CC BY
11_ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА_
2016 Химия Вып. 4(24)
УДК 547.812:547.642:547.824:546.47 DOI: 10.17072/2223-1838-2016-4-50-60
Е.А. Никифорова, Н.Ф. Кириллов
Пермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Россия
АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СПИРОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ПОЛУЧЕННЫХ НА ОСНОВЕ КАРБОЦИКЛИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ РЕФОРМАТСКОГО
(Обзор литературы)
В обзоре рассмотрено получение спирогетероциклических соединений, обладающих анальгетиче-ской активностью посредством реакции алициклических реактивов Реформатского с а,@-непредельными карбонильными соединениями или диметил 2-(1-карбонил-1-цинкбромциклоалкан)-2-метилмалонатов с ароматическими альдегидами.
Ключевые слова: реактивы Реформатского; спиродигидропираноны; спиропиперидиндионы; спиро-пирандионы; спиролактоны; спиролактамы; анальгетическая активность.
Е.А. Nikiforova, N.F. Kirillov
Perm State University, Perm, Russia
ANALGESIC ACTIVITY OF SPYRIHETEROCYCLIC COMPOUNDS FORMED ON BASE OF CARBOCYCLIC REFORMATSKY REAGENTS
(Review)
In the review discussed synthesis of spiroheterocyclic compounds with analgesic activity by interaction of alicyclic Reformatsky reagents with a, ^-unsaturated carbonyl compounds or dimethyl 2-(1-carbonyl-1-zinkbromocycloalcane)-2-methylmalonates with aromatic aldehydes
Keywords: Reformatsky reagents; spirodihydropyranones; spiropiperidindiones; spiropyrandiones; spirolactones, spirolactams; analgesic activity.
© Никифорова Е.А., Кириллов Н.Ф., 2016
Как известно, карбоновые кислоты и их производные проявляют анальгетическую активность [1]. Это также относится и к циклическим аналогам производных карбоновых кислот - лак-тонам и лактамам [2-4]. С целью получения подобных соединений со спироуглеродными ато-
мами и исследования их анальгетической активности нами была разработана общая методология синтеза на основе карбоциклических реактивов Реформатского. В наших исследованиях были использованы реактивы Реформатского (I, II, III, IV), полученные по следующей схеме:
Вг
Zn
(СН2)П ^
' СООМе п= 1(1), 2 (II), 3(111), 4
Реактивы Реформатского присоединяются к а,Р-непредельным соединениям, эфирам и амидам карбоновых кислот в положение 1-4 фрагмента (С=С-С=О) с образованием соответствующих интермедиатов. Дальнейшее протекание реакции может отличаться в зависимости от заместителя при карбонильном атоме углерода. Так, продукты присоединения реактивов Реформатского к а,Р-непредельным кетонам в результате атаки атома кислорода на карбонильный атом углерода сложноэфирной группы, способны циклизоваться с выделением бромцинкметилата и образованием 5-лактонов. Эфиры и вторичные амиды а,Р-непредельных карбоновых кислот дают после гидролиза реакционной массы соответствующие продукты присоединения, а продукты присоединения реактивов Реформатского к пер-
(СН2)П
ZnBr
СООМе
(IV)
вичным амидам таких кислот способны циклизо-ваться с образованием замещенных глутарими-дов. Изучение анальгетической активности синтезированных соединений показало, что большинство соединений обладают этой активностью на уровне эталонного препарата - метамизола натрия, а некоторые превышают ее. Одними из таких соединений являются соединения, содержащие спиродигидропиран-2-оновый фрагмент, полученные взаимодействием реактивов Реформатского с непредельными кетонами.
Так, 4-арил-6-арил-3,4-дигидропиран-2-оны, содержащие в положении 3 спироуглеродый атом (1-4), образуются при взаимодействии реактивов Реформатского с 1,3-диарилпроп-2-ен-1-онами [5, 6].
АгСОСН=СНАг
I-IV
МеО
n= 1 (I, 1), 2 (II, 2), 3(111, 3), 4 (IV, 4)
Ar1
Ar.
