы роста фибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный ростовой фактор и др. (табл. 30).

В последнее время получен целый ряд химически синтезированных препаратов, которые с успехом нашли свое применение, в том числе в иммунофармакологии. При этом следует отметить, что,

в основном, их действие направлено на коррекцию иммунных дисфункций, развивающихся при различных патологических состояниях, путем стимуляции функционального состояния иммунокомпетентных клеток. Они могут быть синтетическими аналогами естественных иммуностимуляторов микробного или тимического происхождения, а также химическими веществами, не имеющими естественных аналогов, но обладающими выраженными иммуномодулирующими свойствами и не имеющими выраженных побочных эффектов. Их можно разделить на три подгруппы:

• аналоги препаратов природного происхождения;

• известные лечебные препараты разного назначения, обладающие дополнительно иммунотроп-ными свойствами;

• вещества, полученные в результате направленного химического синтеза.

К химически синтезированным препаратам, аналогам гормонов тимуса, относится тимоген — наиболее короткий пептид тимуса, состоящий всего из двух аминокислотных остатков глютамина и триптофана ^1и-Тгр). Тимоген проявляет свою активность в концентрациях в 1000 раз меньших, чем тималин или Т-активин. Показания к его применению практически те же, что и для других препаратов тимического происхождения.

К известным лечебным препаратам, у которых в процессе их клинического применения дополнительно выявлены иммуностимулирующие свойства, относится дибазол — гипотензивный, сосудорасширяющий препарат, обладающий, как оказалось, иммуностимулирующим действием.

Одним из первых и наиболее известных синтетических иммуностимулирующих препаратов является левамизол (декарис) — серосодержащее производное имидазола. Декарис был получен как противоглистный препарат. Оказалось, что одновременно

■ Таблица 31. Иммунофармакологическая активность некоторых представителей индукторов интерферона

Индукторы интерферона Клетки-продуценты интерферона тип образующегося интерферона Активность

Амиксин, тилорон Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы Интерферон-а, интерферон-р, интерферон-у Противовирусная, иммуномодулирующая, противоопухолевая

Камедон, циклоферон, неовир,анандин В-лимфоциты, макрофаги, моноциты, нейтрофилы, фибробласты, клетки эндотелия, Т-лимфоциты Интерферон-а, интерферон-р, интерферон-у (в меньшей степени) Противовирусная, иммуномодулирующая, антибактериальная, радиопротекторная, антипроли-феративная

Ридостин, ларифан, полирибонат Т-лимфоциты, макрофаги, В-лимфоциты, нейтрофилы, гранулоциты, фибробласты Интерферон-а, интерферон-р Антибактериальная широкого спектра действия, иммуномодулирующая, противоопухолевая, антимутагенная

этот препарат — активный иммунокорректор, воздействующий преимущественно на Т-лимфоциты. Декарис не воспроизводит дифференцировочные эффекты тимуса, его действие скорее похоже на эффекты тимусных пептидов. Декарис повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, усиливает экспрессию мембранных структур клеток, ответ клеток на митогены с запуском процессов клеточной пролиферации и последующей выработкой цитокинов. Декарис чаще используют для терапии вторичных иммунодефицитов на фоне хронических инфекционных процессов. Показано, что декарис повышает фагоцитарную активность полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов при ее нарушении, восстанавливает депрессированные функции лимфоцитов до нормы, усиливает специфическую цитотоксичность, осуществляемую лимфоцитами. К настоящему времени в мировой и отечественной практике имеется более чем 25-летний опыт применения декарис при различных иммунопатологических состояниях.

Как известно, эффекты многих цитокинов, прежде всего интерферонов, можно получить, используя препараты, обладающие способностью повышать их продукцию в организме. В этой связи, прежде всего, внимание следует уделить индукторам интерферона, представленными на сегодняшний день различными биологически активными веществами (табл. 31).

Эти препараты являются более перспективными иммунокорректорами, чем препараты экзогенного интерферона, причем основными преимуществами эндогенно синтезированных интерферонов перед экзогенно вводимыми интерферонами являются следующие:

• вырабатывается эндогенный интерферон, не обладающий аллергенностью;

• не возникает негативных эффектов, присущих препаратам экзогенного интерферона;

• синтез индуцированного интерферона в организме сбалансирован и подвергается контрольно-регуляторным механизмам (репрессортранс-

ляции), обеспечивающим защиту организма от перенасыщения интерфероном;

• однократное введение в организм индуктора интерферона обеспечивает относительно долгую циркуляцию эндогенного интерферона;

• сочетаются с различными медикаментозными средствами, традиционно применяемыми в клинике, обеспечивая синергизм при комбинированном использовании.

К группе химически синтезированных иммуностимуляторов относятся также индукторы интерферона. Первым препаратом в этой группе является Поли AU — активатор киллерных клеток и достаточно сильный адъювант. К этой группе также относится бропиримин — производное пирисидонов. Препарат усиливает резистентность как к вирусам, так и к опухолям за счет активации макрофагов и NK-клеток. Перспективными препаратами, индукторами интерферонов, являются производные акридо-нуксусной кислоты (камедон, циклоферон, неовир, анандин и др.), обладающие широким спектром биологической активности (противовирусной, противовоспалительной, иммуномодулирующей и др.). Основными клетками — продуцентами интерферона — после введения упомянутых средств являются макрофаги, Т- и В- лимфоциты. Эти препараты индуцируют высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезенка, печень, легкие), активируют стволовые клетки костного мозга, стимулируют образование грану-лоцитов, активируют Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализуют баланс между популяциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Иммуномодулирующий эффект производных акридонуксусной кислоты выражается в коррекции иммунного статуса при иммунодефицитных состояниях различного происхождения и аутоиммунных заболеваниях. Препараты оказались высокоэффективными в качестве средств медикаментозной профилактики и терапии опасных инфекционных заболеваний вирусной природы (энцефалиты, энцефаломиелиты, геморрагические лихорадки и др.), гриппа, ОРВИ, герпетичес-

кой и хламидийной инфекций, вирусных гепатитов и ряда других инфекций.

К синтетическим отечественным иммуностимуляторам, не имеющим природных аналогов, относятся кемантан, леакадин и диуцифон. Первый активирует гуморальный и клеточный иммунитет, увеличивая количество Т- и В-лимфоцитов, в том числе Т-хелперов, стимулирует секрецию иммуноглобулинов А-, М-, G-классов. Второй оказывает нормализующее действие на соотношение СD4+/СD8+ клеток, повышает цитотоксичность естественных киллеров и моноцитов, увеличивает число Т-хелпе-ров. Диуцифон первоначально апробировали как химиотерапевтический препарат для лечения лепры. Однако он обладает различными эффек-тами, связанными с воздействием на Т-лимфоциты: при продолжительности курса приема диуцифона в 5-7 дней у больных с вторичной иммунной недостаточностью достоверно увеличивается количество Т-лимфоцитов и их способность пролиферировать в ответ на ФГА и КонА, возрастает количество NK-клеток, снижается избыточное содержание нулевых клеток и нормализуется содержание В-лимфоцитов. Диуцифон оказался также костимулятором продукции ИЛ-2. Продемонстрирована эффективность диуцифона при ряде иммунодефицитных состояний, включая хронические воспалительные заболевания и аллергические проявления. Предполагается, что диуцифон способен изменять баланс Т^/Т^ субпопуляций Т-лимфоцитов.

В эту же подгруппу препаратов входит полиок-сидоний, не имеющий аналогов в природе, но обладающий широким спектром иммуномодулирующих свойств. Он представляет собой ^оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом. Установлено, что полиоксидоний обладает адъювантной активностью, стимулирует кооперацию Т- и В-лимфоцитов, клеточную пролиферацию, естественную миграцию лейкоцитов, переваривающую способность фагоцитов, повышает устойчивость организма к инфекциям. Клинические испытания показали способность полиоксидония нормализовывать параметры иммунной системы при ряде вторичных иммунодефицитных состояний и иммунных дисфункциях.

6.2.2. средства опосредованной иммунокоррекции

Применение средств опосредованной иммунокоррекции преследует следующие цели:

• снижение антигенной нагрузки на организм при

назначении гипоаллергенных диет;

• лечение хронических очагов инфекции;

• проведение антибиотикотерапии с одновременным использованием средств коррекции биоце-

ноза желудочно-кишечного тракта (эубиотики, про- и пребиотики) и методов специфической иммунотерапии (стафилококковый анатоксин, антифагин и другие вакцинные препараты);

• проведение специфической десенсибилизации (специфическая иммунотерапия), а также неспецифической гипосенсибилизации препаратами у-глобулина, гистоглобулина, пентоксила;

• применение витаминов, адаптогенов, микроэлементов и других препаратов, увеличивающих общие адаптационные возможности организма.

К препаратам, оказывающим опосредованное иммунокорригирующее действие на иммунную систему, относится большая группа биогенных стимуляторов и адаптогенов. В данную группу входят вещества, способные повышать общую сопротивляемость организма при физических и эмоциональных нагрузках, при облучении, воздействии высоких и низких температур, при инфекционных и других заболеваниях. Они представляют собой продукты растительного или животного происхождения, к ним относятся и некоторые синтетические препараты. Эти препараты представляют большой интерес, так как могут использоваться для коррекции иммунных дисфункций даже без предварительной оценки иммунного статуса организма и выявления точных нарушений в системе иммунитета.

К растительным адаптогенам относятся экстракты левзеи, родиолы, элеутерококка; настойки заманихи, аралии (сапарал), стеркулина, лимонника китайского, корня женьшеня. Эти препараты стимулируют обмен веществ, усиливают реактивность организма к действию неблагоприятных факторов, обладают антитоксическим действием и радиорезистентным эффектом. Важным свойством веществ, обладающих адаптогенным действием, является их позитивный биологический эффект, наступающий независимо от направленности предшествующих сдвигов.

Из адаптогенов животного происхождения следует отметить пантокрин — жидкий 50 % спиртовой экстракт из неокостенелых рогов (пантов) оленя, изюбра или пятнистого оленя, который оказывает эффекты, подобные растительным адаптогенам.

Примерами биологически активных веществ могут служить линетол — препарат из льняного масла; апилак и апилактоза — препараты маточного молочка, секрета глоточных желез пчел; прополис — пчелиный клей; политабс, цернилтон — препараты из пыльцы растений и др. Эти вещества содержат аминокислоты, энзимы, коферменты, витамины и микроэлементы. Они стимулируют лейкопоэз, фагоцитоз, антителопродукцию, увеличивают активность комплемента, пропердина, обладают бактерицидным и бактериостатическим действием.

Большинство витаминов в виде кофакторов входят в состав ферментных систем, участвующих во

всех видах обмена веществ. Относительная витаминная недостаточность весьма отрицательно сказывается на функционировании иммунной системы человека, понижает его устойчивость к инфекциям, способствует развитию аллергических заболеваний. Из группы жирорастворимых витаминов наиболее активны при иммунокоррекции витамины А и Е.

Витамин А (ретинол) активизирует активность макрофагов; повышает продукцию в них супероксида, являющегося важным фактором микроби-цидности; нормализует содержание Т-лимфоцитов, повышает их чувствительность к митогенам, стимулирует продукцию ИЛ-2, усиливает цитотоксичность Т-лимфоцитов; проявляет иммуностимулирующий эффект в отношении гуморального иммунного ответа на Т-зависимые антигены; нормализует диф-ференцировку клеток, изменяет экспрессию генов, тормозит пролиферацию клеток и регулирует темп синтеза ДНК.

Витамин Е (токоферола ацетат) — активный антиоксидант. Витамин Е угнетает реакции образования радикалов, стимулирует синтез гема, улучшает дыхание тканей, активирует синтез белка, в том числе иммуноглобулинов и других эффекторов врожденного иммунитета.

Из группы водорастворимых витаминов наиболее предпочтительны для иммунокоррекции витамин С и витамины группы В.

Витамин С (аскорбиновая кислота) — сильный восстановитель, антиоксидант. Препарат активирует фагоцитоз, особенно микробицидность фагоцитов. В присутствии аскорбиновой кислоты усиливается пролиферация Т-лимфоцитов, в результате чего повышается чувствительность Т-лимфоцитов к митогенам. Аскорбиновая кислота участвует в углеводном обмене, улучшает свертываемость крови и способствует регенерации. Потребность в витамине С резко возрастает при вирусных и бактериальных инфекциях, при психоэмоциональных нагрузках и стрессах. В нейтрофилах и макрофагах при инфекционных заболеваниях его содержание падает и восстанавливается лишь при выздоровлении. Механизм иммуностимулирующего действия аскорбиновой кислоты связан с ее способностью повышать внутриклеточное содержание цГМФ, проявлять ан-тиоксидантные свойства, а также со стимуляцией интерфероногенеза.

Витамины группы В: В1 — тиамин, В2 — рибофла-вины, В3 — витамин РР, никотиновая кислота, В5 — пантотеновая кислота, В6 — пиридоксин, В12 — ци-анкоболамин непосредственно влияют на клеточные факторы неспецифической защиты и врожденный иммунитет.

Иммунотропные эффекты того или иного витамина в большей мере зависят от исходной обеспечен-

ности им организма. Для специального воздействия на иммунитет (при нормальной обеспеченности организма) наиболее обоснованно применение витаминов А, Е, С, В12 преимущественно как иммуностимуляторов и витамина D как стимулятора фагоцитоза и супрессора Т- и В-систем иммунитета.

Современные достижения витаминологии позволяют достаточно подробно разобраться с механизмами действия различных витаминов, установить особенности витаминного обеспечения организма в разные возрастные периоды, при сопутствующих заболеваниях, утомлении, стрессе. Достаточно хорошо изучены вопросы взаимодействия витаминов друг с другом, а также с макро- и микроэлементами. Все это позволяет считать целесообразным использование для коррекции экстремальных состояний, в том числе дисфункциональных изменений в иммунной системе, имеющих место у больных наркологической патологией, поливитаминных препаратов, в которых оптимально подобранные дозы витаминов сочетаются с необходимыми для достижения эффекта минеральными элементами (калий, кальций, магний, фосфор) и микроэлементами (железо, медь, цинк, кобальт, молибден, марганец, хром, селен, йод, никель и др.). В большинстве препаратов можно встретить эти компоненты в разных сочетаниях и соотношениях, однако небольшие колебания доз отдельных витаминов или микроэлементов не носят принципиального характера, так как они взаимно сбалансированы.

В настоящее время все шире используются комплексные препараты витаминов, поливитаминов и микроэлементов, что неслучайно, поскольку микроэлементы являются активаторами различных биохимических процессов в клетках, включая иммуноком-петентные клетки. Так, кобальт участвует в обмене нуклеиновых кислот, синтезе белка, а, следовательно, и в синтезе форменных элементов крови. Марганец и цинк увеличивают содержание витамина С в тканях, а витамин С участвует в синтезе белка, оказывает антитоксический, противовоспалительный и другие эффекты. Медь и марганец регулируют обмен витамина А. Молибден активирует фермент ксантиоксидазу, участвующую в обмене пуриновых и пиримидиновых оснований, которые оказываются необходимыми компонентами при синтезе нуклеиновых кислот. Применяются также отдельные препараты микроэлементов для стимуляции иммунитета, например, глюконат или цитрат цинка.

