CC BY
6Том 8 Химия Вып. 4
546.47+547.466.33-318+547.625 DOI: 10.17072/2223-1838-2018-4-444-450
Е.А. Никифорова, Д. В. Байбародских, Т.В. Шаврина, Н.Ф. Кириллов
Пермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Россия
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕТИЛ 1-БРОМЦИКЛОГЕКСАНКАРБОКСИЛАТА И 2-БРОМ-2-МЕТИЛПРОПАНОАТА С ЦИНКОМ И ^№-(3,3'-|ДИМЕТИЛ-[1,Г-БИФЕНИЛИ,4'-ДИИЛ)БИС(1-АРИЛМЕТАНИМИНАМИ)
Реактивы Реформатского, полученные из метиловых эфиров а-бромизомасляной или 1-бромциклогексанкарбоновой кислот и цинка, присоединяются к двойным углерод-азотным связям оснований Шиффа на основе толидина и ароматических альдегидов с образованием в результате внутримолекулярной циклизации в ходе реакции соответствующих бис(азетидинонов) или бис(спироазетидинонов).
Ключевые слова: реакция Реформатского; спирогетероциклы; азетидин-2-оны; Р-лактамы; толидин; метил 2-бром-2-метилпропаноат; метил 1-бромциклогексанкарбоксилат
E.A.Nikiforova, D.V. Baibarodskikh, T.V. Shavrina, N.F.Kirillov
Perm State University, Perm, Russia
INTERACTION OF METHYL 1-BROMOCYCLOHEXANECARBOXYLATE AND 2-BROMO-2-METHYLPROPANOATE WITH ZINC AND N,N'-(3,3'-DIMETHYL-[1,1'-BIPHENYL]-4,4'-DIYL)BIS(1-ARYLMETHANIMINES)
Reformatsky reagents, generated from methyl 2-bromo-2-methylpropanoate or 1-bromocyclohexanecarboxylate and zinc, adds to double carbon - nitrogen bonds of the Schiff bases based on tolidine and aromatic aldehydes with the formation as a result of intramolecular cyclization during the reaction corresponding bis(azetidinones) or bis(spiroazetidinones).
Keywords: Reformatsky reaction; spiroheterocycles; azetidin-2-ones; P-lactams; tolidine, methyl 2-bromo-2-methylpropanoate; methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate
© Никифорова Е.А., Байбародских Д.В., Шаврина Т.В., Кириллов Н.Ф., 2018
444
Как установлено исследователями реактивы Реформатского присоединяются к двойной углерод-азотной связи оснований Шиффа с последующей циклизацией с образованием азетидинонов [1, 2], причем в случае карбоциклических реактивов Реформатского образуются спироазетидиноны [3, 4]. При взаимодействии азометинов на основе бензидина с реактивами Реформатского образуются соответствующие бисазети-диноны, в которых Р-лактамные циклы соединены бифенильным фрагментом [5]. Азетидин-2-оновый и спироазетидин-2-оновый фрагмент входят в состав природных и синтезированных соединений, которые обладают разнообразной биологической активностью [6]. Соединения с двумя азетидиноновыми, в том числе спиро-азетидиноновыми, циклами также обладают биологической активностью [7, 8].
С целью получения новых биологически активных соединений нами было изучено взаимодействие метилового эфира 2-бром-2-метилпропановой кислоты с цинком и (3,3'-диметил-[1, 1 '-бифенил] -4,4'-диил)бис( 1 -арилметаниминами) (Па-е).
Установлено, что на первой стадии взаимодействия реактива Реформатского 1а, полученного из метилового эфира а-бромизомасляной кислоты и цинка, с (3,3'-диметил-[1, 1 '-бифенил] -4,4'-диил)бис( 1 -арилметаниминами) 11а-г происходит присоединение цинкорганического соединения к двойным С=N связям бис(азометина) с образованием промежуточных соединений Ша-г, которые в ходе реакции самопроизвольно циклизуются и дают после гидролиза бис(азетидиноны), а именно 1,1'-(3,3'-диметил-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(3,3-диметил-4-арилазетидин-2-оны) ^а-г: Ме Ме
СООМе „ ^ Ме^ / 2 Zn
2 -- 2
/ Вг 2
Ме
СООМе Ме-. / С.
/ лпВг Ме Ме 1а
Аг—СН=Ы
С^^ Аг
Па-г
Ме
ZnBг
ОМе
О=С N \ / х—СН Ме | \ _ Ме Аг
О Ме.
ZnBг ОМе
Ша-г
N С=О \ / сн-С.