OZnBr
(CH2)n
Ao
■MeOZnBr Ar'"
Ar1
(CH2)n
v4>
1-4
Цинкорганические реагенты (II, III, IV) при- тов соединения (57), содержащие арилэтениль-соединяются к 1,5-диарилпента-1,4-диен-3-онам ный заместитель [7]. давая после циклизации промежуточных продук-
АгСН=СНСОСН=СНАг
II-IV
OZnBr ХЮОМе
I. (сн2)п
п = 1 (II, 5), 2 (III, 6), 3 (IV, 7) Аг- 5-7
Взаимодействие реактивов Реформатского с ным заместителем в 5-м положении гетероцикла
2-арилметилен-1,3 -дифенилпропан-1,3-дионами - 4-арил-5 -бензоил-6-фенил-3,4-дигидропиран-2-
приводит к образованию соединений с бензоиль- онов (8-9) [8].
PhCOC(=CHAr)COPh
II, III
(CH2)n
МеО
/ч
(СН2)„
-MeOZnBr
8,9
n = 1 (II, 8), 2 (III, 9)
Цинкорганические реагенты (II, III) в резуль- родигидропираноновом цикле сложноэфирную
тате реакции с 5-арил-3-оксо-2,2-диэтилпент-4- группу (10-11) [9, 10]. еноатами дают соединения, содержащие в спи-
Ar-v
С2Н5
СООС2Н5 С2Н5
n = 1 (II, 10), 2 (Ш, 11)
СГН-Чп
Ar
п(Н2С)-
-MeOZnBr \ ^С2Н5
/ \
С2н5 СООС2Н5 10, 11
Реактивы Реформатского (I-IV) присоединя- 4',5',6',7'-тетрагидро-2'#-спиро[циклоалкан-ются к 2,5-бис-(арилметилен)циклопентанонам, 1,3-циклопента[Ь]пиран]-2-оны (12-15), соот-образуя в результате циклизации промежуточ- ветственно [11]. ных соединений 4'-арил-7'-(арилметилен)-
^ "(СН2)П
n = 1 (I, 12), 2 (II, 13), 3 (III, 14), 4 (IV, 15)
(СН2)П-
- MeOZnBr
Ar"
12-15
4-Арил-8-(арилметилен)-5,6,7,8-тетрагидро- форматского (П-ГУ) с 2,6-бис-(арилметилен)
спиро[хромен-3Д'-циклоалкан]-2(4#)-оны (16- циклогексанонами с последующей циклизацией
18) получены взаимодействием реактивов Ре- промежуточных продуктов [12].
52
п - 1 (II, 16), 2 (III, 17), 3 (IV, 18)
(СН2)П
(СН2)П
Цинкорганические реагенты (II, III) взаимо- 4,5-дигидро-2Н-спиро[индено[1,2-Ь] пиран-3,1'-
действуют с 2-арилметилен-2,3-дигидро-1Н- циклоалкан]-2-онов (19, 20) и 4-арил-5,6-
инден-1-онами и 2-арилметилен-3,4-дигидро- дигидроспиро[беюо[й]хромен-3,1'-циклоалкан]-
нафталин-1(2Н)-онами с образованием 4-арил- 2(4Н)-онов (21,22), соответственно [13].
(СН2)П
n = 1 (II, 19, 21), 2 (III, 20, 22)
/-(сн2)п
OZnBr
МеО^ЧЭ "
(СН2)П
21,22
Реактивы Реформатского (II, III) присоединяются к непредельным циклическим дикетонам в положение 1,4 сопряженной системы с образованием промежуточных соединений. В результате реакции были выделены или продукты циклизации интермедиатов - 4-арил-2Н-спиро[индено
[1,2-6] пиран-3,1 -циклоалкан]-2,5(4Н)-дионы (23, 24), соответственно, или образующиеся при гидролизе промежуточных соединений метил-1-[арил-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-метил]циклоалканкарбоксилаты (25, 26) [14].
II, ш
n = 1 (II, 23,25), 2 (Ш, 24, 26)
"(СН2)П
МеО
При взаимодействии диметил 2-(1-бромциклоалкан-1-карбонил)-2-метилмалонатов (27-29) с цинком и ароматическими альдегидами образуются, в результате циклизации интерме-диатов, метил 6-арил-3-метил-2,4-диоксотетра-
гидро-2#-пиран-3-карбоксилаты, содержащие в положении 5 гетероцикла спироуглеродный атом (30-32), которые проявляют анальгетическую активность на уровне или превышающие таковую для анальгина [15].
МеС(СООМе)2 гпВг
п(Н2С)
МеООС СОС1 Ме
- гпВгС!