Минеральные вещества — микроэлементы, выполняющие пластическую функцию в процессах жизнедеятельности организма (особенно в построении костной ткани) и участвующие в важнейших обменных процессах — водно-солевом, кислотнощелочном и других. Они делятся на макроэлемен-

ты (кальций, фосфор, магний, натрий, калий, хлор, сера), содержащиеся в пище в относительно больших количествах, и микроэлементы (железо, цинк, йод, фтор, хром, медь, марганец, молибден, селен, кремний и др.), концентрация которых невелика. Многие ферментативные процессы в организме невозможны без участия тех или иных минеральных веществ.

Известны минеральные вещества, которые незаменимы в качестве компонентов питания. Как и витамины, они входят в состав ферментов, помогая поддерживать нормальные метаболические процессы в клетках. Недостаток любого макро- или микроэлемента в организме может нарушить баланс биохимических реакций, создать основу для возникновения иммунной недостаточности, что снижает сопротивляемость организма к инфекциям, неблагоприятным факторам окружающей среды, развитию различных заболеваний. В работе I. M. Cox и соавторов (1991) показано значительное улучшение состояния больных с иммунодефицитными состояниями при пероральном введении аспартата магния и калия. От 75 до 90 % обследованных испытали улучшение состояния после лечения, а в последующем не отмечали никаких проявлений заболевания. Известно, что аспартат магния — необходимый компонент цикла Кребса, главного пути превращения глюкозы, жирных кислот и аминокислот в АТФ, основного источника внутриклеточной энергии.

Нехватка в пище любого из витаминов и минеральных веществ (особенно витаминов А, Е и С, большинства витаминов группы В, йода, магния, кальция, калия, цинка, селена) сопровождается явлениями угнетения иммунной системы. При этом формируется порочный круг — ослабленная иммунная система не препятствует развитию инфекций, а инфекции угнетают иммунную систему, все больше ослабляя сопротивляемость организма. Иммунокоррекция в этих случаях особенно важна.

6.3. метаболические активаторы (ноотропо-подобные препараты) в лечении интоксикаций психотропными веществами

6.3.1. Лечение острых отравлений психотропными веществами с включением кортексина

Острые отравления психотропными веществами тяжелой степени всегда сопровождаются токсико-гипоксическим поражением ЦНС. Нарушается регулирующая функция ЦНС, прежде всего, в отношении дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности, что во многом определяет тяжесть состояния и исход острой химической травмы [Калмансон М. Л., 2001; Лужников Е. А., Костомарова Л. Г, 2000; Лужников Е. А. с соавт., 2001; Новиков Г. Д. с соавт., 1992].

Патологические процессы, лежащие в основе любой приобретенной энцефалопатии, приводят к расстройству интегративной функции головного мозга и возникновению новой неустойчивой нервной организации. Неравномерность поражения различных структур мозга приводит к асинхронизации его деятельности. Современные представления о процессах, возникающих при повреждении мозговой ткани, дают основание для применения препаратов пептидной структуры — цитомединов [Rees R. C., 1992]. В настоящем исследовании был использован кортек-син — один из наиболее эффективных препаратов этого класса [Скороходов А. П. и соавт., 2005].

В состав кортексина входят глутаминовая и аспарагиновая кислоты — аланин, пролин и другие аминокислоты. Он оказывает метаболическое, це-ребропротективное, ноотропное, противосудорож-ное действие; регулирует соотношение тормозных и возбуждающих аминокислот, уровень серотонина и дофамина, оказывает ГАМК-ергическое влияние, обладает антиоксидантным свойством, восстанавливает биоэлектрическую активность мозга. Имеются указания о способности препарата снижать токсические эффекты нейротропных средств у животных.

Кортексин обычно используется для лечения ишемического и геморрагического инсультов, черепно-мозговых травм, нейроинфекций, эпилепсии, энцефалопатий, для коррекции функционального состояния ЦНС при экстремальном воздействии [Кортексин ..., 2005]. Вместе с тем следует отметить, что сведения о его клинической эффективности при острых отравлениях психофармакологическими веществами отсутствуют.

Целью настоящего раздела работы явилась оценка клинической эффективности кортексина при острых отравлениях психотропными веществами тяжелой степени.

Были обследованы 46 больных в возрасте от 19 до 56 лет с острыми отравлениями психофармакологическими веществами тяжелой степени. Данные о составе и токсикологической характеристике исследуемых групп представлены в таблице 32.

В 1-ю (контрольную) группу, получавшую общепринятую терапию, включены 24 пациента (18 мужчин и 6 женщин), средний возраст которых составил

32,5 ± 4,0 года. У 3 пациентов данной группы в биосредах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии были обнаружены трициклические антидепрессанты (амитриптилин), у 21 больного — нейролептики (лепонекс).

Во 2-ю (основную) группу, получавшую дополнительно к общепринятой терапии кортексин по 10 мг внутримышечно на 1 мл 0,9%-ного раствора NaCl в течение 10 дней, включены 22 пациента (17 муж-

■ Таблица 32. Половозрастные и токсикологические характеристики обследованных

характеристика 1-я группа (n=24) 2-я группа (n=22)

Мужчины 18 (75 %) 17 (77 %)

Женщины 6 (25 %) 5 (23 %)

Средний возраст (лет) 32,5 ± 4,0 33,2 ± 3,8

Время с момента отравления до начала реанимационных мероприятий в условиях стационара (ч)* 4,3 ± 1,5 3,4 ± 1,5

Результаты токсикологического исследования биосред

Трициклические антидепрессанты 3 3

Нейролептики 21 19

— По данным анамнеза и медицинской документации догоспитального этапа.

Примечание: *

чин и 5 женщин), средний возраст которых составил

33,2 ± 3,8 года. У 3 из них в биосредах определены трициклические антидепрессанты (амитриптилин), у 19 — нейролептики (лепонекс).

Пациенты обеих групп получали общепринятое лечение, включавшее в себя мероприятия по прекращению дальнейшего поступления токсиканта в организм и ускоренному его выведению, интенсивную патогенетическую и симптоматическую терапию, а также профилактику и лечение осложнений [Лужников Е. А., Костомарова Л. Г., 2000; Лужников Е. А. с соавт., 2001].

Оценка тяжести состояния, неврологического статуса (осмотр, выявление неврологических симптомов — наличия анизокории, роговичного и зрачкового рефлексов, болевого раздражения, менинги-альных синдромов, патологических стопных знаков) с регистрацией уровня сознания по шкале Глазго и рутинные лабораторно-инструментальные исследования, обязательные в отделении токсикологической реанимации (ОТР), выполнялись ежедневно в течение первых 10 суток стационарного лечения.

По показаниям проводились компьютерная томография и эхоэнцефалография, консультации нейрохирурга и невропатолога.

Для изучения нарушений когнитивных функций и степени их восстановления в результате лечения использовалась шкала MMSE. Социальная адаптация оценивались по суммарному показателю индекса Бартела (£-ИБ). Психологическое благополучие исследовали при помощи госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS).

Качественное и количественное определение токсикантов выполнялось методом высокоэффективной газожидкостной хроматографии на хроматографе REMEDI HS фирмы BIORAD (США).

Полученные в процессе исследования данные обрабатывались с помощью программной системы Statistica for Windows (версия 5.5).

Состояние всех пациентов на момент поступления в отделение токсикологической реанимации

оценивалось как тяжелое. Тяжесть состояния определялась наличием выраженной токсикогипокси-ческой энцефалопатии (ТГЭ) с уровнем сознания 4 балла по шкале Глазго. Всем пациентам потребовалось проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

По данным рентгенологического обследования, у всех больных диагностировалось снижение воздушности легочной ткани.

На фоне проводимого лечения у пациентов 2-й группы, получающих дополнительно кортексин, ко 2м суткам (в среднем через 30,2 часа) купировалось коматозное состояние, уровень сознания достигал 9 ± 1 баллов по шкале Глазго (табл. 33). В то же время больные 1-й группы еще более 42 часов оставались в коме с уровнем сознания, не превышающим 7 ± 1 баллов по шкале Глазго. К 3-м суткам госпитализации у пациентов 2-й группы отмечали повышение уровня сознания до 11 ± 2 баллов по шкале Глазго, нормализацию клинических анализов крови (табл. 34).

Течение химической болезни у больных 1-й группы было менее благоприятным. Хотя на 3-й день лечения они выходили из коматозного состояния, уровень их сознания не превышал 8 ± 1 баллов по шкале Глазго. Начиная с 3-х суток лечения и в последующем течение основного заболевания в 58 % случаев осложнялось развитием гнойных осложнений (бронхиты, пневмонии,абсцессы).

На этом фоне в периферической крови пациентов отмечалось нарастание лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига влево и СОЭ. У них также сохранялась умеренная гипергликемия.

Установлено, что в 1-е сутки с момента отравления на фоне проводящихся реанимационных мероприятий уровень АКТГ в обеих группах не выходит за границы физиологической нормы, однако концентрация АКТГ в сыворотке крови пациентов, получавших кортексин, была в 1,4 раза выше (р < 0,05) по сравнению с контролем.

Уровень кортизола в контрольной группе в это же время превышал нормальные значения для здо-

■ Таблица 33. Показатели клинической эффективности кортексина у больных с отравлением психотропными препаратами

показатель 1-я группа (п=24) 2-я группа (п=22)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Время экспозиции яда, ч 17,6 ± 1,3 17,2 ± 1,8

Длительность коматозного состояния, ч 42,5 ± 2,9 30,2 ± 1,0*

Длительность периода ИВЛ, ч 37,5 ± 1,4 20,1 ± 2,3*

Длительность пребывания больных в ОТР, ч 98,2 ± 6,8 56,8 ± 4,7*

Длительность пребывания больных в стационаре, сут 29 ± 1 23 ± 1*

Частота развития гнойных легочных осложнений, % 14 (58 %) 9 (36 %)*

Летальность,% 9 (37,5 %) 6 (27 %)**

Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,025 между группами.

■ Таблица 34. Динамика некоторых показателей крови у больных с отравлением психотропными препаратами

показатели 1-е сутки 3-и сутки 10-е сутки

Лейкоциты, х 109/л (I) 9,8 ± 1,2 11,5 ± 1,3 11,1 ± 1,2

Лейкоциты, х 109/л (II) 9,6 ± 1,9 10,7 ± 2,2 9,4 ± 1,9

Палочкоядерные, % (I) 8 ± 0,7 8,3 ± 0,9 12,0 ± 2,1

Палочкоядерные, % (II) 7 ± 1,1 7,8 ± 0,8 7,2 ± 1,3

Лимфоциты, % (I) 13 ± 1,0 10,2 ± 3,1 9,9 ± 2,3

Лимфоциты, % (II) 13 ± 1,9 16,7 ± 1,2 17,1 ± 1,4*

Глюкоза, ммоль/л (I) 7,0 ± 0,3 7,1 ± 1,1 6,2 ± 1,0

Глюкоза, ммоль/л (II) 6,9 ± 0,5 6,4 ± 0,7 4,5 ± 0,5

Примечание: (I) — контрольная группа (п=24); (II) — основная группа (п=22); * — р < 0,05 между группами.

ровых лиц и был выше аналогичного показателя у больных основной группы в 2,1 раза (р < 0,05). По-видимому, более высокие концентрации кортизола обусловливают относительно низкие концентрации АКТГ (обратная связь) в контрольной группе в 1-е сутки отравления.

На 3-и сутки госпитализации уровень АКТГ в сыворотке крови обеих групп несколько снизился и оставался в пределах нормы. Концентрация АКТГ в контрольной группе оказалась в 2,9 раза ниже, чем в основной группе(р < 0,05).Концентрация кортизола также имела тенденцию к снижению в обеих группах и не превышала нормальных значений. В основной группе уровень гормона оказался в 1,6 раза меньше по сравнению с контролем (р < 0,05).

На 7-е сутки лечения уровень АКТГ в основной группе превышал аналогичный показатель контрольной группы в 3,7 раза (р < 0,05).

В обеих группах продолжала отмечаться тенденция к снижению концентрации АКТГ и кортизола. Уровень кортизола в основной группе к 7-м суткам был ниже аналогичного показателя в контроле в 1,7 раза (р < 0,05).

В контрольной группе концентрация АКТГ к 7-м суткам терапии уменьшилась на 58,7 % по сравнению с 1-ми сутками госпитализации (р < 0,05). В основной группе аналогичный показатель увели-

чился на 10,2 % (р < 0,05). Концентрация кортизола в контрольной группе к 7-м суткам терапии уменьшилась на 40,7 % по сравнению с 1-м днем лечения (р < 0,05). Аналогичный показатель в основной группе уменьшился на 25,2 % (р < 0,05).

На фоне нейропротективной терапии к 7-м суткам концентрации АКТГ и кортизола оставались близкими к средним значениям нормальных величин, тогда как в контроле концентрация АКТГ приблизилась к нижней границе нормы, а кортизола была близка к верхним границам нормы.

Таким образом, кортексин можно рассматривать как перспективный препарат, обладающий влиянием на типовые патогенетические механизмы при острых отравлениях психотропными ядами, что выражается в оптимизации ответа гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс химической этиологии.

При изучении системы ТТГ-Т4 установлено, что в 1-е сутки отравления уровень ТТГ в сравниваемых группах находился в пределах нормальных значений, при этом достоверных различий между группами выявлено не было. Концентрация Т4 в 1-е сутки находилась в пределах нормальных значений. Обнаружена тенденция к более высокому значению показателя в основной группе.

Относительно высокое значение показателя ТТГ и Т4 в основной группе по отношению к контрольной

■ Таблица 35. Динамика психологических тестов у больных с отравлением психотропными препаратами

показатель 3-й день 10-й день

MMSE (I) 9,5 ± 1,2 15,6 ± 1,4

MMSE (II) 17,9 ± 0,9* 28,0 ± 1,2*

HADS — Депрессия (I) 12,1 ± 2,0 8,0 ± 1,7

HADS — Депрессия (II) 7,1 ± 0,9* 5,6 ± 0,8*

HADS — Тревожность (I) 11,3 ± 1,8 7,3 ± 1,8

HADS — Тревожность (II) 6,8 ± 1,3* 3,7 ± 1,1*

I - ИБ (%) (I) 18,1 ± 2,3 34,2 ± 3,4

I - ИБ (%) (II) 27,2 ± 1,9* 71,8 ± 4,5*

Примечание: * — р < 0,01 между группами; (I) — контрольная группа; (II) — основная группа. Данные представлены в баллах.

зарегистрировано на 3-и сутки исследования. Обнаружено увеличение концентрации исследуемых гормонов к 7-м суткам лечения в обеих группах. Концентрация ТТГ в контрольной группе возросла на 115 %, в основной — на 200 % (р < 0,05). Концентрация Т4 практически не отличалась на протяжении всего периода наблюдения. Следует отметить, что уровень ТТГ в изучаемых группах находился ближе к нижним границам нормальных значений, а Т4 — к верхним границам нормы.

Полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии кортексина на функциональное состояние нейроэндокринной системы у больных с острыми отравлениями психотропными веществами тяжелой степени.

К 10-м суткам лечения у больных 2-й группы отмечалась выраженная положительная динамика: практически купировались проявления ТГЭ, уровень сознания повышался до 14 ± 1 баллов по шкале Глазго. Лабораторные показатели крови и мочи оставались в пределах нормальных значений.

У больных 1-й группы к 10-м суткам госпитализации также отмечалась положительная динамика. Однако сохранялись выраженные проявления ТГЭ, а уровень сознания повышался лишь до 11 ± 2 баллов по шкале Глазго. При этом у большинства пациентов сохранялись патологические изменения в лабораторных показателях (лейкоцитоз до 11,1х109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, относительная лимфопения), что, очевидно, в значительной степени связано с развитием инфекционных осложнений в соматогенном периоде.