А/ I Ме
Аг Ме _ Ме О
■ 2 MeOZnBr
IVа-г
II.IV: Аг = 4-С1С6Н4 (а), 4-МеОС6Н4 (б), 3,4-(ОСН2О)С6Н3 (в), 4-Ме2№С6Н (г) Установлено, что при проведении реакции в во всех случаях было выделено исходное
условиях, аналогичных описанным в работе соединение. Вероятно, это можно объяснить
[5], а именно при кипячении реакционной стерическими препятствиями присоединения
массы в течение 4 ч, кроме продукта реакции реактива Реформатского 1а к двойной связи
445
углерод-азот азометинов Па-г, создаваемыми метильными группами о-толидина.
В связи с этим время кипячения реакционной массы при проведении синтезов было увеличено до 8 ч. При более длительном нагревании обнаруживалось значительное осмоление реакционной смеси.
В продолжение этих исследований было изучено взаимодействие азометинов II с реактивом Реформатского 1б, полученным из метилового эфира 1-
бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка.
Установлено, что при взаимодействии реактива Реформатского 1б с N,N'-(3,3'-диметил-[ 1, 1 '-бифенил] -4,4'-диил)бис( 1 -арилметаниминами) (На, б, д, е) реакция протекает по той же схеме, что и с реактивом Реформатского 1а. Конечными продуктами являются бис(спироазетидиноны), а именно 2,2'-(3,3 '-диметил-[1, 1'-бифенил] -4,4'-диил)бис(3-арил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-оны) VIа-г:
Me
Me
Ar
IVa-г
Ar
II: Ar = 4-С1С6Н4 (а), 4-МеОСбН4 (б), 4-(MeO),C6H4 (д), Ph (e); V, VI: Ar = 4-CIQH4 (a), 4-MeOC6H4 (б), 4-(MeO)2C6H4 (в), Ph (r).
Состав и строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК и ЯМР :Н и 13С-спектроскопии.
В ИК-спектрах синтезированных соединений IV, VI присутствуют полосы поглощения карбонильной группы Р-лактамного фрагмента в области 1745-1733 см-1. В ЯМР 1Н-спектрах соединений IVа-г имеется один набор сигналов, из которых наиболее характерными являются
синглеты метиновых протонов в лактамном цикле в области 4.98-5.05 м.д. В спектрах ЯМР 13C наиболее характерными являются сигналы карбонильных атомов углерода в области 171.19-172.02 м.д.
Экспериментальная часть ИК-спектры соединений (IV, VI) были сняты на ИК-Фурье спектрофотометре Spectrum Two фирмы PerkinElmer в вазелиновом масле. 446
Спектры ЯМР 1Н и 13C записывали на спектрометре Bruker Avance III HD 400 [рабочая частота 400 ОН) и 100 (13С) МГц] в CDCb, внутренний стандарт - ГМДС. Элементный анализ выполняли на анализаторе vario MICRO cube. Температуру плавления измеряли на приборе MP-70 фирмы Mettler Toledo.
Общая методика синтеза. Смесь 2 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитического количества сулемы, 30 мл безводного толуола, 2 мл ГМФТА, 12 ммоль метилового эфира 1-бромциклогексан-карбоновой кислоты (или 2-бром-2-метилпропановой кислоты) и 5 ммоль N,N'-бис(арилметилиден)толидина кипятили 8 ч, охлаждали, гидролизовали 5%-ной уксусной кислотой, выделившийся продукт
отфильтровывали, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После
высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и продукт перекристаллизовывали из п-ксилола.
1,1'-(3,3'-диметил-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис[4-(4-хлорфенил)-3,3-диметилазетидин-2-он] (^а). Выход: 1,38 г (53 %), т.пл. 188-190оС. Спектр ИК, v, см-1: 1745 (C=O). Спектр ЯМР 1Н, S, м.д.: 0,93 с (6H, 2 Ме), 1,55 с (6H, 2 Ме), 2,49 с (6H, 2 Ме), 5,05 с (2Н, СН), 7,10 д, 7,09 д [8Н, 2 (4-CH3OC6H4), J 8,4 Гц], 7,28-7,42 м (6Н, бифенил). Спектр ЯМР 13С, S, м.д.: 18,62 (Ме), 19,89 (Ме), 22,77 (Ме); 55,01 (С3); 67,61 (С4); 122,25, 125,11, 128,03, 129,04, 130,32, 132,75, 133,99, 134,95, 135,13, 138,15 (CAr); 171,46 (СО). Найдено, %: C - 72,78; H - 5,85; Cl - 11,72; N - 4,49. C36H34ChN2O2.
Вычислено, %: С - 72,36; Н - 5,74; С1 - 11,86; N - 4,69.
