ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-АМИНОФУРАНОВ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ И ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

_ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА_

Том 9 Химия Вып. 2

УДК 547.721

DOI: 10.17072/2223-1838-2019-2-126-135

Д.В. Иванов1, Н.М. Игидов2

1 Пермский государственный национальный исследовательский университет, г. Пермь, Россия

2 Пермская государственная фармацевтическая академия, г. Пермь, Россия

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-АМИНОФУРАНОВ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ

И ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ (Обзор литературы)

Ранее нами было показано, что замещенные 2-аминофураны играют важную роль в органической химии и являются перспективными исходными соединениями для дизайна синтетических биологически и физиологически активных веществ. Нами было установлено, что при взаимодействии 2-аминофуранов с нуклеофильными или электрофильными реагентами образуются самые разнообразные продукты, которые могут представлять интерес с точки зрения биологической активности. В настоящем обзоре рассмотрены реакции 2-аминофуранов с нуклеофильными (спиртами, аммиаком, ацетатом аммония) и электрофильными (этоксиметилен-малононитрилом, этил-2-цианоэтоксиакрилатом) реагентами.

Ключевые слова: 2-аминофураны; нуклеофилы; электрофилы

D.V. Ivanov1, N.M. Igidov2

1 Perm State University, Perm, Russia

2 Perm State Pharmaceutical Academy, Perm, Russia

INTERACTION OF SUBSTITUTED 2-AMINOFURANES WITH NUCLEOPHILIC

AND ELECTROPHILIC REAGENTS (Review)

Previously, we have shown that substituted 2-aminofurans play an important role in organic chemistry and are promising starting compounds for the design of synthetic biologically and physiologically active substances. We have found that the interaction of 2-aminofurans with nucleophilic or electrophilic reagents produces a wide variety ofproducts that may be of interest from the point of view of biological activity. This review describes the reactions of 2-aminofurans with nucleophilic (alcohols, ammonia, ammonium acetate) and electrophilic (ethoxymethylenemalononitrile, ethyl 2-cyanoethoxyacrylate) reagents.

Keywords: 2-aminofurans; nucleophiles; electrophiles

© Иванов Д.В., Игидов Н.М., 2019

Ранее нами было показано, что замещенные 2-аминофураны являются интересными строительными блоками и могут вступать в различные реакции с моно-, бинуклеофильными реагентами, а также с электрофилами с получением соединений, обладающих биологической активностью: анальгетической, антигипокси-ческой, противомикробной [1].

Таким образом, замещенные 2-аминофураны представляют интерес, так как,

на наш взгляд, их синтетические возможности описаны недостаточно.

При действии УФ-излучения на метаноль-ные растворы 4,5-диметил-, 4,5-дифенил-производных 1 образуются соответствующие производные 5-гидроксипирролин-2-онов 2 с различными выходами (от 20 % до 67 %). Выход продукта не зависит от типа используемого растворителя, но зависит от типа радикала и времени прохождения реакции [2] (схема 1).

Схема 1

Якушичжин и Ито сообщали о трансформации 2-фурилкарбаматных производных 3 в ^карбобензилокси-3,4-дифенил-5 -гидрокси-3 -пирролин-2-оны 4. Реакцию проводили при дневном свете в бензоле в присутствии кислорода при перемешивании. Примерно через два часа выпадали бесцветные кристаллы, которые затем отфильтровывали. В дальнейшем при

3

обработке соединений 4 уксусным ангидридом в пиридине авторы получали N карбобензилокси-5-ацетокси-3,4-дифенил-3-пирролин-2-оны 5. Кроме того, обработка соединений 4 водородом на катализаторе Pd/C в этаноле давала 3,4-дифенил-3-пирролин-2-оны 6 [3] (схема 2).

РИ РИ

СООЯ 4

Н2 Рс1/с"

= А1к, РИ

Схема 2

РИ Р11

N

сооя

о

РИ РИ

N

н

о

Николау предложил использовать заме- реагентов для синтеза циклопентадиенильных

щенные 2-аминофураны в качестве исходных комплексов (схема 3).