В целом течение отравлений у больных на фоне применения кортексина оказалось более благоприятным. Во 2-й группе продолжительность коматозного состояния была на 12,3 часа, время респираторной поддержки в режиме ИВЛ — на 17,4 часа, длительность пребывания в ОТР — на 41,4 часа меньше, чем в 1-й группе. Гнойные легочные осложнения (бронхиты, пневмонии) развивались в 1,75 раза реже, а количество койко-дней было на 6 суток

меньше, чем в 1-й группе. Летальность во 2-й группе оказалась на 10,5 % ниже, чем в 1-й.

Влияние кортексина на когнитивные функции, показатели психологического благополучия и социальной адаптации пациентов, отравленных психотропными веществами, исследовалось на 3-и и 10-е сутки госпитализации, что было связано с тяжелым состоянием больных при поступлении и в 1-й день госпитализации (табл. 35).

На 3-й день лечения во 2-й группе имело место значительное улучшение когнитивных функций (MMSE превышал 2/3 максимального значения), что соответствовало умеренным проявлениям деменции и достоверно превышало аналогичный показатель 1 -й группы в 1,9 раза. 1-ИБ был в 1,5 раза выше по сравнению с 1-й группой, что также свидетельствовало о повышении уровня социальной адаптации больных, то есть, их способности к самообслуживанию.

Изучение психологического благополучия по показателям тревоги и депрессии показало, что пациенты 1-й группы находятся в более угнетенном состоянии, чем больные 2-й группы.

Следовательно, применение кортексина у больных с острыми отравлениями психотропными веществами способствует купированию проявлений ТГЭ и восстановлению когнитивных функций, нормализации психического состояния и социальной адаптации пациентов, начиная с 3-х суток от начала интенсивной терапии.

К 10-м суткам лечения во 2-й группе отмечалось практически полное восстановление высшей нервной деятельности. В частности, у пациентов регистрировалась нормализация когнитивных функций (MMSE соответствовал норме). Одновременно у больных отмечалось повышение уровня социальной адаптации (1-ИБ составлял 71,8 ± 4,5 балла). Уровень депрессии и тревоги находился в пределах нормы — 0-7 баллов.

В 1-й группе к 10-м суткам лечения на фоне умеренно выраженных клинических признаков ТГЭ

выявлялась значительная недостаточность когнитивных функций (MMSE оставался в 2 раза меньше максимального значения). Относительно низким оставался уровень социальной адаптации (1-ИБ не превышал 34,2 ± 3,4 балла). Необходимо отметить, что к 10-м суткам лечения изучаемые показатели когнитивной сферы и социальной адаптации у больных 1-й группы были в 1,8-2,1 раза ниже, чем во 2-й группе. Показатель депрессии соответствовал субклинически выраженным проявлениям (6-10 баллов), показатель тревоги находился в пределах нормы.

Полученные результаты свидетельствуют о существенном нормализующем влиянии кортексина на высшую нервную деятельность у больных с острыми отравлениями психотропными веществами тяжелой степени. Применение кортексина способствует восстановлению когнитивных функций и психологического комфорта, а также повышению уровня социальной адаптации данной категории пациентов, что в значительной степени повышает качество их жизни как в период стационарного лечения, так и после его окончания.

Поскольку у пациентов с отравлениями психотропными веществами тяжелой степени кортексин способствует сокращению длительности токсико-гипоксической комы, уменьшению периода ИВЛ, числа легочных осложнений, продолжительности пребывания в ОТР и стационаре, а также летальности, считаем целесообразным включение кортексина (по 10 мг внутримышечно на 1 мл 0,9%-ного раствора NaCl в течение 7 дней) в комплекс лечебных мероприятий при острых отравлениях психотропными веществами.

6.3.2. метаболические активаторы в лечении постабстинентного синдрома у больных алкоголизмом

Развитие зависимости от алкоголя и наркотиков значительно влияет на формирование личности, ее характерологических особенностей [Сметанников П. Г., 1997; Козлов А. А., Рохлина М. Л., 2001], что проявляется формированием своеобразной психопатологии, выражающейся появлением различных форм и видов астенических состояний и аффективных расстройств [Тиганов А. С., 1999;

Крок М. А., 2001; Чутко Л. С. и соавт., 2003]. Выбор психофармакологических препаратов, используемых сегодня для купирования проявлений болезни на различных этапах, достаточно широк. Это диктует необходимость оптимизировать лечебные подходы, применять дифференцированные комплексные программы, направленные на четкое приложение психофармакологической модели к различным группам больных [Шабанов П. Д., 2002].

Следует учитывать, что купирование синдрома отмены алкоголя не является показателем нормализации функций центральной нервной системы [Сметанников П.Г., 1997]. В этот период у больных с зависимостью от алкоголя выявляется высокий уровень астенизации, аффективные расстройства (невроти-зация, тревога, депрессия) и нарушение иммунного статуса, характеризующие постабстинентное состояние. При этом достаточно часто в этот период наблюдается развитие острой психопатологической симптоматики (алкогольный галлюциноз, алкогольный делирий и т.д.) или обострение ранее имеющейся соматоневрологической патологии.

Астенические состояния являются одним из наиболее распространенных психопатологических феноменов. В последние годы рост астенических состояний различной нозологической природы стал характерной чертой многих психопатологических и соматических расстройств. Распространенность астении в общей популяции, по данным различных исследователей, колеблется от 10 до 45 % [Аведи-сова А. С., 2003]. Астеническое состояние — это клинический синдром с полиморфной симптоматикой, развивающейся постепенно, вне связи с необходимостью мобилизации организма и в основе своей проявляющийся утратой способности к продолжительному физическому и/или умственному напряжению. Несмотря на модифицирующее влияние причинных факторов, клинические проявления астении, при всем полиморфизме, имеют много общих признаков и сопровождают многие соматические, неврологические и психические заболевания, особенно четко проявляясь в период реконвалесцен-ции. Среди наиболее частых причин астенического состояния отмечается атеросклероз, сосудистые поражения головного мозга, эндо- и экзогенные интоксикации, патология центральной нервной системы, различные иммунные нарушения, психические заболевания. Астения обычно развивается постепенно, дебютируя повышенной утомляемостью в сочетании с раздражительностью, и напрямую зависит от действия дезадаптирующих факторов, при этом отмечается вовлечение в болезнь самой личности больного [Сметанников П. Г., 1997; Шабанов П. Д., 2002]. В последующем в поведении пациента появляется склонность к аффективным реакциям, повышенная чувствительность к внешним раздражителям. При этом, будучи причислены к наиболее легким синдромам, астенические расстройства часто приводят к значительному снижению работоспособности и жизнедеятельности пациентов, иногда выступая в качестве фона, на котором формируются другие более тяжелые психические или соматические нарушения. Несмотря на клиническое сходство видов астении, патофизиологические механиз-

мы данных состояний различаются между собой, что предопределяет и различия в лечебной тактике [Аведисова А. С., 2003]. Проблемы терапии столь распространенных в клинической практике астенических состояний очень актуальны в настоящее время [Аведисова А. С., 2003; Шабанов П. Д., 2002].

Для лечения астенических состояний традиционно применяются антидепрессанты, ноотро-пы, психоэнергезирующие препараты, витамины с микроэлементами. Устоявшихся представлений о применении данных препаратов при астенических состояниях нет. Поэтому целью настоящего исследования явилось сравнение эффективности психотропных препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам(ноотропы, антидепрессанты, антигипоксанты), в качестве антиастенических средств в постабстинентном периоде у больных алкоголизмом.

Общая характеристика обследованных наркологических больных. Было обследовано 198 больных алкоголизмом, госпитализированных в клинику Ленинградского областного наркологического диспансера в 2003-2006 гг. Из всех больных были рандомизированы 150 пациентов мужского пола в возрасте от 33 до 35 лет (34,5 ± 1,7) с диагнозом алкоголизм II стадии (сформировавшаяся алкогольная зависимость по МКБ-10). Исследование проводили в постабстинентный период по окончании курса стандартной детоксикации [Востриков В. В. с соавт., 2005; Бушкова Н. В., 2007].

В группы были включены больные алкоголизмом, перенесшие синдром отмены алкоголя (СОА) средней степени тяжести. Для включения больных в исследование после курса детоксикации, согласно условиям протокола исследования, проводили психологическое обследование. По результатам скринингового теста «Госпитальная шкала», методом случайной выборки проводился отбор пациентов, имевших клинически выраженные эмоциональные нарушения (тревога и депрессия), в группы. Для больных алкоголизмом в постабстинентном состоянии в большей степени характерно наличие субкли-нической формы тревоги и депрессии.

Клинические методы исследования наркологических больных. Для постановки клинического диагноза у больных анализировали анамнестические сведения (анамнез жизни, перенесенные и сопутствующие заболевания, наркологический анамнез) и результаты объективного осмотра (психиатрический, неврологический и соматический статусы). Всем больным проводили стандартное клинико-лабораторное обследование: клинический и биохимический (активность аланин- и аспартата-минотрасфераз, содержание мочевины) анализы крови, общий анализ мочи и кала. Данные пере-

несенного гепатита подтверждались выявлением носительства австралийского антигена (HBsAg). В первые дни после поступления всех пациентов осматривал терапевт и невропатолог. Для стандартизации оценки анамнестических данных, состояния больного и результатов обследования применяли «Карту осмотра наркологического больного». Карта клинического наблюдения включала оценку общего состояния больного, жалобы, оценку основных показателей центральной и системной гемодинамики: артериальное давление, пульс, температуру тела. Психологическое обследование, исследование соматического состояния и биохимических показателей, регистрацию электрокардиограммы и электроэнцефалограммы проводили согласно карте хронологии обследования больного.

Для психологического исследования больных применяли набор тестов.

тест мотивации потребления алкоголя (мпА). Тест направлен на определение причин злоупотребления алкоголем и степени зависимости от него [Завьялов В. М., 1988]. Результаты выражаются в баллах. Мотивационное напряжение: 35-50 баллов — интервал диагностического критерия алкогольной зависимости, 50 и более баллов — алкоголизм. Максимальное количество баллов по одной шкале — 15 баллов, максимальное мотивационное напряжение — 135 баллов.

7-я шкала MMPI. Шкала невротизации (психастении) миннесотского многомерного опросника профиля личности ММР! (диагностика тревожномнительного типа личности, склонности к сомнениям) [Райгородский Д. Я., 1998]. Результаты выражаются в баллах. 1-19 баллов — низкий уровень тревоги, 20-25 баллов — тревожность находится на средненормативном уровне, 25-33 баллов — высокий уровень тревоги, более 34 баллов — психопатические явления на основе тревоги.

Госпитальная шкала (HADS). Шкала адаптирована М. Ю. Дробижевым (1993). Предназначена для скринингового выявления тревоги и депрессии. Исключены симптомы тревоги и депрессии, которые могут быть интерпретированы как проявление соматического заболевания (головокружение, головная боль и пр.) [Райгородский Д. Я., 1998].

тест сАН. Тест определения самочувствия (С), активности (А), настроения (Н) [Райгородский Д. Я., 1998]. Результаты выражаются в баллах.

методика холмса и Раге. Тест определения стрессоустойчивости (степень стрессовой нагрузки) и социальной адаптации [Райгородский Д. Я., 1998]. Результаты выражаются в баллах. 150-199 баллов — высокая степень сопротивляемости стрессу, 200-299 баллов — пороговая степень сопротивляемости стрессу, 300 и более баллов — низкая сте-

пень сопротивляемости стрессу (ранимость). 150 баллов — 50 % вероятности возникновения какого-то заболевания, 300 баллов — до 90 % вероятности возникновения какого-то заболевания.

Опросник вассермана. Тест определения уровня невротизации (уровень эмоциональной возбудимости, инициативности, общения, личностной направленности) [Райгородский Д. Я., 1998]. Результаты выражаются в баллах. 0-10 баллов — низкий уровень невротизации, 11-24 баллов — средний уровень невротизации, 25 баллов и выше — высокий уровень невротизации. Высокий уровень невротизации свидетельствует о выраженной эмоциональной возбудимости, в результате чего появляются негативные переживания (тревожность, беспокойство, растерянность, напряженность, раздражительность), о безынициативности, которая формирует переживания, связанные с неудовлетворенностью желаний, об эгоцентрической личностной направленности, что приводит к ипохондрической фиксации на соматических ощущениях и личностных недостатках, о трудностях в общении, о социальной робости и зависимости. Низкий уровень невротизации свидетельствует об эмоциональной устойчивости и положительном фоне переживаний (спокойствие, оптимизм), об инициативности и чувстве собственного достоинства, о независимости, социальной смелости и легкости в общении.

Шкала самооценки тревожности спилберге-ра. Оценка ситуационной тревожности, как состояния и личностной тревожности, как характеристики человека [Райгородский Д. Я., 1998]. Результаты выражаются в баллах. Уровень тревоги низкий (до 30 баллов) — достаточное равновесие, с высоким эмоциональным контролем, отсутствуют немотивированное беспокойство и внезапные вспышки раздражительности. Уровень тревоги средний (31-45 баллов) — порой охватывает немотивированное беспокойство и приходится прикладывать усилия, чтобы «держать себя в руках», не впадать в депрессию, не проявлять излишней раздражительности. Уровень тревоги высокий (46 баллов и более) — сильное беспокойство, иногда без особой внешней причины, приходится прикладывать немалые усилия, чтобы не потерять контроль над собой, тоскливое, унылое состояние, нервозность, беспорядочная активность.

Шкала депрессии Гамильтона (HDRS). Объективная оценка уровня депрессивного эпизода, измеряемые переменные — симптомы депрессии [Райгородский Д. Я., 1998]. Результаты выражаются в баллах. 0-6 баллов — отсутствие депрессивного эпизода, 7-15 баллов — малый депрессивный эпизод, 16 баллов и выше — большой депрессивный эпизод.

Шкала побочной симптоматики. Определение проявления побочной симптоматики при применении медикаментозного препарата (объективносубъективная оценка).

Рандомизация пациентов и схема лечения. Методом случайной выборки проводили рандомизацию пациентов, выделяя 8 групп:

1-я группа (20 человек) — получавшие кортексин (полипептидный препарат, нейропротектор);

2-я группа (20 человек) — получавшие плацебо к кортексину;

3-я группа (25 человек) — получавшие винпотро-пил (комбинация ноотропа пирацетама с вазодила-татором винпоцетином);

4-я группа (15 человек) — получавшие плацебо к винпотропилу;

5-я группа (15 человек) — получавшие рецептуру «пирамил» (комбинация антигипоксанта бемитила с антидепрессантом пиразидолом);

6-я группа (15 человек) — получавшие плацебо к рецептуре «пирамил»;

7-я группа (20 человек) — получавшие БАД «тра-мелан» (БАД, обладающая противоастеническим и гепатопротекторным действием);

8-я группа (20 человек) — получавшие плацебо к БАД «трамелан».

Дизайн исследования представлял двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование кортексина (производство ЗАО «Ге-рофарм», Санкт-Петербург), винпотропила (ЗАО «Канонфарма», Москва), рецептуры «пирамил» (комбинация препаратов, включающая бемитил и пиразидол, производство ЗАО «Усолье-Сибирский ХФЗ», Иркутская область) и БАД «трамелан» (производство ЗАО «Микротэп», Москва) в качестве про-тивоастенических средств в сравнении с плацебо, повторяющим лекарственную форму исследованных препаратов.