1,1'-(3,3'-диметил-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис[4-(4-метоксифенил)-3,3-диметилазетидин-2-он] (^б). Выход: 1,31 г (51 %), т.пл. 259 - 261оС. Спектр ИК, V, см-1: 1738 (С=О). Спектр ЯМР Щ, 5, м.д.: 0,93 с (6Н, 2 Ме), 1,54 с (6Н, 2 Ме), 2,48 с (6Н, 2 Ме), 3,76 с (6Н, 2 СН3О), 5,01 с (2Н, СН), 6,85 д, 7,09 д [8Н, 2 (4-СН3ОС6Н4), J 8,8 Гц], 7,28-7,42 м (6Н, бифенил). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 18,63 (Ме), 19,93 (Ме), 22,90 (Ме); 54,89 (С3); 55,37 (СН3О); 68,17 (С4); 114,31, 114,51, 122,56, 125,09, 127,99, 128,34, 129,06, 131,91, 132,10, 134,54 (САг); 172,02 (СО). Найдено, %: С - 77,84; Н - 6,69; N - 4,59. С38Н40Ы2О4. Вычислено, %: С - 77,52; Н - 6,85; N - 4,76.
1,1'-(3,3'-диметил-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(4-(бензо[^][1,3]диоксол-5-ил)-3,3-диметилазетидин-2-он) (^в). Выход: 1,24 г (47 %), т.пл. 252 - 254 оС (разл). Спектр ИК, V, см-1: 1745 (С=О). Спектр ЯМР Щ, 5, м.д.: 0,97 с (6Н, 2 Ме), 1,52 с (6Н, 2 Ме), 2,48 с (6Н, 2 Ме), 4,98 с (2Н, СН), 5,91 дд (4Н, 2 ОСН2О, J 4,4 Гц, J 1,6 Гц), 6,62-6,76 м [6Н, 2 (3,4-ОСШОС6Ш], 7,267,35 м (6Н, бифенил). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 17,85 (Ме), 19,28 (Ме), 22,20 (Ме); 54,34 (С3); 67,58 (С4); 100,67 (ОСН2О); 106,42, 107,97, 119,64, 121,74, 124,46, 129,59, 129,63, 131,21, 133,80, 137,52, 146,95, 147,54 (САг); 171,19 (СО). Найдено, %: С - 73,84; Н - 5,97; N - 4,70. С38Н36^О6. Вычислено, %: С - 74,01; Н - 5,88; N - 4,54.
1,1'-(3,3'-диметил-[1,1'-бифенил]-4,4'-
диил)бис[4-(4-(диметиламино)фенил)-3,3-
д иметилазетидин-2-он] (^г). Выход: 0,73 г (26
%), т.пл. 256 - 258 оС. Спектр ИК, V, см-1: 1739
(С=О). Спектр ЯМР Щ, 5, м.д.: 0,99 с (6Н, 2 Ме), 447
1,55 с (6Н, 2 Ме), 2,52 с (6Н, 2 Ме), 2,94 с (12Н, 2 (CHз)2N), 5,01 с (2Н, СН), 6,69 д, 7,08 д [8Н, 2 (4-(СН3^С6Ш, J 8,8 Гц], 6,98 д, 7,37 д, 7,42 с (6Н, бифенил, J 8,0 Гц). Найдено, %: С - 78,45; Н - 7,67; N - 9,32. СжН^^. Вычислено, %: С - 78,14; Н - 7,54; N - 9,11.
2,2'-(3,3'-Диметил-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис[3-(4-хлорфенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он] (VIа). Выход 1,83 г (61 %), т.пл. 266-268оС. Спектр ИК, V, см-1: 1739 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,03-2,18 м [20Н, 2 (СН2)5], 2,46 с (6Н, 2 Ме), 4,98 с (2Н, СН), 7,17 д, 7,31 д [8Н, 2 (4-С1С6Н4), J 8,4 Гц], 7,24-7,35 м (6Н, бифенил). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 19,97 (Ме), 22,34, 23,56, 25,36, 28,23, 33,65, 59,52 (Сциклогексил); 67,70 (С3); 122,42, 125,08, 128,67, 128,93, 130,29, 131,80, 134,06, 134,25, 134,75, 138,11 (САг); 171,41 (СО). Найдено, %: С 74,25; Н 6,17; С1 10.58; N 4,02. С42Н42СШ2О2. Вычислено, %: С 74,44; Н 6,25; С1 10.46; N 4,13.