-(СН2)П МеООС
Вг2 Ме
-(СН2)П
-НВг
СГ^^ОМе
27-29
27-29-
Хп
огпВг
МеООС Ме^ \
(СН^
О^ ОМе
п = 1 (V, 27, 30), 2 (VI, 28, 31), 3 (УП, 29, 32)
АгСНО
(СН2)П
ОгпВг МеО
о
(СН2)П—1
■ МеОгпВг
СООМе
/
■Ме
Аг'
30-32
Авторами работы [4] установлено, что спиро-пиперидин-2,6-дионы, содержащие цианогруппу, проявляют анальгетическую активность. В связи с этим были проведены исследования анальгети-ческой активности цианоспиропиперидин-2,6-дионов, полученных на основе алициклических реактивов Реформатского.
Как показали наши исследования, реактивы Реформатского (ГГ, ГГГ) при нагревании в среде бензол - этилацетат - ГМФТА присоединяются к двойной связи амидов и метиламидов 3-арил-2-цианопропеновых кислот, образуя соответст-
ссжнх
АгСН=
/
с \
II, ш
см
(СН2>;
вующие интермедиаты. Последние, в результате нуклеофильной атаки атомом азота амидной группы карбонильного атома углерода сложно-эфирной группы, циклизуются с образованием промежуточных и после разложения реакционной массы дают замещенные 4-арил-5-цианопиперидин-2,6-дионы, содержащие в положении 3 спироуглеродный атом (34-37) [16,
17].
СООМе
.(СН2)п О
ОМе
гпВг
ач о
- MeOZnBr
H Ar
NC.
BrZn'
(CH2)n
X
n = 1 (II, 34, 35), 2 (III, 36, 37) X = H (34, 36), Me (35, 37)
НОН (H+)
- Zn(OH)Br
H Ar
NC.
H
(CH2)n
X
34-37
Эти соединения обладают анальгетической активностью на уровне или выше эталонного препарата - анальгина, причем наиболее высокой активностью обладает соединение (34), содержащее 4-метоксифенильный фрагмент [18].
Ариламиды 3-арил-2-цианопропеновых кислот с реактивами Реформатского также образуют продукты присоединения. Однако вследствие
больших стерических препятствий, создаваемых как циклоалкильным заместителем, так и ариль-ным заместителем у атома азота, не происходит циклизация этих промежуточных соединений, в результате чего после разложения реакционной массы были выделены метиловые эфиры 1-(1-арил-3-ариламино-3-оксо-2-цианопропил) цик-лоалканкарбоновых кислот (38, 39) [19].
ArCHCiClvOCONHAr1
II, III
(СН2)„
СООМе
ZnBr ,СООМ /
N
/CH-C_ZnBr Ar
■ \
CN
Ar
НОН (Н^)
- Zn(OH)Br
n(H2C)--\ /СООМе II
- о< /
сн—сн
Ar
СН—сн
/ \
CN
38, 39
NH
V
При повышении температуры реакции (в ка- жуточные продукты, циклизующиеся в ходе ре-
честве растворителя использовалась смесь кси- акции с образованием после гидролиза реакци-
лол - ГМФТА 30:1) в случае реактива Реформат- онной массы 7-арил-10-(4-бромфенил)-6,8-ского (III) произошло осмоление реакционной диоксо-7-азаспиро[4.5]декан-9-карбонитрилов
массы, а реактив Реформатского (II) дает проме- (40).
ArCH=C(CN)CONHAr' 211
СООМе
9 ZnBr /COOMdJ_ /
- MeOZnBr
Ar H
Ar1
Ar H
НОН (H4)
■ Zn(OH)Br
O^ N О
Ar1 40
Эти соединения также обладают анальгетиче-ской активностью, которая в большинстве случаев несколько превышает анальгетическую активность эталонного препарата - метамизола натрия
[19].
Цинкорганические реагенты (II, ГГГ) взаимодействуют с 3-замещенными 2-оксохроменами, давая соответствующие продукты присоединения, обладающие анальгетической активностью (41-52) [20, 21].
n = 1 (II, 41,43,45,47, 49, 51), 2 (III, 42, 44, 46,48, 50, 52); X = Н, Вг;
Y = Ph (41,42), ОМе (43,44), OEt (45,46), piperydin-l-yl (47,48), morpholyn-4-yl (49, 50), NH-C6Hn (51, 52)
(CH2)n.