Препараты назначали, начиная с 5-7-го дня госпитализации, после купирования основных проявлений синдрома отмены алкоголя. Кортексин вводили один раз в день внутримышечно в дозе 10 мг, предварительно разведя в 2 мл 0,9 %-ного раствора хлорида натрия. Винпотропил (пирацетам 400 мг и винпоцетин 5 мг) в капсулах, рецептуру «пирамил» (бемитил 125 мг и пиразидол 25 мг) в капсулах и БАД «трамелан» в таблетках по 0,5 г назначали в те же сроки после купирования проявлений острогоабстинентного синдрома 2 раза в день после еды. В качестве плацебо применяли 2 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия внутримышечно один раз в день (плацебо к кортексину) или капсулы (таблетки), внешне идентичные капсулам (таблеткам) исследованных препаратов (винпотропилу, «пирамилу» «трамелану»), содержащие крахмал. Курс назначения препаратов

(кортексина, винпотропила, рецептуры «пирамил», БАД «трамелан» и плацебо) составлял 14 дней. Исследуемые психологические показатели, жалобы, основные показатели центральной и системной гемодинамики (артериальное давление, пульс, температура тела) регистрировали до введения (Д0), на

7-й (Д7) и 14-й (Д14) дни введения. Регистрацию ЭЭГ и ЭКГ проводили до введения препарата/плацебо и по окончании периода исследования.

Из исследования исключали пациентов с психотическими заболеваниями, не связанными с наркологической патологией, и пациентов с острым соматическим состоянием (острый инфаркт миокарда, инсульт, острое состояние после черепно-мозговой травмы и т.п.) в соответствии с протоколом клинических испытаний.

характеристика исследованных групп больных алкоголизмом. Диагноз и стадию заболевания устанавливали на основании наркологического анамнеза и психологического обследования на мотивацию потребления алкоголя (тест МПА), составивший в общей группе больных 69,1 ± 4,9 балла, что соответствует сформированной алкогольной зависимости. В большей степени для данного контингента больных были характерны личностные, персонально значимые мотивы злоупотребления алкоголем (25,9-36,0 баллов). Это накладывает определенный отпечаток на тип проявления синдрома отмены алкоголя, для которого характерны эмоциональные изменения (тревожность, снижение настроения, внутренние переживания, напряженность и т.п.).

Патологические мотивы злоупотребления алкоголем в данном случае представлены достаточно выраженными похмельем (шкала 7) и аддикцией (шкала 8), составляющих соответственно 7,5 ± 0,8 и 5,7 ± 0,8 баллов. При этом по шкале самопов-реждения (шкала 9) количество баллов составляет

18,3 ± 1,6, что говорит о выраженной протестной реакции в отношении окружающей обстановки или ситуации, и характеризует уровень социальной дезадаптации, что хорошо сочетается с данными теста Холмса и Раге на определение степени стрессоус-тойчивости и социальной адаптации.

Выделенные группы больных (8) статистически достоверно не различались между собой по возрасту, длительности заболевания и алкогольных эксцессов (запоев), длительности светлых промежутков, давностью формирования абстинентного синдрома и толерантности.

С первого дня поступления все больные в остром состоянии получали стандартную детоксика-ционную терапию согласно приказу МЗ России от 28.04.1998 г. № 140. После детоксикации (дезинтоксикации) проводили физикальное и инструментальное обследование в сочетании с психометри-

ческим исследованием. Обследование терапевта и невропатолога проводили в первые 3 дня с момента поступления пациента на лечение, регистрация ЭКГ, ЭЭГ и исследование показателей крови и мочи проводились после выхода пациента из состояния абстиненции и на 14-й день курса введения препарата/плацебо.

характеристика использованных фармакологических средств. В исследовании были использованы официальные лекарственные препараты: винпопропил, кортексин, рецептура «пирамил» (бемитил + пиразидол), БАД «трамелан». Винпот-ропил отнесен к ноотропам (нейрометаболическим стимуляторам), содержит винпоцетин 0,005 г и пи-рацетам 0,4 г. Бемитил является производным бен-зимидазола — соединения, близкого по строению к пуриновым основаниям нуклеиновых кислот — аде-нину и гуанину. Препарат носит химическое название 2-этилтиобензимидазол гидробромид моногидрат, применяется как антигипоксант, антиоксидант, актопротектор неистощающего типа действия. Антидепрессант пиразидол (пирлиндол), представляет производное пиразинокарбазола (индола), в его спектре психотропной активности преобладает тимоаналептическое действие. В работе использован пиразидол 25 мг, входящий в рецептуру «пи-рамил», которую назначали 2 раза в день в течение 14 дней. БАД к пище «трамелан» представляет собой сухую биомассу высшего базидиального гриба Coriolus pubescens (Fr.) Quel (Trametes pubescens), известного в восточной медицине под названием «каваратаке». Обладает антисклеротическим, анти-атерогенным, гепатопротекторным, репаративным и иммунокоррегирующим действием.

статистическая обработка результатов исследования. В каждую группу было включено 15-25 пациентов. Математическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере Pentium III 1700 мГц с использованием стандартного пакета программ Statistica for Windows по общеизвестным методам вариационной статистики с оценкой статистической значимости показателей и различий рассматриваемых выборок по t-критерию Стьюдента. В тексте и таблицах представлены средние значения исследуемых показателей и средняя квадратическая ошибка.

эффективность метаболических активаторов при коррекции церебростении у пациентов с алкогольной зависимостью в постабсинентном периоде. Было обследовано 198 больных алкоголизмом, госпитализированных в клинику Ленинградского областного наркологического диспансера в 2003-2006 гг. Рандомизировано 150 пациентов мужского пола в возрасте от 33 до 36 лет (34,5 ± 1,7). Исследование проводили в постабстинентный период,

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Группа степень сопротивляемости стрессу (баллы)

высокая пороговая низкая

1. Получавшие винпотропил, п = 15 120,0 ± 118,6 271,5 ± 8,2 423,3 ± 27,1

2. Получавшие плацебо, п = 15 148,0 ± 21,1 239,0 ± 0,0 505,8 ± 50,8

3. Получавшие кортексин, п = 20 - 258,0 ± 67,3 475,5 ± 22,9

4. Получавшие плацебо, п = 20 186,7 ± 9,2 - 508,3 ± 76,4

5. Получавшие «пирамил», п = 15 120,0 ± 0,0 239,3 ± 2,0 382,7 ± 2,9

6. Получавшие плацебо, п = 15 159,0 ± 17,0 239,0 ± 0,0 506,7 ± 32,2

7. Получавшие БАД «трамелан», п = 20 133,0 ± 0,0 239,3 ± 2,0 442,7 ± 7,2

8. Получавшие плацебо, п = 20 151,0 ± 25,6 239,0 ± 0,0 519,2 ± 60,5

9. Общая, п = 140 152,5 ± 12,0 239,2 ± 15,3 444,7 ± 23,9

Примечание: 150—199 баллов — степень сопротивляемости стрессу высокая; 200—299 баллов — степень сопротивляемости

стрессу пороговая; 300 и более баллов - степень сопротивляемости стрессу низкая (ранимость); 150 баллов — 50 % вероятности возникновения какого-либо заболевания; 300 баллов - до 90 % вероятности возникновения какого-либо заболевания.

■ Таблица 37. Опросник Л. И. Вассермана (уровень невротизации), баллы

Группа день исследования

д0 д7 д14

1. Получавшие винпотропил, п = 15 22,8 ± 1,7 17,9 ± 2,3 13,9 ± 1,8***++

2. Получавшие плацебо, п = 15 22,6 ± 2,3 17,1 ± 1,8* 14,5 ± 1,8++

3. Получавшие кортексин, п = 20 20,3 ± 1,6 13,6 ± 2,0**+ 11,3м1,6**+

4. Получавшие плацебо, п = 20 24,5 ± 0,5* 18,3 ± 4,8 17,0 ± 5,6

5. Получавшие «пирамил», п = 15 19,5 ± 1,9 12,5 ± 2,5**++ 11,3 ± 3,0*+

6. Получавшие плацебо, п = 15 22,8 ± 2,7 17,2 ± 2,3 14,0 ± 2,4+

7. Получавшие БАД «трамелан», п = 20 22,5 ± 2,2 16,3 ± 1,4**+ 17,8 ± 3,9**

8. Получавшие плацебо, п = 20 22,7 ± 2,3 17,7 ± 2,2 13,7 ± 2,0++

9. Общая, п = 140 21,4 ± 1,1 - -

Примечание: + — внутригрупповая достоверность (+ — р < 0,05; ++ — р < 0,01); * — межгрупповая достоверность (* — р < 0,05; ** — р < 0,01). 0-10 баллов - низкий уровень невротизации; 11-24 баллов — средний уровень невротизации; 25 баллов и выше — высокий уровень невротизации. Здесь и в табл. 38-44: Д0 — до лечения, Д7 — 7-й день лечения, Д14 — 14-й день лечения.

по окончании курса стандартной детоксикации. Под наблюдением находились больные алкоголизмом, перенесшие синдром отмены алкоголя средней степени тяжести. Дизайн исследования представлял двойное слепое рандомизированное плацебоконт-ролируемое исследование кортексина, винпотропи-ла, рецептуры «пирамил» (комбинация препаратов, включающая бемитил и пиразидол) и БАД «трамелан» в качестве противоастенических средств в сравнении с плацебо, повторяющим лекарственную форму исследованных препаратов. Препараты назначали, начиная с 5-7-го дня госпитализации, после купирования основных проявлений синдрома алкогольной абстиненции. Продолжительность исследования составила 14 дней с регистрацией психологических показателей на 7-й и 14-й дни исследования.

При психологическом тестовом обследовании выявлено, что у больных алкоголизмом степень социальной адаптации и сопротивляемости стрес-

су только у 7,5 % пациентов была высокой, а в 5 % случаев находилась на пороговом уровне. В 87,5 % случаев стрессоустойчивость больных была низкой, что говорит о высокой (до 90 %) вероятности возникновения какого-либо заболевания и выраженной социальной дезадаптации (табл. 36).

Средний уровень невротизации (21,4 ± 1,1) по опроснику Л. И. Вассермана у больных алкоголизмом в постабстинентном периоде (табл. 37)свидетельствует о повышенной эмоциональной возбудимости, в результате чего появляются тревожность, беспокойство, растерянность, напряженность, раздражительность; о низкой инициативности, формирующей переживания, связанные с неудовлетворенностью желаний; об эгоцентрической личностной направленности, что приводит к ипохондрической фиксации на соматических ощущениях и личностных недостатках; о малообщительности, проявляющейся в социальной робости и зависимости.

■ Таблица 38. 7-я шкала MMPI (невротизация), баллы

Группа день исследования

д0 д7 д14

1. Получавшие винпотропил, n = 15 25,1 ± 1,5 18,5 ± 2,5 +** 14,9 ± 1,7*++

2. Получавшие плацебо, n = 15 21,7 ± 2,6 15,5 ± 2,2 + 13,2 ± 2,4 ++

3. Получавшие кортексин, n = 20 20,9 ± 1,9 13,7 ± 1,8*+ 10,6 ± 2,0*+

4. Получавшие плацебо, n = 20 22,5 ± 3,2 18,0 ± 3,4 18,3 ± 4,8

5. Получавшие «пирамил», n = 15 21,0 ± 2,6 11,3 ± 2,7 + 11,8 ± 3,1**+

6. Получавшие плацебо, n = 15 22,0 ± 2,9 14,9 ± 2,5 + 13,9 ± 2,7 +

7. Получавшие БАД «трамелан», n = 20 22,8 ± 3,4 15,8 ± 3,9 + 16,5 ± 7,0 +*

8. Получавшие плацебо, n = 20 21,9 ± 2,6 15,9 ± 2,5 + 13,1 ± 2,3

9. Общая, n = 140 21,3 ± 1,3 - -

Примечание: + — внутригрупповая достоверность (+ р < 0,05; ++ р <0,01); * — межгрупповая достоверность (* — р < 0,05; ** — р < 0,01). 1-19 — низкий уровень тревоги; 20-25 — средненормативный уровень тревожности; более 25 — высокий уровень тревоги; с 34 баллов — психопатические явления на основе тревоги.

■ Таблица 39. Госпитальная шкала (шкала тревоги), баллы

Группа день исследования

д0 д7 д14

1. Получавшие винпотропил, n = 15 10,3 ± 0,6 9,2 ± 0,7 8,2 ± 0,3*++

2. Получавшие плацебо, n = 15 9,8 ± 0,4 9,3 ± 0,6 8,6 ± 0,5

3. Получавшие кортексин, n = 20 10,1 ± 0,8 8,5 ± 0,4 8,6 ± 0,5*

4. Получавшие плацебо, n = 20 9,5 ± 0,7 9,8 ± 0,3 10,3 ± 1,7

5. Получавшие «пирамил», n = 15 9,4 ± 0,8 8,2 ± 0,5** 8,0 ± 0,6*+

6. Получавшие плацебо, n = 15 10,2 ± 0,6 9,2 ± 0,7 9,0 ± 0,8

7. Получавшие БАД «трамелан», n = 20 9,8 ± 0,6 7,8 ± 1,4 8,8 ± 0,6

8. Получавшие плацебо, n = 20 9,9 ± 0,4 9,9 ± 0,5 8,8 ± 0,6

9. Общая, n = 140 10,0 ± 0,3 - -

Примечание: + — внутригрупповая достоверность (+ — р < 0,05; ++ — р < 0,01); * - межгрупповая достоверность (* — р<0,05; ** — р<0,01). 0-7 баллов — норма; 8-10 баллов — субклинически выраженная тревога/депрессия; 11 и выше баллов — клинически выраженная тревога/депрессия.

При этом в группе больных, получавших кортексин, рецептуру «пирамил» или винпотропил (в меньшей степени), уровень невротизации за период введения препарата достоверно снижался и к 14-му дню исследования практически достигал низкого уровня, когда у больных отмечалась эмоциональная устойчивость, спокойствие, оптимизм, инициативность, чувство собственного достоинства, независимость, социальная смелость и легкость в общении. Больные более реально оценивали действительную ситуацию, планировали трудоустройство, активно начинали интересоваться лечением и строить планы на будущее. Интересно заметить, что у пациентов, получавших плацебо-терапию или БАД «трамелан», уровень невротизации претерпевает динамику, схожую с действием препаратов, однако при этом остается на среднем уровне с незначительной тенденцией к снижению.

Подобная динамика данного показателя прослеживается и по 7-й шкале невротизации личностного

опросника MMPI (табл. 38), где в группе плацебо-терапии уровень тревожности с 7-го дня исследования и до 14-го дня умеренно снижался, оставаясь близким к средненормативному уровню, что характеризует тревожно-мнительный тип личности, склонный к сомнениям. В группе больных, получавших кортексин или рецептуру «пирамил», уровень тревожности к 14-му дню исследований достоверно снижался практически вдвое, достигая низкого уровня невро-тизации. При введении винпотропила и в меньшей степени БАД «трамелан» отмечено менее выраженное снижение тревожности.