2,2'-(3,3'-Диметил-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис [3-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он] (УК). Выход (1,57 г 54 %), т.пл. 174-176оС. Спектр ИК, V, см-1: 1745 (С=0). Спектр ЯМР Щ, 5, м.д.: 1,02-2,17 м [20Н, 2 (СН2)5], 2,46 с (6Н, 2 Ме), 3,78 с (6Н, 2 СН3О), 4,99 с (2Н, СН), 6,84 д, 6,86 д [8Н, 2 (4-СН3ОС6Н4), J 6,8 Гц], 7,24-7,29 м (6Н, бифенил). Найдено, %: С 78,84; Н 7,36; N 4,43. С44Ш8^04. Вычислено, %: С 79,01; Н 7,23; N 4,19.
2,2'-(3,3'-Диметил-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис[3-(3,4-диметоксифенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он] (VIв). Выход 1,51 г (52 %), т.пл. 222-224оС. Спектр ИК, V, см-1: 1745 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,00-2,17 м [20Н, 2 (СН2)5], 2,44 с (6Н, 2 Ме), 3,82 с, 3,87 с (12Н, 4 СН3О), 5,00 с (2Н, СН), 6,76-6,85 м, 7,22-7,29 м
[12Н, 2 (3,4-(СНзО)2СбНз), бифенил]. Найдено, %: C 75,61; H 7,28; N 3,96. C46H52N2O6. Вычислено, %: C 75,80; H 7,19; N 3,84.
2,2'-(3,3'-Диметил-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(3-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он) (VIr).
Выход 1,69 г (54 %), т.пл. 280-282оС. Спектр ИК, v, см-1: 1733 (C=O). Спектр ЯМР !Н, 5, м.д.: 1,02-2,16 м [20Н, 2 (СН2)5], 2,47 с (6Н, 2 Ме), 5,01 с (2Н, СН), 7,23-7,33 м (16Н, 2 Ph, бифенил). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 19,99 (Ме), 22,30, 23,60, 25,45, 28,24, 33,76, 59,37 (Сциклогексил); 68,44 (С3); 122,57, 125,03, 127,39, 128,15, 128,62, 130,19, 131,88, 134,49, 136,19, 138,10 (CAr); 171,77 (СО). Найдено, %: C 82,63; H 7,13; N 4,71. C42H44N2O2. Вычислено, %: C 82,86; H 7,28; N 4,60.
Список литературы
1. David E., Couve-Bonnaire S., Jubault P., et al. Ethyl dibromofluoroacetate: a versatile reagent for the synthesis offluorinated molecules // Tetrahedron. 2013. Vol. 69. P. 11039-11055.
2. Tarui A., Nishimura H., Ikebata T., et al. Ligand-Promoted Asymmetric Imino-Reformatsky Reaction of Ethyl Dibromo-fluoroacetate // Organic Letters. 2014. Vol. 16. P. 2080-2083.
3. Кириллов Н.Ф., Щепин В.В. / Взаимодействие реактивов Реформатского, полученных из метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинка, с азометинами или азинами // ЖОХ. 2005. Т. 75, вып. 4. С. 629-631.
4. Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Мелехин В.С. / Взаимодействие реактивов Реформатского, полученных из метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинка,
с фенил- и бензоилгидразонами ароматических альдегидов // ЖОрХ. 2006. Т. 42, вып. 10. С. 1500-1503.
5. Никифорова Е.А., Байбародских Д.В., Говорушкин Л.С., и др. / Взаимодействие метил 2-бром-2-метилпропаноата с цинком и ^№-бис(арилметилиден)бензидинами // Вестник Пермского университета. Серия Химия. 2018. Т 8, вып. 3. С. 272-277.
6. Natural Lactones and Lactams. Synthesis, Occurrence and Biological Activity / Ed. by Tomasz Janecki. 2014. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. Weinheim, Germany.
7. Wadher S.J., PuranikM.P., Karande N.A., et al. Synthesis and biological evaluation of Schiff base of dapsone and their derivative as antimicrobial agents // International Journal of PharmTech Research. 2009. Vol. 1. Is. 1. P. 22-33.
8. Jarrahpour A., Ebrahimi E., De Clercq E., et al. Synthesis of mono-, bis-spiro- and dispiro-P-lactams and evaluation of their antimalarial activities // Tetrahedron. 2011. Vol. 67. P. 8699-8704.
References
1. David E., Couve-Bonnaire S., Jubault P., et al.
(2013), "Ethyl dibromofluoroacetate: a versatile reagent for the synthesis offluorinated molecules", Tetrahedron. Vol. 69, pp. 1103911055.