„он

2-Аминофуран 7 быстро окисляется до гид-ропероксида 8. На этом этапе конечный продукт определяется условиями реакции: в кислой среде реакция смещается в сторону образования ангидрида 9. Однако в слабокислых условиях образование малозонида 10 и перегруппировка до гидропероксида 11 приводит к образованию смеси малеимида 12 и 5-гидроксипирролин-2-она 13 [4].

Информации о гидролизе замещенных 2-аминофуранов крайне мало. Известно только,

Схема 3

что при обработке соединений 1 спиртом в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты с последующей обработкой водой образуется продукт 14. При реакции с водной щелочью в спирте происходило раскрытие фуранового кольца с получением производных 5-амино-2,5-диоксопентановых кислот 15 [5]. В аналогичных условиях образуется 3-циано-2,5-гександион 16 [6] (схема 4).

Я ^

RJ

Я2 Я3

Я2 Я1

Н70/Н+

О 14

О

RJ

// ^ чО"

Н20/0Н" 03

ш,

/К™12 о о

15

Н70/0Н"

.Я1

О СМ 16

) 1-й ГГМЛг. Г'М- и ТЭЬ ГС\ рЗ—N

Я1=Н, СОМс. СМ; РИ, С02ЕП ^=Ме, С02ЕЦ РИ

Нами было установлено, что при взаимодействии соединений 1 с первичными и вторичными спиртами в присутствии каталитических количеств хлороводородной кислоты происходит присоединение алкоксигруппы в

Ы ,Р

У

Схема 4

положение С5 фуранового цикла с образованием соответствующих 5-алкокси-2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидро-фуран-3-карбоновых кислот 17 [7] (схема 5).

Н9Ы

+ Я'-ОН

НС1

Н9Ы

Схема 5

з, С1, Вг

Аналогично протекает реакция с замещенными тиофенолами [8].

Я = СООС2Н5, СМ; Я1 = СН3 Б; У = Н, СН3, ОСН3, С1, Вг

Схема 6

Обработка 2-амино-3-ацетилпроизводных 1 аммиаком дает 3-циано-2-метилпирролы 19 (выход 58-65 %). При взаимодействии другого

производного 2-аминофурана 1 R2=H,

R3=Ph) с горячим метанольным раствором ацетата аммония, содержащим небольшое количе-

ство метилата натрия образовывался 2-амино-5-фенил-1Н-пирролкарбонитрил 20. Тот же продукт получали, когда аммонийную соль

заменяли на мочевину или тиомочевину [6] (схема 7).

R2.CN ынзас,. СН3СОШН4

н н

19 20

СОСН3, СМ; Я2=Н, СОСН3, СООС2Н5; Я3=СН3, РИ Схема 7

Реакция 2-аминофуранов с гуанидином или амидинами является удобным путем синтеза 4-аминопирроло[2,3-^]пиримидинов 22. Для данной реакции могут быть предложены несколько альтернативных механизмов. Первый предложенный механизм начинается с присоединения амидина по Михаэлю по второму положению фуранового цикла, которое в дальнейшем приводит к разрыву связи С2-О и образованию промежуточного продукта 21. Затем происходит циклизация в 4-аминопирроло[2,3-^]пиримидин 22. Второй

О

R

R2

R

ЫН

н2ы

н

механизм заключается в том, что депротони-рование кислой аминогруппы 2-аминофурана сильноосновным амидином может расщеплять связь С2-О с образованием промежуточного продукта 23, который в дальнейшем путем перегруппировки образует замещенный малоно-нитрил 24. Дальнейшая реакция с амидином приводит к получению 4,6-диамино-пиримидина 25 с последующей циклизацией в ключевой 4-аминопирроло [2,3-^] пиримидин 22 [9] (схема 8).