По данным госпитальной шкалы тревоги (табл. 39) и депрессии в группах до введения препаратов или плацебо отмечали средний, субклинический уровень тревоги (9,9 ± 0,6 баллов). Анализ общего уровня тревоги показал его снижение до границ нормы к 7-му дню исследования (8,5 ± 0,4 баллов) с сохранением уровня этого показателя к 14-му дню (8,6 ± 0,5 баллов) в группах, получавших рецептуру

Группа день исследования

д0 д7 д14

1. Получавшие винпотропил», п = 15 42,9 ± 1,4 44,5 ± 1,7 48,4 ± 2,4*

2. Получавшие плацебо, п = 15 41,5 ± 2,0 41,1 ± 2,6 45,7 ± 3,3

3. Получавшие кортексин, п = 20 42,8 ± 2,1 46,0 ± 1,8* 45,5 ± 1,7*

4. Получавшие плацебо, п = 20 35,8 ± 1,3** 43,3 ± 5,3 44,0 ± 6,7

5. Получавшие «пирамил», п = 15 43,6 ± 1,7 51,3 ± 3,2**+ 54,9 ± 2,6***+++

6. Получавшие плацебо, п = 15 38,7 ± 1,5 47,2 ± 3,8 + 44,7 ± 4,6

7. Получавшие БАД «трамелан», п = 20 45,5 ± 5,1 47,3 ± 2,3* 47,8 ± 3,4

8. Получавшие плацебо, п = 20 40,1 ± 2,0 46,4 ± 3,1 44,3 ± 4,0

9. Общая, п = 140 41,5 ± 1,6 - -

Примечание: + — внутригрупповая достоверность (+ — р < 0,05; ++ — р < 0,01; +++ — р < 0,001); * — межгрупповая достоверность (* — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001). Уровень тревоги низкий — до 30 баллов; уровень тревоги средний — 31-45 баллов; уровень тревоги высокий — 46 баллов и более.

■ Таблица 41. Шкала тревожности Спилбергера (личностная тревога), баллы

Группа день исследования

д0 д7 д14

1. Получавшие винпотропил, п = 15 50,8 ± 2,2 48,8 ± 2,1 44,7 ± 1,7**+

2. Получавшие плацебо, п = 15 50,8 ± 2,1 47,1 ± 1,6 44,1 ± 1,6 +

3. Получавшие кортексин, п = 20 48,1 ± 2,2 44,9 ± 1,8 43,0 ± 1,8*+

4. Получавшие плацебо, п = 20 47,8 ± 2,2 49,8 ± 5,1 49,8 ± 3,9

5. Получавшие «пирамил», п = 15 46,2 ± 2,5 42,9 ± 1,8* 42,4 ± 2,4*+

6. Получавшие плацебо, п = 15 49,9 ± 2,6 48,6 ± 2,3 45,8 ± 2,1

7.Получавшие БАД «трамелан», п = 20 51,5 ± 4,8 45,5 ± 2,8 42,8 ± 2,8*+

8. Получавшие плацебо, п = 20 50,6 ± 2,2 48,2 ± 1,9 45,0 ± 1,9 +

9. Общая, п = 140 48,1 ± 1,7 - -

Примечание: * — межгрупповая достоверность (* — р < 0,05; ** Уровень тревоги низкий — до 30 баллов; уровень тревоги средний

«пирамил», винпотропил или кортексин. В группе с плацебо-терапией уровень тревоги по госпитальной шкале существенно не менялся или даже повышался (группа 4) к 14-му дню исследования, приближаясь к границе клинической формы тревоги (10,3 ± 1,7 баллов).

При этом уровень ситуативной тревоги по шкале Спилбергера (как реакции больного на изменение внешней обстановки) в период всего курса введения препаратов оставался достоверно (в группах, получавших рецептуру «пирамил», винпотропил и в меньшей степени кортексин) высоким и имел тенденцию к нарастанию (табл. 40). Такая же динамика, но менее выраженная, отмечена и в группах пациентов, получавших плацебо или БАД «тра-мелан». Повышение тревоги до среднего уровня, когда пациент испытывает немотивированное беспокойство и раздражительность, в данном случае может объясняться более реальной оценкой больным окружающей ситуации при выходе из абстинентного состояния.

— р < 0,01); + — внутригрупповая достоверность (+ — р < 0,05).

— 31-45 баллов; уровень тревоги высокий — 46 баллов и более.

В то же время уровень личностной тревоги в группах пациентов, получавших винпотропил, кор-тексин, рецептуру «пирамил» или БАД «трамелан», снижался (табл. 41), в отличие от групп с плацебо-терапией, где уровень личностной тревоги к 7-му дню возрастал до клинической формы (47,1-49,8 баллов) и оставался высоким к 14-му дню исследования (44,1-49,8 баллов), определяя у больных беспокойное поведение, тоскливое и унылое состояние, нервозность, беспорядочную активность.

Анализ уровня депрессии по госпитальной шкале показывает тенденцию к уменьшению депрессивного эпизода в группах больных, получавших рецептуру «пирамил» (Д0 — 7,1 ± 0,9; Д7 — 5,4±0,5; Д14 — 4,7 ± 0,5), кортексин (Д0 — 5,7 ± 0,6; Д7 — 5,5 ± 0,6; Д14 — 5,1 ± 0,5) или винпотропил (Д0 — 7,9 ± 0,5; Д7 — 6,5 ± 0,9; Д14 — 5,7 ± 0,6), но не БАД «трамелан» (Д0 — 6,0 ± 2,0; Д7 — 5,8 ± 1,1; Д14 —

6,0 ± 1,7).

При этом уровень снижения депрессии в группах пациентов, получавших рецептуру «пирамил»

■ Таблица 42. Шкала депрессии Гамильтона, баллы

Группа день исследования

д0 д7 д14

1. Получавшие винпотропил, n = 15 12,1 ± 0,4*** 8,9 ± 0,7+++ 7,4 ± 0,5*+++

2. Получавшие плацебо, n = 15 15,6 ± 1,0 9,1 ± 0,7+++ 6,6 ± 0,8+++

3. Получавшие кортексин, n = 20 16,3 ± 1,1 7,6 ± 0,9**++ 3,4 ± 0,7***++

4. Получавшие плацебо, n = 20 16,2 ± 0,9 10,3 ± 1,7+ 4,5 ± 1,4++

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5. Получавшие «пирамил», n = 15 16,1 ± 1,3 5,8 ± 0,8***+++ 3,9 ± 0,6*+++

6. Получавшие плацебо, n = 15 16,5 ± 0,8 8,9 ± 1,2+++ 4,6 ± 0,8+++

7. Получавшие БАД «трамелан», n = 20 13,3 ± 2,5 8,8 ± 0,8+++ 9,3 ± 1,1***

8. Получавшие плацебо, n = 20 16,1 ± 0,7 9,0 ± 0,8+++ 5,4 ± 0,9+++

9. Общая, n = 140 16,3 ± 0,7 - -

Примечание: + — внутригрупповая достоверность (+ — р < 0,01; ++ — р < 0,01; +++ — р < 0,001); * — межгрупповая достоверность (* — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001). 0—6 баллов — отсутствие депрессивного эпизода; 7—15 баллов — малый депрессивный эпизод; 16 и выше баллов — большой депрессивный эпизод.

■ Таблица 43. Тест САН (шкала самочувствия)

Группа день исследования

д0 д7 д14

1. Получавшие винпотропил», n = 15 48,1 ± 4,3 55,9 ± 1,9 58,2 ± 1,5+**

2. Получавшие плацебо, n = 15 52,4 ± 2,8 54,6 ± 1,8 55,9 ± 1,9

3. Получавшие кортексин, n = 20 54,3 ± 3,2 57,8 ± 2,9 60,3 ± 1,8**

4. Получавшие плацебо, n = 20 48,2 ± 3,4 48,8 ± 10,0 49,0 ± 4,3

5. Получавшие «пирамил», n = 15 57,2 ± 2,5 61,2 ± 2,6** 61,4 ± 2,0***

6. Получавшие плацебо, n = 15 48,8 ± 3,4 54,4 ± 3,7 56,5 ± 2,3

7. Получавшие БАД «трамелан», n = 20 56,0 ± 7,3 52,5 ± 6,5 55,5 ± 4,5

8. Получавшие плацебо, n = 20 50,4 ± 2,5 53,3 ± 3,0 55,3 ± 2,1

9. Общая, n = 140 51,6 ± 2,4 - -

Примечание: + — внутригрупповая достоверность (+ — р < 0,05); * — межгрупповая достоверность (* — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001). 10—39 баллов — самочувствие и настроение неудовлетворительные, активность резко снижена; 40—49 баллов — самочувствие удовлетворительное, настроение и активность на среднем уровне; 50—70 баллов — самочувствие и настроение хорошие, активность высокая.

или кортексин, по объективной шкале Гамильтона к 7-му дню достоверно снижался в 2-3 раза, а к 14-му дню — в 4-5 раз, то есть отмечали полную достоверную редукцию депрессивного эпизода (табл. 42). У пациентов, получавших винпотропил или БАД «трамелан», снижение уровня депрессии на 14-й день было лишь на 30-40 %. Интересно отметить, что в группах, получавших плацебо, также отмечено достоверное снижение уровня депрессии, хотя это снижение было существенно меньше, чем при лечении «пирамилом» или кортексином. Так, в плацебо-группах к концу исследования показатель уровня депрессии находился на границе нормы/ малого депрессивного эпизода, тогда как в группе, получавшей винпотропил, — в пределах малого депрессивного эпизода.

В группе больных, получавших плацебо-терапию, уровень депрессивного эпизода по госпитальной

шкале только имел тенденцию к снижению к 14-му дню (5,2-5,9), а по объективной шкале Гамильтона достоверно снижался к 14-му дню исследования (4,6-6,6). Однако значительное снижение уровня депрессивного эпизода в этой группе отмечалось уже после 7-го дня исследования (8,9-10,3).

Результаты проведенного психологического обследования по тесту «САН» (самочувствие, активность, настроение) показали (табл. 43, приведены только показатели самочувствия), что все исследованные показатели в период исследования в группах больных, получавших винпотропил, кортексин или рецептуру «пирамил», но не БАД «трамелан», повышались к 14-му дню, оставаясь на уровне хорошего состояния. При этом в группах, получавших кортексин или рецептуру «пирамил», повышение показателей самочувствия, активности и в меньшей степени настроения имело более плавную и выраженную ди-

Группа день исследования

д0 д7 д14

1. Получавшие винпотропил, п = 15 15,3 ± 2,0 15,3 ± 4,2 11,1 ± 1,0**

2. Получавшие плацебо, п = 15 18,7 ± 2,7 14,1 ± 1,2 14,0 ± 1,6

3. Получавшие кортексин, п = 20 14,8 ± 1,8 11,2 ± 0,8* 10,7 ± 1,2*+

4. Получавшие плацебо, п = 20 14,2 ± 2,5 13,8 ± 2,5 16,5 ± 5,1

5. Получавшие «пирамил», п = 15 12,0 ± 1,7 10,5 ± 0,7* 8,1 ± 0,1***+

6. Получавшие плацебо, п = 15 15,0 ± 1,7 11,7 ± 1,5 14,0 ± 2,2

7. Получавшие БАД «трамелан», п = 20 16,8 ± 3,9 17,5 ± 1,7 15,3 ± 5,9

8. Получавшие плацебо, п = 20 19,1 ± 2,0 13,6 ± 1,4 13,8 ± 1,8

9. Общая, п = 140 13,6 ± 1,0 - -

Примечание: + — внутригрупповая достоверность (+ —р < 0,05); * — межгрупповая достоверность (* — р < 0,05, ** — р < 0,01; *** —р < 0,001). Влечение к алкоголю не выражено — 8 баллов; выраженное влечение к алкоголю — 56 баллов.

намику, а в случае винпотропила — резкое увеличение показателей к 7-му дню. В то же время, в группе пациентов, получавших плацебо-терапию, данные показатели имели менее выраженную динамику улучшения и находились на границе удовлетворительного/хорошего состояния, особенно в отношении активности.

При исследовании действия препаратов у пациентов с зависимостью от алкоголя в постабсти-нентном состоянии степень потребности в приеме спиртных напитков (табл. 44) в начале исследования находилась на среднем уровне и составляла

13,6 ± 1,0 баллов.

К 7-му дню исследования влечение к алкоголю во всех группах претерпевало сходную динамику снижения. Однако в группе, получавшей рецептуру «пирамил», к 14-му дню отмечали достоверное снижение актуализации влечения к алкоголю на 68 %, в группе, получавшей кортексин — на 28 %, в группе, получавшей винпотропил — на 38 %, в группе, получавшей БАД «трамелан» — на 10 %, тогда как в группах плацебо-терапии влечение к алкоголю к концу периода наблюдения повышалось до исходного уровня или незначительно снижалось.

При оценке показателей центральной гемодинамики (артериальное давление, пульс) и температуры тела в период исследования винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан», значимых изменений этих показателей состояния не отмечалось. Уровень артериального давления в общей группе до обследования составлял

123,0 ± 3,3 (систолическое) и 81,7 ± 2,2 (диастолическое) мм рт.ст., частота пульса — 79,0 ± 2,1 удара в 1 минуту, колебания температуры тела находились в пределах 36,6 ± 0,2 оС. На протяжении всего периода наблюдения к 14-му дню исследования во всех группах отмечали незначительные колебания артериального давления до 126,1 ± 7,2 (систоли-

ческое) и 80,0 ± 3,6 (диастолическое) мм рт.ст., урежение частоты пульса до 73,2 ± 1,8 ударов в 1 минуту. Температура тела во всех группах не претерпевала каких-либо изменений и находилась в пределах 36,6 ± 0,2 оС.

Анализ данных электрокардиограмм больных показал, что изменения, регистрируемые на ЭКГ, касались индивидуальных особенностей и возрастных изменений (частичная блокада правой или левой ножки пучка Гисса, отклонение электрической оси сердца, локальные нарушения внутрижелудочковой проводимости). В 10 % случаев отмечали метаболические изменения питания миокарда и тахикардию, непосредственно связанные с длительностью запоя и проходящие после этапа детоксикации.

Анализ данных электроэнцефалограмм показал, что у всех больных, участвующих в исследовании, регистрировались легкие диффузные изменения биоэлектрической активности и явления ирритации ствола головного мозга на диэнцефальном уровне. В 10 % случаев регистрировали косвенные признаки сосудистой недостаточности головного мозга и в 7 % случаев — снижение функциональной активности нейронов коры головного мозга, связанные с массивным употреблением суррогатов и наличием в анамнезе судорожных припадков в период синдрома отмены алкоголя.

Данные клинического и биохимического исследований анализов крови и мочи при исследовании действия препаратов (винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» или БАД «трамелан») не выявили какого-либо их влияния на исследуемые показатели. Регистрируемые изменения биохимических показателей (повышение аланин- и аспар-татаминотрансферазы) объясняются длительной и/ или массивной алкогольной (суррогатной) интоксикацией. Уровень этих показателей нормализовался после окончания курса детоксикации.

Проведенное исследование показало достаточно высокую эффективность исследованных препаратов у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период. При этом отмечены следующие положительные изменения при проведении курса винпотропила, кортексина или пирамила:

1. снижение уровня невротизации (повышение эмоциональной устойчивости и спокойствия, общительности, инициативности и оптимизма);

2. снижение тревоги с субклинического уровня до границ нормы к 7-му дню исследования с сохранением уровня этого показателя к 14-му дню (при этом уровень ситуативной тревоги оставался достоверно высоким и имел тенденцию к нарастанию);

3. нивелирование депрессивного эпизода, снижавшегося вдвое к 7-му дню и полностью редуцировавшегося к 14-му дню введения препаратов;

4. повышение самочувствия до уровня хорошего и активности до высокого уровня к концу курса введения препаратов, стабилизация колебаний настроения с тенденцией к повышению до уровня хорошего;

5. снижение влечения к спиртным напиткам на 68 % к концу курса введения пирамила, на 38 % к концу курса введения винпотропила и на 28 % к концу введения кортексина. В то же время следует отметить, что винпотропил на начальных этапах лечения (1-я неделя) активировал мотивацию потребления алкоголя, что приводило к нарушению режима и алкоголизации больных (37 % выпали из исследования). Данная особенность действия препарата может снижать эффективность лечебных мероприятий, направленных на формирование ремиссии, у больных алкоголизмом в постабстинентный период.