2. Tarui A., Nishimura H., Ikebata T., et al.
(2014), "Ligand-Promoted Asymmetric Imino-Reformatsky Reaction of Ethyl Dibromofluoroacetate", Organic Letters. Vol. 16,pp.2080-2083.
3. Kirillov N.F., Shchepin V.V. (2005), "Reaction with azomethines or azines of Reformatsky reagents prepared from methyl 1-
bromocycloalkanoates and zinc", Russian Journal of General Chemistry. Vol. 75, no. 4. pp.590-592.
4. Shchepin V.V., Kirillov N.F., Melekhin V.S. (2006), "Reformatsky reaction of methyl 1-bromocycloalkane-1-carboxylates with phenyl-and benzoylhydrazones derived from aromatic aldehydes", Russian Journal of Organic Chemistry. Vol. 42, no. 10. pp. 1486-1489.
5. Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Govorushkin L.S., Shavrina T.V., Kirillov N.F. (2018), " Vzaimodejstvie metil 2-brom-2-metilpropanoata s tsinkom i N,N'-bis(arilmetiliden)benzidinami [Interaction of methyl 2-bromo-2-methylpropanoate with zinc and N,N'-bis(arylmethylidene)benzidines]", Vestnik Permskogo universiteta. Seriya «Khimiya» = Bulletin of Perm University. Chemistry. 2018.. Vol. 8. Iss. 3. pp. 272-277. (In Russ.).
6. Natural Lactones and Lactams. Synthesis, Occurrence and Biological Activity / Ed. by Tomasz Janecki, (2014), Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. Weinheim, Germany.
7. Wadher S.J., Puranik M.P., Karande N.A., Yeole P.G. (2009), "Synthesis and biological evaluation of Schiff base of dapsone and their derivative as antimicrobial agents", International Journal of PharmTech Research. Vol. 1, is. 1, pp. 22-33.
8. Jarrahpour A., Ebrahimi E., De Clercq E., et al. (2011), "Synthesis of mono-, bis-spiro- and dispiro-P-lactams and evaluation of their antimalarial activities", Tetrahedron. Vol. 67, pp. 8699-8704.
Об авторах
Никифорова Елена Александровна, кандидат химических наук, доцент кафедра органической химии Пермский государственный национальный исследовательский университет 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15
Байбародских Даниил Владимирович, ассистент
кафедра неорганической химии, химической технологии и техносферной безопасности Пермский государственный национальный исследовательский университет 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15
About the autors
Nikiforova Elena Alexandrovna
Candidate of Chemistry, Associate Professor of the
Department of Organic Chemistry
Perm State University,
15, Bukireva st., Perm, Russia, 614990
Baibarodskikh Daniil Vladimirovich, Assistant of Inorganic Chemistry, Chemical Technology and Technosphere Safety Dept.
Perm State University,
15, Bukireva st., Perm, Russia, 614990
Шаврина Татьяна Владимировна, старший преподаватель кафедра органической химии Пермский государственный национальный исследовательский университет 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15
Кириллов Николай Федорович, кандидат химических наук, доцент кафедра органической химии Пермский государственный национальный исследовательский университет 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15 kiri11ov@psu.rn
Shavrina Tat'yana Vladimirovna, Senior Lecturer,
Department of Organic Chemistry
Perm State University,
15, Bukireva st., Perm, Russia, 614990
Kirillov Nikolay Fedorovich
candidate of chemistry, associate professor of the
Department of Organic Chemistry
Perm State University,
15, Bukireva st., Perm, Russia, 614990
kirillov@psu.ru
Информация для цитирования
Никифорова Е.А., Байбародских Д.В., Шаврина Т.В., Кириллов Н.Ф. Взаимодействие метил 1-бромциклогексанкарбоксилата и 2-бром-2-метилпропаноата с цинком и ^№-(3,3'-диметил-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(1-арилметаниминами) // Вестник Пермского университета. Серия «Химия». 2018. Т. 8, вып. 4. С. 444-450. DOI: 10.17072/2223-1838-2018-4-444-450. Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Shavrina T.V., Kirillov N.F. Vzaimodejstvie metil 1-bromciklogeksankarboksilata i 2-brom-2-metilpropanoata s cinkom i N,N'-(3,3'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4,4'-diil)bis(1-arilmetaniminami) [Interaction of methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate and 2-bromo-2-methylpropanoate with zinc and N,N'-(3,3'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-4,4'-diyl)bis(1-arylmethanimines)] // Vestnik Permskogo universiteta. Seriya «Khimiya» = Bulletin of Perm University. Chemistry. 2018. Vol. 8. Issue 4. P. 444-450 (in Russ.). D0I:10.17072/2223-1838-2018-4-444-450.