ЫН

R/

°Н2Ы Н 21

— N

R3^N 22

R2

R

R2

/Л

1

мп

Н

о' N

1 Н

R2

&

R1

ю

23

-ын

R1

ЫС .,R2

СЫ о

24

ЫН

А

R3 ЫН2

R2

1 А

25

R1= Н, А1к, Р^ R2= Н, А1к, Р^ R3= А1к, Ph, ЫН2, MeS Схема 8

2-аминофуран 1 (R:=R2=R3=H) является чрезвычайно нестабильным. Однако когда он генерируется in situ при каталитическом восстановлении 2-нитрофурана, то может сразу

же реагировать с электрофилами: этоксимети-ленмалононитрилом и этил-2-

цианоэтоксиакрилатом с образованием продуктов 26 [10] (схема 9).

R2

R-

/= ЕЮ

X

CN

R

R

О' NH2 1

X

' У 26

NH?

R1=R2=R3=H; X=CN, C02Et

Схема 9

Однако стоит отметить, что если пятое положение фуранового цикла блокируется, как в случае 5-метилпроизводного 2-аминофурана

или 2-аминобензо[6]фурана, то замещение происходит в третьем положении [10] (схема 10).

CN

NH?

R1=R2=H; R3=CH3 Схема 10

Когда фурановое кольцо дезактивировано, то такие реагенты как N-8-малеимидокапроновая кислота и этоксимети-ленмалононитрил реагируют по экзоцикличе-скому атому азота. Однако в спирте в присутствии хлороводородной кислоты 2-аминофуран 1 (R1=R2=H; R3=CO2Et) дает диа-стереомерные продукты 28 с выходом 50 %. На схеме 11 представлено образование данных димеров. По-видимому, димеризация может

протекать через присоединение нуклеофиль-ного атома С2 первой молекулы 2-аминофурана к электрофильному атому С3 второй молекулы 2-аминофурана с образованием соединения 28. Последующий гидролиз 5-иминогруппы и дальнейшие превращения приводят к образованию конечного продукта 29 [11]. Продукт 29 был также получен при диазотировании такого же 2-аминофурана 1, вероятно, по схожему механизму.

Я1 И2

Я1 я2

шчг

ею зо

Схема 11

Авторы статьи [12] показывают, что взаимодействие изатина 32 с замещенными 2-аминофуранами аналогично их реакциям с 5-аминопиразолами и 5-аминоизоксазолами. Реакцию проводили в атмосфере аргона, выход

конечного продукта составил 27 %. Известно, что продукт 33 имеет схожее строение с гормонами роста и поэтому может быть использован в качестве удобного каркаса для синтеза новых биомолекул (схема 12).

Я

// V

н+

Я^И^Н; 113=С02С2Н5

Схема 12

Показано, что при взаимодействии димера 34 с фенилизотиоцианатом в тетрагидрофура-не был выделен продукт 35 с выходом 58 %, который затем медленно нагревали в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты и выделяли продукт 36. При взаимодействии 5-

амино-4-циано-3-метил-^-фенилфуран-2-карботиоамида 35 с бензальдегидом в этаноле в присутствии пиперидина с выходом 71% получали 5 -(бензилиденамино)-4-циано-3 -метил-^-фенилфуран-2-карботиоамид 37 [13] (схема 13).

R1 R2

R1 R2 0 R1 R2

Et3N o^J-O (месо)2-° мЛ Xi ^^

H,N

34

R1=CN; R2= CH3, R3=H

Схема 13

Таким образом, исследования химических превращений замещенных 2-аминофуранов открывают доступ к разнообразным гетероциклическим структурам, в том числе обладающими полезными свойствами. Как видно из обзора, образование тех или иных продуктов зависит от характера нуклеофила или элек-трофильного реагента, а варьированием заместителя можно создать большие библиотеки органических соединений.

Библиографический список

1. Иванов Д. В., Игидов Н. М., Махмудов Р. Р., и др. Замещенные 2-аминофураны как строительные блоки для синтеза биологически активных соединений // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. 2017. Вып. 20. С. 93-96.

2. Sarantaus-Zimmermann R. L., Eger K., Roth H. J. Untersuchungen zur Stabilität heterocyc-lischer a-Enaminonitrile // Arch. Pharm. (Weinheim), 1981. Vol. 314. P. 127-133.