Важно отметить, что в целом снижение влечения к алкоголю в период назначения рецептуры «пирамил», винпотропила и кортексина позволяло в дальнейшем более эффективно проводить курс стационарного лечения и формировать у этих больных ремиссию. Таким образом, включение рецептуры «пирамил», винпотропила или кортексина в схему терапии алкоголизма позволяет достичь достаточно быстрого тимолептического и анксиолитического эффекта. Отмечена высокая степень переносимости и безопасности препаратов и готовность пациентов принимать их в качестве компонента комбинированной терапии данного заболевания. При этом повышение уровня ситуативной и личностной тревоги, как показателя характерологических особенностей человека и его реакции на изменение внешней обстановки и/или ситуации, говорит о выраженном активирующем действии препаратов, что предпола-

гает дифференцированное их применение у пациентов с зависимостью от алкоголя в постабстинентном периоде. Подтверждением выраженности активирующего действия рецептуры «пирамил» является и регистрация в двух случаях побочного действия, проявлявшегося сухостью во рту, вечерней жаждой и нарушением процесса засыпания. В связи с вышесказанным рецептура «пирамил», винпотропил и кортексин могут иметь перспективу применения в наркологической практике как компонент терапевтической программы постабстинентного состояния при синдроме зависимости от алкоголя после дополнительного исследования с учетом его дифференцированного применения.

заключение

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что одной из серьезных проблем является неуклонный рост потребления населением страны, да и всего мира в целом, наркотических и психотропных веществ, преимущественно опия, героина, а также алкоголя.

Анализ имеющихся данных литературы и результаты проведенных нами исследований свидетельствуют о том, что употребление наркотических средств и алкоголя приводит к существенным изменениям иммунологической реактивности организма. При этом имеет место преимущественно депрессивное действие упомянутых веществ на иммунокомпе-тентные клетки, что, в конечном итоге, способствует не только прогрессированию наркологических забо-ле-ваний, но и развитию и прогрессированию у таких больных сопутствующей соматической и инфекционной патологии. В этой связи представляется весьма оправданным использование в терапии наркологических больных лекарственных препаратов, обладающих иммунокоррегирующим действием и способных тем самым нивелировать возникающие у таких больных дисфункциональные изменения в иммунной системе.

Имеющиеся к настоящему времени сведения в данном направлении, а также результаты проведенных нами исследований позволяют говорить о том, что среди противонаркотических препаратов выраженным иммунотропным действием обладают антагонисты опиоидных рецепторов, к числу которых относятся такие препараты, как налоксон, налтрек-сон (антаксон, ревиа) и др. В этой связи включение упомянутых препаратов, в частности, антаксона, в качестве обязательного компонента курсовой терапии больных наркоманией (опийной или героиновой) и алкоголизмом, может быть существенным фактором, повышающим эффективность и оптими-

зирующим индивидуальное лечение таких больных, способствуя в том числе и восстановлению функционирования их иммунной системы. В целом же использование антагонистов опиоидных рецепторов в таком контексте позволит, по нашему мнению, существенно повысить уровень комплексных мероприятий по лечению наркозависимых.

Не менее эффективными в условиях комплексной терапии наркологических больных могут оказаться и иммуномодулирующие препараты, арсенал которых в настоящее время характеризуется достаточной обширностью.

Они находят все более широкое клиническое применение в различных областях медицины с различной целью — для повышения неспецифической резистентности к инфекциям и эффективности химиотерапевтических средств (как антимикробных, так и антибластомных), для коррекции иммуноде-фицитных состояний различного генеза и иммуно-депрессивной терапии в онкологии и гематологии, в терапии ряда аутоиммунных заболеваний, с целью устранения хронического бактерионосительства и пр. Вместе с тем, следует отметить, что сведений

об использовании иммуномодуляторов в наркологии немного. Лишь единичные представители этой группы (рекомбинантные препараты цитокинов, поли И: поли С) использовались для нормализации или повышения иммунореактивности и профилактики иммунодефицита, возникающего в результате употребления наркотических средств и алкоголя.

Однако большая часть иммуномодулирующих средств не апробирована в наркологии вовсе. Эти препараты применяются лишь в комплексной терапии вторичных иммунодефицитов и вторичной иммунной недостаточности при различных заболеваниях. Некоторые авторы полагают, что иммуномодуляторы могут применяться в виде монотерапии и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами при иммунореабилитационных мероприятиях, в том числе и у наркологических больных, в периоде отмены применения наркотических средств и алкоголя с целью восстановления функциональной активности иммунной системы.

Принимая во внимание сведения, касающиеся основных эффектов иммуномодуляторов различной природы, а также имеющиеся сведения о выраженности и характере изменений в иммунной системе наркологических больных, возникающих под влиянием употребляемых ими наркотических средств и алкоголя, по нашему мнению, уже сегодня можно говорить об обоснованности их применения у данной категории больных в качестве средств иммунокоррекции.

Важным аспектом лечения наркозависимых и больных алкоголизмом являются мероприятия по

стабилизации ремиссии. Так, у больных алкоголизмом в постабстинентный период включение в комплексную терапию метаболических активаторов винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» (бемитил и пиразидол) или БАД «трамелан» оптимизирует эмоциональное состояние больных, уменьшая у них когнитивные и личностные расстройства. Эти препараты повышают эмоциональную устойчивость и спокойствие больных, их общительность, инициативность и оптимизм, снижают уровень невротизации и тревоги, нивелировуют депрессивный эпизод, повышают самочувствие до уровня хорошего и активность до высокого уровня, стабилизируют колебания настроения с тенденцией к повышению до уровня здоровых лиц. Наибольшую антиастеническую эффективность в постабстинентный период у больных со сформированной алкогольной зависимостью проявляет рецептура «пирамил» (комбинация бемитила и пиразидола), кортексин и винпотропил при умеренно выраженной активности БАД «трамелан». Короткий курс (2 недели) лечения постабстинентных больных этими препаратами существенно снижает у них влечение к спиртным напиткам. Наибольшую эффективность в этом отношении проявляет рецептура «пирамил» (-68 %), винпотропил (-38 %) и полипептидный препарат кортексин (- 28 %). При этом препараты ноотропного типа действия (винпотропил) на начальных этапах лечения (1-я неделя) активируют мотивацию потребления алкоголя, что может снижать эффективность лечебных мероприятий, направленных на формирование ремиссии, у больных алкоголизмом в постабстинентный период. Изученные препараты винпотропил, кортексин, рецептура «пирамил» и БАД «трамелан» хорошо переносятся, безопасны для пациентов и могут рассматриваться в качестве компонента комплексной терапии данного заболевания. Это позволяет в дальнейшем более эффективно проводить курс стационарного лечения и формировать ремиссию у больных алкоголизмом за счет присущего данным препаратам антиалкогольного, тимолептического и анксиоли-тического эффектов.

Таким образом, обобщая все выше сказанное, можно заключить, что в современной наркологии арсенал терапевтических средств не должен ограничиваться только использованием различных психотропных препаратов, но и включать имму-нофармакологические средства и метаболические активаторы. Такой подход не только повысит эффективность проводимых наркологическим больным терапевтических мероприятий, но и во многом предупредит возникновение у них имму-нозависимых заболеваний в постреабилитацион-ном периоде.

Литература

1. Аведисова А. С. Терапия астенических состояний // Фармацевтический вестн. — 2003. — № 11. — С. 12-13.

2. Анохина И. П., Коган Б. М., Иванец Н. Н. Alcohol and alcohol problems research // Brit. J. addiction. — 1987. — Vol. 82. — P. 23.

3. Антонова Т. В. Вирусный гепатит С: проблемы и перспективы // Ученые записки СПб гос. мед. ун-та им. И. П. Павлова. — 2000. — Т.7, №1. — С. 87-92.

4. Александровский Ю. А. Некоторые парадоксы современной психиатрической и психофармакотерапевти-ческой практики // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т.7, №1. — С. 4-7.

5. Акперов Э. К. Состояние факторов неспецифической иммунологической резистентности у лиц, употребляющих опий и героин: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2005. — 20 с.

6. Альбрант А. И., Кадришева С. Г., Савченко А. А. Морфоден-ситометрическая оценка ферментативного статуса лимфоцитов при исследовании патогенеза хронического алкоголизма // Клин. лаб. диагн. — 2000. — № 12. — С. 35-39.

7. Асратян А. А., Каражас Н. В., Казарян С. М. и др. Инфи-цированность вирусами гепатитов В и С больных с оппортунистическими инфекциями // Эпидемиол. и инфекц. болезни. — 2003. — № 3. — С. 28-30

8. Ашмарин И. П., Коразеева Е. П., Стукалов П. В. Биохимические пути в исследовании механизмов психических болезней // Нейрохимия. — М., 1996. — С. 420-425.

9. Балашов А. М. Перспективы психофармакологии: научные разработки фармацевтических компаний (анализ открытых публикаций) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 7, № 1. — С. 7-14.

10. Баранова И. П., Самонина С. В., Молотилов Б. А. Иммунологическая реактивность у наркоманов подросткового возраста при Н^-инфекции // Эпидемиол. и инфекц. болезни. — 2003. — № 3. — С. 31-33.

11. Баранова И. П., Самонина С. В., Никольская М. В. и др. Клинические особенности манифестных форм гепатита С у подростков-наркоманов // Эпидемиол. и инфекц. болезни. — 2003. — № 1. — С. 35-37.

12. Бушкова Н. В. Фармакологическая коррекция постабс-тинентных расстройств у больных алкоголизмом: Ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2007. — 24 с.

13. Быкова А. А., Сединина Н. С. Иммунные и аутоиммунные эффекты этанола // Эксперим. и клин. фармакология. — 2002. — Т. 65, № 6. — С. 60-63.

14. ВИЧ-инфекция: Данные Российского научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом Минздрава России // ВИЧ-инфекция. Информ. бюл. —

2002. — № 24. — С. 18.

15. Востриков В. В., Бушкова Н. В., Павленко В. П., Шабанов П. Д. Кортексин в комплексном лечении постабс-тинентного синдрома у больных алкоголизмом // Наркология. — 2005. — № 12. — С.40-43.

16. Востриков В. В., Бушкова Н. В., Кузембаева Л. Б., Павленко В. П., Шабанов П. Д. Коррекция постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом с помощью препаратов метаболического типа действия // Психофармакол. и биол. наркол. — 2006. — Т. 6, № 1-2. — С. 1226-1231.

17. Гриненко А. Я., Славина Т. Ю., Петрищев А. Н. Проблемы медицинского освидетельствования для установления факта употребления наркотических и психотропных средств и состояния опьянения (опыт работы центра наркологических экспертиз Ленинградского наркологического диспансера) // Ученые записки СПбГМУ. —

2001. — Т. 8, № 1. — С. 96-100.

18. Доброхотова Т. А., Уроков С. В., Зайцев O. С. и др. Кортексин в лечении больных с посттравматическим Корсаков-ским синдромом // Terra Med. — 2003. — № 1. — С. 7-9.

19. Долматова Л. С., Ромашина В. В. Сравнительное изучение механизмов иммуносупрессивного действия морфина и адреналина на лейкоциты in vitro // Эксперим. и клин. фармакология. — 1998. — Т. 61, № 5. — С. 37-41.

20. Дьяконова Т. В., Петрунина А. М. Иммунные расстройства у пациентов с дистрофией сегментов глаз и хроническим алкоголизмом // Вестн. офтальмол. — 2001. — Т. 117, № 5. — С. 47-49.

21. Ерышев О. Ф., Рыбакова Т. Г., Шабанов П. Д. Алкогольная зависимость: формирование, течение, противореци-дивная терапия. — СПб.: Элби, 2002. — 192 с.

22. Калмансон М. Л. Гипоксия и ее коррекция у больных с острыми отравлениями ядами нейротропного действия // Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — СПб.,

2001. — 40 с.

23. КамплинскенеИ., Камплинскас С., Гришкявичус А. Злоупотребление наркотиками и HIV инфекция // Медицина. — 2003. — Т. 39, № 8. — С.797-803.

24. Кветной И. М. Нейроиммуноэндокринология — химическая общность регуляторных систем // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, №2. — С. 55-56.

25. Кетлинский С. А., Смирнов В. С. Первичные иммунодефициты // Иммунодефицитные состояния. — СПб., 2000. — С. 91-118.

26. Козлов А. А., Рохлина М. Л. Зависимость формирования наркоманической личности от предиспонирующих факторов // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2001. — № 5. — С. 16-20.

27. Комаров Ф. И. Перспективы использования пептидных биорегуляторов (цитомединов) в клинической медицине // Пептидные биорегуляторы — цитомедины. — СПб., 1994. — С. 3-4.

28. Кортексин — пятилетний опыт отечественной неврологии / Под ред. А. А. Скоромца, М. М. Дьяконова. — СПб.: Наука, 2005. — 160 с.

29. Крок М. А. Депрессия и алкоголь // Депрессия и зависимость. WPA Bulletin on Depression. — 2001. — Vol. 5, № 23. — C. 3-6.

30. Крупицкий Е. М., Гриненко А. Я. Стабилизация ремиссий при алкоголизме. — СПб.: Гиппократ, 1996. — 96 с.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

31. Ласукова Т. Е. Деонтологические проблемы при ведении 47 больных хроническими вирусными гепатитами // Эпиде-миол. и инфекц. болезни. — 2003. — № 1. — С. 57-58.

32. Лебедев В. Ф., Козлов В. К., Гаврилин С. В., Степанов А. В., Добрынин В. М. Иммунотерапия рекомбинан- 48 тным интерлейкином-2 тяжелых ранений и травм. —

СПб., 2001. — 72 .

33. Лужников Е. А., Костомарова Л. Г. Острые отравления: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2000. — 434 с. 49

34. Лужников Е. А., Остапенко Ю. А., Суходолова Г. Н. Неотложные состояния при острых отравлениях (диагностика, клиника, лечение). — М.: Медпрактика-М, 2001. — 220 с.

35. Новиков Г. Д., Суворов А. В., Макаров И. А. Затянувши- 50 еся комы при острых отравлениях // Клинические аспекты постгипоксических энцефалопатий. Реабилитация коматозных и посткоматозных состояний. Сб. 51 матер. науч.-практ. конф. — М., 1992. — С. 95-96.

36. О проблеме противодействия незаконному обороту наркотических средств и психотропных препаратов в Воору- 52 женных Силах Российской Федерации, других войсках, воинских формированиях и органах, где законодательством предусмотрена военная служба // Матер. парла- 53 ментских слушаний от 14.10.2002 г — М., 2002. — С. 1-2.

37. Остапенко Ю. Н. Острые отравления наркотиками как проблема неотложных состояний в клинической токсикологии // Неотложные состояния в наркологии / Под ред. 54 Б. Д. Цыганкова. — М.: Медпрактика, 2002. — С. 24-29.

38. Райгородский Д. Я. Практическая психодиагностика 55 (методики и тесты): Уч. пособие. — Самара: Барбах,

1998. — 672 с. 56

39. Россия в цифрах // Госкомстат России. — М., 2002. —

С. 139.

40. Рыжак Г. А., Малинин В. В., Платонова Т. Н. Кортексин и регуляция функций головного мозга. — СПб.: Фолиант, 2003. — 208 с.

41. Селимова Л. М., Ханина Т. А., Казеннова Е. И. и др. Эф- 57

фект героин-содержащих субстанций на инфекционную активность вируса иммунодефицита человека 58 типа 1 in vitro // Вопр. вирусологии. — 2002. — Т. 47,

№ 5. — С.16-20.

42. Селимова Л. М., Ханина Т. А., Сергеев С. И. и др. Эффект 59

действия наркотиков на инфекционную активность HIV-I // Вопр. вирусологии. — 2003. — Т. 48, № 6. — С.21-25. 60

43. Сметанников П. Г. Психиатрия. — СПб.: СПбМАПО,

1997. — С. 205-252.

44. Смулевич А. Б. Депрессии в общемедицинской практике. — М.: Берег, 2000. — 160 с. 61

45. Старченко А. А. Общая характеристика иммунотроп-ных препаратов // Справочник по иммунотерапии. —

СПб., 2002. — С.100-151.

46. Степанов А. В., Добрынин В. М., Цикаришвили Г. В., Лев-

шина Е. В. Ронколейкин. От эксперимента к практичес- 62

кому применению при опасных вирусных инфекци-

ях. — СПб.: СПбГМУ, 2004. — 83 с.

Сушкова В.В., Сточний Н. А., Касьянова Н.Н. и др. Изменения в интенсивности биосинтеза белков, липидов и гликогена у животных, длительно получавших морфин // Укр. биохим. журн. — 1992. — Т 64, № 4. — С. 116-119. Тарасова Н. С., Белобородова Е. И. Гормональные и иммунологические аспекты повреждения почек у пациентов с хроническим алкоголизмом // Тер. архив. —

2003. — Т. 75, № 11. — С. 73-76.

Тарасова Н. С., Белобородова Е. И. Механизмы биоцид-ного действия нейтрофилов у пациентов с алкоголизмом и поражением почек хроническим пиелонефритом // Тер. архив. — 2001. — Т. 73, № 6. — С. 48-51. Тенденции распространения наркологических заболеваний в Российской Федерации в 2002 г. — М.: НИИ наркологии МЗ России, 2003. — С. 2.

Тиганов А. С. Аффективные расстройства и синд-ромообразование // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1999. — № 1. — С. 8-10.

Чуйкова К. И., Скрипник О. Г., Ковалева Т. А. Парентеральные вирусные гепатиты в Томске // Эпидемиол. и инфекц. болезни. — 2004. — № 3. — С. 8-10.

Чутко Л. С., Кропотов Ю. Д., Юрьева Р. Г. и др. Применение кортексина в лечении синдрома нарушения внимания с гиперактивностью у детей и подростков: Метод. рекоменд. — СПб., 2003. — 40 с.

Шабанов П. Д. Основы наркологии. — СПб.: Лань,

2002. — 560 с.

Шабанов П. Д. Наркология: Руководство для врачей. — М.: Гэотар-Мед, 2003. — 560 с.

Шабанов П. Д., Востриков В. В., Бушкова Н. В., Кузем-баева Л. Б., Павленко В. П. Препараты метаболического типа действия (кортексин, пирамил, трамелан) в комплексном лечении постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом // Клин. патофизиол. — 2006. — № 1. — С. 65-71.

Юшков В. В., Юшкова Т. А., Казьянин А. В. Иммунокорректоры. — Екатеринбург: ИРА УТК, 2002. — 255 с. Alonzo N. C., Bayer B. M. Opioids, immunology, and host defenses of intravenous drug abusers // Infect. Dis. Clin. North Amer. — 2002. — Vol.16, N 3. — P. 553-569. Atkinson J. C., O’ConnelA., AframianD. Oral manifestations of primary immunological dis-eases // J. Amer. Dent. Assoc. — 2000. — Vol. 131, N 3. — P. 345-356.

Avila A. H., Alonzo N. C., Bayer B. M. Immune cell activity during the initial stages of with-drawal from chronic exposure to cocaine or morphine // J. Neuroimmunol. —

2004. — Vol.147, N 1-2. — P. 109-113.

BarrM. C., Huitron-Resendiz S., Sanchez-Alavez M. et al. Escalating morphine exposures followed by withdrawal in feline immunodeficiency virus-infected cats: A model for HIV infection in chronic opiate abusers // Drug Alcohol Depend. — 2003. — Vol. 72, N 2. — P. 141-149.

Bautista A. P. Acute ethanol binge followed by withdrawal regulates production of reactive oxygen species and cytokine-induced neutrophil chemoattractant and liver injury

during reperfusion after hepatic ischemia // Antiosid. Redox Signal. - 2002. - Vol. 4, N 5. - P. 721-731.

63. Bautista A. P. Chronic alcohol intoxication primes Kupffer cells and endothelial cells for enhanced CC-chemokine production and concomitantly suppresses phagocytosis and chemotaxis // Front. Biosci. — 2002. — Vol. 1, N 7. — P. 117-125.

64. Bautista A. P. Neutrophilic infiltration in alcoholic hepatitis // Alcohol. — 2002. — Vol. 27, N 1. — P. 17-21.

65. Beagles K., Wellstein A., BayerB. Systemic morphine administration suppresses genes involved in antigen presentation // Mol. Pharmacol. — 2004. — Vol. 65, N 2. — P. 437-442.

66. Bhargava H. N, House R. V., Thorat S. N. et al. Effects of naltrexone on morphine-induced tolerance and physical dependence and changes in cellular immune function in mice // Brain Res. — 1995. — Vol. 690, N 1. — P. 121-126.

67. Bhargava H. N, Thomas P. T, Thorat S. et al. Effects of morphine tolerance and abstinence on cellular immune function // Brain Res. — 1994. — Vol. 642, N 1-2. — P. 1-10.

68. Bhaskaran M, Reddy K., Sharma S. et al. Morphine-induced degradation of the host defense barrier: Role of macrophage injury // J. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 184, N 12. — P. 1524-1531.

69. Bhat R. S., Bhaskaran M., Mongia A. et al. Morphine-induced macrophage apoptosis: Oxidative stress and strategies for modulation // J. Leukoc. Biol. — 2004. — Vol. 75, N 6. — P. 1131-1138.

70. Biagini R. E., Henningsen G. M, Klincewicz S. L. Immunologic analyses of peripheral leukocytes from workers at an ethical narcotics manufacturing facility // Arch. Environ. Health. — 1995. — Vol. 50, N 1. — P. 7-12.

71. Bian T. H, WangX. F., Li X. Y. Effect of morphine on interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha production from mouse peritoneal macrophages in vitro // Zhongguo Yao Li Xue Bao. — 1995. — Vol. 16, N 5. — P. 449-451.

72. Blahoutova V., Zajicova A., Wilczek H. et al. Opioids and their immunomodulatory properties // Cas. Lek. Csk. —

2003. — Roc.142, cis.4. — S. 244-247.

73. Bravo M. J., Barrio G, de la Fuente L. et al. Reasons for selecting an initial route of heroin administration and for subsequent transitions during a severe HIV epidemic // Addiction. — 2003. — Vol. 98, N 6. — P. 749-760.

74. Bukara M, Bautista A. P. Acute alcohol intoxication and gadolinium chloride attenuate endotoxin-induced release of CC chemokines in the rat // Alcohol. — 2000. — Vol. 20, N 2. — P. 193-203.

75. Carbone J., Gil J., Benito J. M. et al. Elevated levels of CD4+CD7- T cells in HIV infection add to the prognostic value of low CD4 T cell levels and HIV-1-RNA quantification // AIDS. — 2001. — Vol. 15, N 18. — P. 2459-2460.

76. Carpenter G. W., Breeden L., CarrD. J. Acute exposure to morphine suppresses cytotoxic T-lymphocyte activity // Intern. J. Immunopharmacol. — 1995. — Vol. 17, N 12. — P. 1001-1006.

77. Carr D. J., Serou M. Exogenous and endogenous opioids as biological response modifiers // Immunopharmacol-ogy. — 1995. — Vol. 31, N 1. — P. 59-71.

78. Chan C. C., Sharp B. M., Pomeroy C. et al. Lethality of morphine in mice infected with Toxoplasma gondii // J. Pharmacol. Exper. Ther. — 1990. — Vol. 252, N 2. — P. 605-609.

79. ChangM. P., Wang Q., NormanD. C. Diminished proliferation of B blast cell in response to cytokines in ethanolconsuming mice // Immunopharmacol. Immunotoxicol. —

2002. — Vol. 24, N 1. — P. 69-82.

80. Chen S. Y., Huo Q. L., Huang J. B. et al. Morphine inhibited respiratory burst of neutrophils and scavenged oxygen free radicals // Zhongguo Yao Li Xue Bao. — 1995. — Vol. 16, N 5. — P. 445-448.

81. Chitwood D. D., Comerford M., Sanchez J. Prevalence and risk factors for HIV among sniffers, short-term injectors, and long-term injectors of heroin // J. Psychoactive Drugs. — 2003. — Vol. 35, N 4. — P. 445-453.

82. Cohen J. HIV/AIDS in China. Changing course to break the HIV-heroin connection // Science. — 2004. — Vol. 304, N 5676. — P. 1434-1435.

83. Coussons-ReadM. E., Daniels M., GilmourM. I. Morphine alters the immune response to influenza virus infection in Lewis rats // Adv. Exper. Med. Biol. — 1998. — Vol. 437. — P. 73-82.

84. Cytokine Cell Biology: A practical approach / Ed. by F. R. Balk-will. — London: Oxford university press, 2001. — 344 p.

85. Dafny N. Interferon: A candidate as the endogenous substance preventing tolerance and dependence to brain opioids // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 1988. — Vol. 8, N 3. — P. 351-357.

86. D’Aunno T., Pollack H. A. Changes in methadone treatment practices: Results from a national panel study, 19882000 // JAMA. — 2002. — Vol. 288, N 7. — P. 850-856.

87. De Castro S., Sabate E. Adherence to heroin dependence therapies and human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome infection rates among drug abusers // Clin. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 37, Suppl. 5. — P. 464-467.

88. Diaz L. E., Montero A., Gonzalez-Gross M. et al. Influence of alcohol consumption on immunological status: a review // Eur. J. Clin. Nutr. — 2002. — Vol. 56, Suppl. 3. — P. 50-53.

89. Donahoe R. M., Byrd L. D., McClure H. M. et al. Effects of morphine on T-cell recirculation in rhesus monkeys // Adv. Exper. Med. Biol. — 2001. — Vol. 493. — P. 89-101.

90. DresslerF. A., Roberts W. C. Modes of death and types of cardiac diseases in opiate addicts: Analysis of 168 necropsy cases // Amer. J. Cardiol. — 1989. — Vol. 64, N 14. — P. 909-920.

91. Eisenstein T. K., HilburgerM.E. Opioid modulation of immune responses: Effects on phagocyte and lymphoid cell populations // J. Neuroimmunol. — 1998. — Vol. 83, N 1-2. — P 36-44.

92. Esteban J., Gimeno C., Barril J. et al. Survival study of opioid addicts in relation to its adher-ence to methadone maintenance treatment // Drug Alcohol Depend. — 2003. — Vol. 70, N 2. — P. 193-200.

93. Fearon D. T., Austen K. F. Current concepts in immunology: The alternative pathway of complement a system for host resistance to microbial infection // N. Engl. J. Med. — 1980. — Vol. 303, N 5. — P. 259-263.

94. Fecho K., Lysle D. T. Heroin-induced alterations in leukocyte numbers and apoptosis in the rat spleen // Cell. Immunol. — 2000. — Vol. 200, N 2. — P. 113-123.

95. Fecho K., Maslonek K.A., Dykstra L.A. et al. Evidence for sympathetic and adrenal involve-ment in the immunomodulatory effects of acute morphine treatment in rats // J. Pharmacol. Exper. Ther. — 1996. — Vol. 277, N 2. — P. 633-645.

96. FelblingerD. M. Malnutrition, infection, and sepsis in acute and chronic illness // Crit. Care Nurs Clin. North Amer. —

2003. — Vol. 15, N 1. — P. 71-78.

97. Flores L. R., Wahl S. M., BayerB. M. Mechanisms of morphine-induced immunosuppression: Effect of acute morphine administration on lymphocyte trafficking // J. Pharmacol. Exper. Ther. — 1995. — Vol. 272, N 3. — P. 1246-1251.

98. Frank J., Witte K., Schrodl W., Schutt C. Chronic alcoholism causes deleterious of innate immunity // Alcohol. Alcohol. — 2004. — Vol. 39, N 5. — P. 386-392.

99. Franquet T. Respiratory infection in the AIDS and immunocompromised patient // Eur. Radial. — 2004. — Vol. 21, Suppl. 3. — P. 21-33.

100. Friedman H., Newton C., Klein T. W. Microbial infections, immunomodulation, and drugs of abuse // Clin. Microbiol. Rev. — 2003. — Vol. 16, N 2. — P. 209-219.

101. Geber W. F., Lefkowitz S. S., Hung C. Y. Action of naloxone on the interferon-lowering activity of morphine in the mouse // Pharmacology. — 1976. — Vol. 14, N 4. — P. 322-329.

102. Gomez-Flores R., WeberR. J. Inhibition interleukin-2 production and downregulation of IL-2 and transferring receptors on rat splenic Lymphocytes following PAG morphine administration: A role in natural killer and T cell suppression // J. Interferon Cytokine Res. — 1999. — Vol. 19, N 6. — P. 625-630.

103. GovitrapongP., Suttitum T., Kotchabhakdi N. et al. Alterations of immune functions in heroin addicts and heroin withdrawal subjects // J. Pharmacol. Exper. Ther. —

1998. — Vol. 286, N 2. — P. 883-889.

104. Grimm M. C., Ben-Baruch A., Taub D. D. et al. Opiate inhibition of chemokine-induced chemotaxis // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1998. — Vol. 840. — P. 9-20.

105. Haddad J. J. Alcoholism and neuro-immune-endocrine interactions: physiochemical aspects // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2004. — Vol. 15, N 2. — P. 361-371.

106. Halan V., Lajicova, Krulova M. et al. Augmentation production of proinflammatory cytokines and accelerated allotransplantation reactions in heroin-treated mice // Clin. Exper. Immunol. — 2003. — Vol. 132, N 1. — P. 40-55.

107. HallD. M., Suo J. L., WeberR. J. Opioid mediated effects om the immune system: Sympathetic nervous system

involvement // J. Neuroimmunol. — 1998. — Vol. 83, N 1-2. — P. 29-35.

108. Haorah J., Heilman D., Diekmann C. et al. Alcohol and HIV decrease proteasome and immunoproteasome function in macrophages: implications for impaired immune function during disease // Cell. Immunol. — 2004. — Vol. 229, N 2. — P. 139-148.

109. Hernandez M. C., FloresL. R., BayerB. M. Immunosuppression by morphine is mediated by central pathways // J. Pharmacol. Exper. Ther. — 1993. — Vol. 267, N 3. — P. 1336-1341.

110. Hines I. N., Wheeler M. D. Recent advances in alcoholic liver disease. III. Role of the innate immune response in alcoholic hepatitis // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2004. — Vol. 287, N 2. — P. 310-314.