3. Ito K., Yakushijin K. A Mild Autoxidation of 3,4-Diohenyl-2-furyl Carbamates to 3,4-

Diohenyl-5-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones // Hete-rocycles, 1978. Vol. 11. P. 1603-1606.

4. Nicolaou K.C., Baran P.C., Zhong Y.L. et. al. Total Synthesis of the CP-Molecules (CP-263,114 and CP-225,917, Phomoidrides B and A). 2. Model Studies for the Construction of Key Structural Elements and First-Generation Strategy //J. Am. Chem. Soc., 2002. Vol. 124. P.2190-2201.

5. Gewald K. Heterocyclen aus CHDaciden Nitri-len, IX. Über die Reaktion von a-Hydroxy-ketonen mit Malodinitril // Chem. Ber., 1966. Vol. 99. P. 1002-1007.

6. Blount J.F., Coffen D.L, Katonak D.A. Synthesis of some 2-aminofurans from cyanoacetone enolate and their rearrangement to 3-cyanopyrroles with ammonia // J. Org. Chem., 1978. Vol. 43. P. 3821-3824.

7. Иванов Д.В., Игидов Н.М., Шуров С.Н., и др. Взаимодействие этиловых эфиров и нитрилов 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэти-лиден)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-3-карб-оновых кислот со спиртами // Журнал органической химии. 2018. Вып. 4. С. 572-576.

8. Bykov E.V, Ivanov D.V., Tsecheev A.T., Novi-kova V.V. Synthesis and antimicrobial activity of derivatives 2-Amino-5-arylthio-4-oxo-5-(2-arylethyl-2-oxo)-4,5-dihydrofuran-3-carboxylic acid // Topical Issues of new Drugs development. Kharkov, 2018. P. 8-9.

9. Taylor E.C., Patel H.H., Jun J.G. A One-Step Ring Transformation/Ring Annulation Approach to Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines. A New Synthesis of the Potent Dihydrofolate Reduc-tase Inhibitor TNP-351 // J. Org. Chem., 1995. Vol. 60. P. 6684-6687.

10. Lythgoe D.J., McClenaghan I., Ramsden C.A. A study of 2-aminofurans // J. Heterocycl. Chem., 1993. Vol. 30. P. 113-117.

11. Klein G.M., Heotis J.P., Meinwald J. Hydro-lytic dimerization of ethyl 5-amino-2-furoate // J. Org. Chem., 1968. Vol. 33. P. 1105-1107.

12. Pushechnikov A.O., Volochnyuk D.M., Tolma-chev A.A. Interaction of Izatins with Some Fi-ve-membered Aminoheterocycles // Synlett., 2002. Vol. 7. P. 1140 - 1142.

13. Eilingsfeld H., Patsch M., Hädicke E. Struktur eines Dimeren von 2-Amino-4-methylfuran-3-carbonitril // Liebigs Ann. Chem., 1980. Vol. 12. P. 1952-1959.

References

1. Ivanov D. V., Igidov N. M., Mahmudov R. R., Novikova V. V., Zikova S. S. (2017), "Substituted 2-aminofurans as building blocks for the synthesis of biologically active compounds", Bulletin of Perm State Pharmaceutical Academy, no. 20, pp. 93-96. (In Russ.).

2. Sarantaus-Zimmermann R. L., Eger K., Roth H. (1981), "Untersuchungen zur Stabilität he-

terocyclischer a-Enaminonitrile", J. Arch. Pharm. (Weinheim), vol. 314, pp. 127-133.

3. Ito K., Yakushijin K. (1978), "A Mild Autoxi-dation of 3,4-Diohenyl-2-furyl Carbamates to 3,4-Diohenyl-5 -hydroxy-3 -pyrrolin-2-ones", Heterocycles, vol. 9, pp. 1603-1606.

4. Nicolaou K.C., Baran P.C., Zhong Y.L. et. al. (2002), "Total Synthesis of the CP-Molecules (CP-263,114 and CP-225,917, Phomoidrides B and A). 2. Model Studies for the Construction of Key Structural Elements and FirstGeneration Strategy", J. Am. Chem. Soc., vol. 124, pp. 2190-2201.

5. Gewald K. (1966), "Heterocyclen aus CH-aciden Nitrilen, IX. Über die Reaktion von a-Hydroxy-ketonen mit Malodinitril", Chem. Ber., vol. 99, pp. 1002-1007.

6. Blount J.F., Coffen D.L, Katonak D A. (1978), "Synthesis of some 2-aminofurans from cya-noacetone enolate and their rearrangement to

3-cyanopyrroles with ammonia", J. Org. Chem., vol. 43, pp. 3821-3824.

7. Ivanov D.V., Igidov N.M., Shurov S.N., Dmi-triev M.V., Chernov I.N. (2018), "The interaction of ethyl ethers and nitriles 2-amino-5- (2-aryl-2-oxoethylidene) -4-oxo-4,5-dihydrofuran-3-carboxylic acids with alcohols", Russ. J. Org. Chem. no. 4, pp. 572-576. (In Russ.).

8. Bykov E.V, Ivanov D.V., Tsecheev A.T., Novikova V.V. (2018), "Synthesis and antimicrobial activity of derivatives 2-Amino-5-arylthio-

4-oxo-5-(2-arylethyl-2-oxo)-4,5-dihydrofuran-3-carboxylic acid", Topical Issues of new Drugs development. Kharkov, pp. 8-9.

9. Taylor E C., Patel H.H., Jun J.G. (1995), "A One-Step Ring Transformation/Ring Annula-

tion Approach to Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines. A New Synthesis of the Potent Dihydrofolate Reductase Inhibitor TNP-351", J. Org. Chem., vol. 60, pp. 6684 - 6687.

10. Lythgoe D.J., McClenaghan I., Ramsden C.A. (1993), "A study of 2-aminofurans", J. Hete-rocycl. Chem., vol. 30, pp. 113-117.

11. Klein G.M., Heotis J.P., Meinwald J. (1968), "Hydrolytic dimerization of ethyl 5-amino-2-furoate", J. Org. Chem., vol. 33, pp. 1105-1107.

12. Pushechnikov A.O., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. (2002), "Interaction of Izatins with Some Five-membered Aminohe-terocycles", Synlett., vol. 7, pp. 1140-1142.

13. Eilingsfeld H., Patsch M., Hädicke E. (1980), "Struktur eines Dimeren von 2-Amino-4-methylfuran-3-carbonitril", Liebigs Ann. Chem., vol. 12, pp. 1952-1959.

Об авторах

Иванов Дмитрий Владимирович, старший преподаватель кафедра фармакологии и фармации Пермский государственный национальный исследовательский университет 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15. dm-psu@yandex.ru

Игидов Назим Мусабекович, доктор фармацевтических наук, профессор кафедра общей и органической химии Пермская государственная фармацевтическая академия

614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2. igidov_nazim@mail. ги

About the authors

Ivanov Dmitriy Vladimirovich, lecturer

Perm State University

15, Bukireva st., Perm, Russia, 614990

dm-psu@yandex.ru

Igidov Nazim Musabekovich,

doctor of Pharmacy, professor

Departament of General and Organic Chemistry

Perm State Pharmaceutical Academy

2, Polevaja st., Perm, Russia, 614990

igidov_nazim@mail. ru

Информация для цитирования

Д.В. Иванов, Н.М. Игидов. Взаимодействие замещённых 2-аминофуранов с нуклеофильными и электрофильными реагентами (Обзор литературы) // Вестник Пермского университета. Серия «Химия». 2019. Т. 9, вып. 2. С. 126-135. DOI: 10.17072/2223-1838-2019-2-126-135.

D.V. Ivanov, N.M. Igidov. Vzaimodeistvie zameshchennykh 2-aminofuranov s nukleofil-nymi i elek-trofilnymi reagentami (Obzor literatury) [Interaction of substituted 2-aminofuranes with nucleophilic and electrophilic reagents (Review)] // Vestnik Permskogo universiteta. Seriya «Khimiya» = Bulletin of Perm University. Chemistry. 2019. Vol. 9. Issue 2. P. 126-135 (in Russ.). D0I:10.17072/2223-1838-2019-2-126-135.