111. Hoffman K.E., Maslonek K.A., Dykstra L.A. et al. Effects of central administration of morphine on immune status in Lewis and Wistar rats // Adv. Exper. Med. Biol. — 1995. — Vol. 373. — P. 155-159.

112. Houghtling P. A., Mellon R. D., Tan R. J. et al. Acute effects of morphine on blood lymphocyte proliferation and plasma IL-6 levels // Ann. N. Y Acad. Sci. — 2000. — Vol. 917. — P. 771-777.

113. Irwin M. R. Effects of sleep and sleep loss on immunity and cytokines // Brain Behav. Immun. — 2002. — Vol. 16, N 5. — P. 503-512.

114. Irwin M. R. Neuroimmunology of disordered sleep in depression and alcoholism // Neuropsy-chopharmacol-ogy. — 2001. — Vol. 25, N 5. — C. 45-49.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

115. Irwin M.R., Rinetti G. Disordered sleep, nocturnal cytokines, snd immunity: interactions between alcohol dependence and African-American ethnicity // Alcohol. —

2004. — Vol. 32, N 1. — P. 53-61.

116. Ishimuru H. Altered immunity in patients with alcoholism // Ryoikbetsu Shokogun Shirizu. — 2000. — Vol. 32. — C. 458-465.

117. Iuvone T., Capasso A., D’Acquisto F. et al. Opioids inhibit the induction of nitric oxide synthase in J774 macrophages // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1995. — Vol. 212, N 3. — P. 975-980.

118. JornallH., Persson M., Ekman K. Struktural comparisons of leukocyte interferon and proopiomekanocortin correlated with immunological similarities // FEBS Lett. — 1982. — Vol. 137, N 2. — P. 153-156.

119. Kirk C., Saunders M. Primary psychiatric illness in neurological outpacient department in north-east England // J. Psychosom. Res. — 1997. — Vol. 21. — P. 1-5.

120. KovacsE. J., Messingham K. A. Influence of alcohol and gender on immune response // Alcohol. Res. Health. —

2002. — Vol. 26, N 4. — P. 257-263.

121. Krumholz W., Endrass J., Knecht J. et al. The effects of midazolam, droperidol, fentanyl, and alfentanil on phagocytosis and killing of bacteria by polymorphonuclear leukocytes in vitro // Acta Anaesthesiol. Scand. — 1995. — Vol. 39, N 5. — P. 624-627.

122. LadewingD. A reduction in HIV positive and an increase in hepatitis C positive subjects in methadone maintenance treatments // Swiss Med. Wkly. — 2001. — Vol. 131, N 27-28. — P. 422.

123. Latif O., Peterson J. D., Waltenbaugh C. Alcohol-mediated polarization of type 1 and type 2 immune responses. —

2002. — Vol. 1, N 7. — P. 35-47.

124. Lazaro M. J., Tamassini N., Gouzalez J. et al. Reversibility of morphine effects on phagocyto-sis by murine macrophages // Drug Alchol. Depend. — 2000. — Vol. 58, N 1-2. — P. 159-164.

125. Leevy C. B.,Elbeshbeshy H. A. Immunology of alcoholic liver disease // Clin. Liver Dis. — 2005. — Vol. 9, N 1. — P 55-66.

126. Lefkowitz S. S., Vaz A., Lincoln J. et al. Alteration of macrophage functions by cocaine // Adv. Exper. Med. Biol. — 1996. — Vol. 402. — P. 135-144.

127. Li W., TangH. Z., Jiang Y. B. et al. Influence of different doses of fentanyl on T-lymphocyte subpopulations and natural killer cells of patients with esophageal tumor during preoperation and postoperation // Ai Zheng. — 2003. — Vol. 22, N 6. — P. 634-636.

128. Li Y., Merrill J. D., Mooney K. et al. Morphine enhances HIV infection of neonatal macro-phages // Pediatr. Res. —

2003. — Vol. 54, N 2. — P. 282-288.

129. Luza J. Effect of morphine on phagocytic activity of the polymorphonuclears and monocytes // Acta Univ. Palacki Olomuc Fac. Med. — 1992. — Vol. 134. — P. 47-50.

130. MacFarlane A. S., PengX., Meissler J. J. et al. Morphine increases susceptibility to oral Salmonella typhimurium infection // J. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 181, N 4. — P. 1350-1358.

131. MakmanM. H. Morphine receptors in immunocytes and neurons // Adv. Neuroimmunol. — 1994. — Vol. 4, N 2. — P. 69-82.

132. Malik A. A., Radhakrishnan N., Reddy K. et al. Morphine-induced macrophage apoptosis modulates migration of macrophages: Use of in vitro and model of urinary tract infection // J. Endocrinol. — 2002. — Vol. 16, N 8. — P. 605-610.

133. Mason C. M., Dobard E., Zhang P., Nelson S. Alcohol exacerbates murine pulmonary tuberculosis // Infect. Im-mun. — 2004. — Vol. 72, N 5. — P. 2556-2563.

134. Mazzone A., Mazzucchelli I., Fossati G. et al. Granulocyte defects and opioid receptors in chronic exposure to heroin or methadone in humans // Int. J. Immunopharmacol. — 1994. — Vol.16, N 11. — P. 959-967.

135. McCarthy L., WetzelM., Sliker J. K. et al. Opioid, opioid receptors and the immune response // Drug Alcohol. Depend. — 2001. — Vol. 62, N 2. — P. 111-123.

136. Mellon R. D., BayerB. M. Evidence for central opioid receptors in the immunomodulatory effects of morphine: review of potential mechanism(s) of action // J. Neuroimmunol. — 1998. — Vol. 83, N 1-2. — P. 19-28.

137. Menzerbach A., Hirsch J., NastR. et al. Morphine inhibits complement receptor expression, phagocytosis and oxidative burst by a nitric oxide dependent mechanism //

Anasthesiol. Inten-sivmed. Notfallmed. Schmerzther. —

2004. — Vol. 4. — P. 204-211.

138. Miyagi T., Chuang L. F., Lam K. M. et al. Opioids suppress chemokine-mediated migration of monkey neutrophils and monocytes — an instant response // Immunopharma-col. — 2000. — Vol. 47, N 1. — P. 53-62.

139. Motivala S. J., Dang J., Obradovic T. et al. Leptin and cellular and innate immunity in abstinent alcoholics and controls // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2003. — Vol. 27, N 11. — P. 1819-1824.

140. Neagius A., MillerM., Friedman S. R. et al. Sexual transmission risk among noninjecting heroin user infected with human immunodeficiency virus or hepatitis C virus // J. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 184, N 3. — P. 359-363.

141. Nelson S., Kolls J. K. Alcohol, host defence and society // Nat. Rev. Immunol. — 2002. — Vol. 2, N 3. — P. 205-209.

142. Nunez G., Urana J. Opioids and immune system // Rev. Med. Chil. — 1999. — Vol. 127, N 3. — P. 341-348.

143. Ocasio F. M., Jiang Y., Nouse S. D. et al. Chronic morphine acctltrated the progression of lipopolysacharide-induced sepsis to septic shock // J. Neuroimmunol. — 2004. — Vol. 149, N 1-2. — P. 90-100.

144. Olubadewo J. O., Spitzer J. A. Immune response modulation in acutely ethanol-intoxicated, acutely diabetic male and female rats // Alcohol. — 2003. — Vol. 31, N 3. — P. 137-147.

145. Pavia C. S., La Mothe M., Kavanagh M. Influence of alcohol on antimicrobial immunity // Biomed. Pharmacother. —

2004. — Vol. 58, N 2. — P. 84-89.

146. Perney P., Portales P., Corbeau P. et al. Specific alteration of peripheral cytotoxic cell perforin expression in alcoholic patients: a possible role in alcohol-related diseases // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2003. — Vol. 27, N 11. — P. 1825-1830.

147. Piccolo P., Bord L., Lis A. et al. Hepatitis C virus and human immunodeficiency virus-1 coinfection in former heroin addicts in methadone maintenance treatment // J. Addict. Dis. — 2002. — Vol. 21, N 4. — P. 55-66.

148. Portoles J. M., Ojeda G., RondaM. et al. Suppression of immune parameters in animal models of morphine dependence // Immunol. Invest. — 1995. — Vol. 4, N 4. — P. 643-652.

149. PotterB. J., WangF. Molecular regulation of iron homeostasis and resistance to infection in alcoholics // Front. Bio-sci. — 2002. — Vol. 1, N 7. — P. 396-409.

150. Pruett S. B., Han Y. C., Funcs B. A. Morphine suppresses primary humoral immune responses by a predominan-thy indirect mechanism // J. Pharmacol. Exper. Ther. — 1992. — Vol. 262, N 3. — P. 923-928.

151. Redwine L., Dang J., Hall M., Irwin M. Disordered sleep, nocturnal cytokines, and in alcoholics // Psychosom. Med. — 2003. — Vol. 65, N 1. — P. 75-85.

152. ReesR. C. Cytokines: Their role in regulation immunity and the response to infection // Rev. Med. Microbiol. — 1992. — Vol. 3, N 1. — P. 9-14.

153. Renaud F. L., Tomei E. Z. On the evolution of opioid mechanisms and immune defenses // Adv. Exper. Med. Biol. — 1996. — Vol.402. — P. 63-69.

154. Rogers T. J., Steele A. D., Howard O. M. et al. Bidirectional heterologous desensitization of opioid and chemokine receptors // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2000. — Vol. 917.

— P. 19-28.

155. RouveixB. Opiates and immune function. Consequences on infections diseases with special reference to AIDS // Therapie. — 1992. — Vol. 47, N 6. — P. 503-512.

156. Roy S., Balasubramaian S., Sumandeep S. et al. Morphine directs T-cells toward T (H2) differentiation // Surgery.

— 2001. — Vol. 130, N 2. — P. 304-309.

157. Russo D., Purohit V., FoudinL., Salin M. Workshop on Alcohol Use and Health Disparities 2002: a call to arms // Alcohol. — 2004. — Vol. 32, N 1. — P. 37-43.

158. Sacerdote P. Effect of in vitro and in vivo opioids on the production of IL-12 and IL-10 by murine macrophages // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol. 992. — P. 129-140.

159. Sacerdote P., Limiroli E., Gaspani L. Experimental evidence for immunomodulatory effects of opioids // Adv. Exper. Med. Biol. — 2003. — Vol. 521. — P. 106-116.

160. Sala R., Miro J.M., Feliu E. et al. Estudio in vitro del efecto de la heroina sobre la function de los leucocites polymor-fonucleares neutrofilos de la sangre periferica // Med. Clin. — 1996. — Vol. 107, N 19. — P. 726-729.

161. Saurer T. B., Carrigan K. A., Ijames S. G. et al. Morphine-induced alterations of immune status are blocked by the dopamine Delike receptor agonist 7-OH-DPAT // J. Neu-roimmunol. — 2004. — Vol. 148, N 1-2. — P. 54-62.

162. Schleifer S. J., Benton T., Keller S. E., Dhaibar Y. Immune measures in alcohol-dependent persons with minor health abnormalities // Alcohol. — 2002. — Vol. 26, N 1. — P. 35-

41.

163. Serghini-Idrissi N., RavierI., AucouturierH. et al. Food allergy in the chronic alcjholic and alcohol in food allergy: apropos of 38 cases // Allerg. Immunol. — 2001. — Vol. 33, N 10. — P. 378-382.

164. Shahabi N. A., Sharp B. M. Antiproliferative effects of delta opioids on highly purified CD4+ and CD8+ murine T cells // J. Pharmacol. Exper. Ther. — 1995. — Vol. 273, N 3. — P. 1105—1113.

165. Sheng W. S., Hu S., Chao C. C. Immunomodulatory role of opioids in the central nervous system // Sheng Li Ke Xue Jin Zhan. — 1998. — Vol. 29, N 2. — P. 125-129.

166. SinghalP. C., Kapasi A. A., Franki N. et al. Morphine-induced macrophage apoptosis: The role of transforming growth factor-beta // Immunology. — 2000. — Vol. 100, N 1. — P. 57-62.

167. Singhal P. C., Sharma P., Kapasi A. A. et al. Morphine en-chances macrophage apoptosis // J. Immunol. — 1998. — Vol. 160, N 4. — P. 1886-1893.

168. Spies C. D., von Dossow V., Eggers V. et al. Altered cell-mediated immunity and increased postoperative infection rate in long-term alcoholic patients // Anesthesiology. —

2004. — Vol. 100, N 5. — P. 1088-1100.

169. Starkenburg S., Munroe M. E., Waltenbaugh C. Early alteration in leukocyte populations and Th1/Th2 function in ethanol-consuming mice // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2001.

— Vol. 25, N 8. — P. 1221-1230.

170. Steffen T., Blattler R., Gutzwiller F. et al. HIV and hepatitis virus infections among injecting drug users in a medically controlled heroin prescription programme // Eur. J. Public Health. — 2001. — Vol. 11, N 4. — P. 425-430.

171. Szabo I., Rojavin M., Bussiere J. L. et al. Suppression of peritoneal macrophage phagocytosis of Candida albicans by opioids // J. Pharmacol. Exper. Ther. — 1993. — Vol.267, N 2. — P. 703-706.

172. Taiwo O. B., KovacsK. J., Sperry L. C. et al. Naloxone-induced morphine withdrawal increases the number and degranulation of mast cells in the thalamus of the mouse // Neuropharmacology. — 2004. — Vol. 46, N 6. — P. 824-835.

173. Tirado-Miranda R., Solera-Santos J., Brasero J. C. et al. Septic arthritis due to Scedosporium apiospermum: case report and review // J. Infect. — 2001. — Vol. 43, N 3. — P. 210-212.

174. Tomassini N., Renaud F., Roy S. et al. Morphine inhibits Fc-mediated phagocytosis through mu and delta opioid receptors // J. Neuroimmunol. — 2004. — Vol. 147, N 1-

2. — P. 131-133.

175. Tubaro E., Borelli G., Croce C. et al. Effect of morphine on resistance to infection // J. Infect. Dis. — 1983. — Vol. 148, N 4. — P. 656-666.

176. Tupala E., Tiihonen J. Dopamine and alcoholism: neuro-biological basis of ethanol abuse // Prog. Neuropsychop-harmacol. Biol. Psychiatry. — 2004. — Vol. 28, N 8. — P. 1221-1247.

177. Vaz A., Lefkowitz S. S., Lefkowitz D. L. Cocaine alters the respiratory burst and phagocytic activity of murine macrophages // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1993. — Vol. 69, N 2. — P. 161-166.

178. Weber P. L., Gomez-FloresR., Smith J. E. et al. Immune, neuroendocrine and somatic alterations in animal models of heroin abuse // J. Neuroimmunol. — 2004. — Vol. 147, N 1-2. — P. 134-137.

179. Weigle W. O. Immune regulation // J. Retic. Soc. — 1975. — Vol.17, N 3. — P. 179-185.

180. YeagerM. P., Colacchio T. A., Yu C. T. et al. Morphine inhibits spontaneous and cytokine-enhanced natural killer cell cytotoxicity in volunteers // Anesthesiology. — 1995. — Vol. 83, N 3. — P. 500-508.

Иммунные дисфункции у наркозависимых и способы их коррекции Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Цыган В. Н., Акперов Э. К., Востриков В. В., Шабанов П. Д.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Цыган В. Н., Акперов Э. К., Востриков В. В., Шабанов П. Д.

Текст научной работы на тему «Иммунные дисфункции у наркозависимых и способы их коррекции»