,COY
- Zn(OH)Br
41-52
№ Соединение Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1 5-(4-Бромфенил)-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-он 50 24,10±3,38
2 3 -Фенил-5 -(4-хлорфенил)-2-оксаспиро[5.6]додец-3 -ен- 1-он 50 26,10±3,28
3 5-(4-Хлорфенил )-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5.6]додец-3 -ен-1 -он 50 26,20±4,04
4 Этил 2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)-2-этилбутаноат 50 22,10±1,05
5 7' -(2,4-Дихлорбензилиден)-4' -(2,4-дихлорфенил)-4',5',6',7' -тетрагидро-2'Н-спиро[циклогептан-1,3' -циклопента[Ь]пиран] -2' - он 50 26,20±4,04
6 Метил-1-[( 1,3-диоксо-2,3-дигидро- 1#-инден-2-ил)- (4-метилфенил)метил]циклогексанкарбоксилат 50 23,86±4,65
7 2-Метил-5 -(4 -метоксифенил) -1,3 -диоксо-2 -азаспиро[5.5]ундекан- 4-карбонитрил 50 25,7±1,56
Контроль, 2 %-ная крахмальная слизь 50 10,20±0,37
Анальгин 93 (ЕД50) 16,33±3,02
В таблице представлены синтезированные соединения, показавшие наиболее высокую анальгетическую активность
Таким образом, с помощью реакции Реформатского возможно осуществить синтез спироге-тероциклических соединений, обладающих анальгетической активностью относительно простым и доступным методом. Представляет интерес дальнейшее исследование взаимодействия алициклических реактивов Реформатского с субстратами, позволяющими получить спирогетеро-
циклические структуры, с целью разработки новых лекарственных препаратов.
Библиографический список
1. Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств. М.: МИА, 2004. С. 61-81.
2. Rao P. N. P., Amini M., Li H., Habeeb A. G., Knaus E. E. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6-Substituted-3-(4-methane-
sulfonylphenyl)-4-phenylpyran-2-ones: A Novel 9. Class of Diarylheterocyclic Selective Cyclooxy-genase-2 Inhibitors // Journal of Medicinal Chemistry. 2003. Vol. 46, №. 23. P. 4872-4882.
3. Kumar A., Lohan P., Aneja D. K. et al. Design, synthesis, computational and biological evaluation of some new hydrazino derivatives of DHA 10. and pyranopyrazoles // European Journal of Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 50. P. 81-89.
4. El Batran S. A., Osman A. E. N., IsmailM. M. et al. Synthesis and evaluation of 2,6-piperidinedione derivatives as potentially novel compounds with analgesic and other CNS activi- 11. ties // Inflammopharmacology. 2006. Vol. 14. P. 62-71.
5. Кириллов Н. Ф., Гаврилов А. Г. Взаимодействие замещенных халконов с метиловыми эфирами 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинком // Журнал общей химии. 2008. 12. Т. 78, вып. 7. С. 1189-1191.
6. Кириллов Н. Ф., Гаврилов А. Г. Взаимодействие реактива Реформатского, полученного из метилового эфира 1 -бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка, с замещенными халконами // Журнал ор- 13. ганической химии. 2008. Т. 44, вып. 7. С. 975-976.
7. Кириллов Н. Ф., Гаврилов А. Г., Вахрин М. И., и др. Взаимодействие 1,5-диарилпента-1,4-диен-3-онов с метиловыми эфирами 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинком // Журнал общей химии. 2011. Т. 81, вып. 6.
С.1002-1004. 14.
8. Кириллов Н. Ф., Никифорова Е. А., Вахрин М. И. Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского 2-арилметилен-1,3-дифенилпропан-1,3-дионами // Журнал общей химии. 2011. Т. 81, вып. 6. С. 1050-1052.
Кириллов Н. Ф., Никифорова Е. А., Слепухин П. А., Вахрин М. И. Взаимодействие метил 1-бромциклоалканкарбоксилатов с цинком и этил-5-арил-3-оксо-2,2-диэтилпент-4-еноата-ми // Журнал общей химии. 2012. Т. 82, вып. 5. С. 788-792.
Этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро [5.5]ундец-3 -ен-3 -ил)бутаноат, проявляющий анальгетическую активность и способ получения: пат. РФ № 2453542. Н. Ф. Кириллов, Р. Р. Махмудов, Е.А. Никифорова, Л. Г. Мар-данова. Опубл. 20.06.2012. Бюл. № 17. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г., Слепухин П.А. и др. Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с 2,5-бис(арилметилен)циклопентанонами // Журнал органической химии. 2012. Т. 48, вып. 6. С.771-775.
Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г., Васянин А.Н. и др. Взаимодействие метиловых эфиров 1 -бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и 2,6-бис(арилметилен)циклогекса-нонами // Журнал общей химии. 2012. Т. 82, вып. 2. С. 294-298.
Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г., Вахрин М.И. Взаимодействие метил-1-бромциклопентан- и метил-1-бромциклогексанкарбоксилатов с цинком и 2-арилметилен-2,3-дигидро-1Н-инден-1-онами или 2-арилметилен-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-онами // Журнал органической химии. 2012. Т. 48, вып. 3. С. 374-377.
Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А. Взаимодействие метил 1 -бромциклопентан- и 1 -бромциклогексанкарбоксилатов с цинком и 2-арилметилениндан-1,3-дионами // Журнал органической химии. 2014. Т. 50, вып. 6. С. 804-807.
15. Мелехин В.С., Кириллов Н.Ф., Махмудов Р.Р. и др. Анальгетическая активность метиловых эфиров замещенных 2,4-диоксоспиротетра-гидропиран-3-карбоновых кислот // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. № 2. С. 288-289.
16. Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А., Шуров С.Н.
и др. Взаимодействие метилового эфира 1- 1. бромциклогексанкарбоновой кислоты с цинком и амидами 3-арил-2-цианопропеновых кислот // Журнал общей химии. 2012. Т. 82, 2. вып. 7. С. 1124-1128.
17. Н.Ф. Кириллов, Е.А. Никифорова, С.Н. Шуров Взаимодействие метил 1 -бромциклопентан-карбоксилата с цинком и амидами 3-арил-2-цианопропеновых кислот // Журнал органической химии. 2014. Т. 50, вып. 6. С. 846-849.
18. Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5.5]ундекан-4- 3. карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность: пат. РФ № 2455284. Н.Ф. Кириллов, Р.Р. Махмудов, Е.А. Никифорова, Л.Г. Марданова. Опубл. 10.07.2012 г. Бюл. № 19.
19. Кириллов Н.Ф., Махмудов Р.Р., Никифорова 4. Е.А. и др. Синтез и анальгетическая активность метил-1-(1 -арил-3 -ариламино-3 -оксо-2-цианопропил)-циклогексанкарбоксилатов // Химико-фармацевтический журнал. 2012. Т.
46, № 9. С. 29-30.
20. Никифорова Е.А., Байбародских Д.В., Кирил- 5. лов Н.Ф. и др. Взаимодействие алицикличе-ских реактивов реформатского с замещенными 3-бензоилхромен-2-онами // Вестник Пермского университета. Серия Химия. 2012. Вып. 4. С. 79-81. 6.
21. Никифорова Е.А., Зелина Е.Ю., Кириллов Н.Ф. и др. Взаимодействие метилового эфира
1-бромциклопентанкарбоновой кислоты с цинком и производными 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновых кислот // Вестник Пермского университета. Серия Химия. 2012. Вып. 4. С. 75-78.
References
Vartanyan R.S. (2004), "Sintez osnovnikh lekarstvennikh sredstv" [Synthesis of general medicaments] MIA, Moscow, Russia, pp. 61-81. Rao P. N. P., Amini M., Li H., Habeeb A. G., Knaus E. E. (2003), "Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6-Substituted-3-(4-methanesulfonylphenyl)-4-phenylpyran-2-ones: A Novel Class of Diarylheterocyclic Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, no. 23, pp. 48724882.
Kumar A., Lohan P., Aneja D. K., Gupta G. K., Kaushik D., Prakash O. (2012), "Design, synthesis, computational and biological evaluation of some new hydrazino derivatives of DHA and pyranopyrazoles", European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 50, pp. 81-89. El Batran S. A., Osman A. E. N., Ismail M. M., El Sayed A. M. (2006), "Synthesis and evaluation of 2,6-piperidinedione derivatives as potentially novel compounds with analgesic and other CNS activities", Inflammopharmacology, vol. 14, pp. 62-71.
Kirillov N.F., Gavrilov A G. (2008), "Reaction of substituted chalcones with methyl 1-bromocycloalkanecarboxylates and zinc", Russian Journal of General Chemistry, vol. 78, no. 7,pp.1422-1424.
Kirillov N.F., Gavrilov A G. (2008), "Reaction of Reformatsky reagent prepared from methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate and zinc with
substituted chalcones", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 44, no. 7, pp. 963-964.
7. Kirillov N.F., Gavrilov A.G., Vakhrin M.I., Feshin V.P. (2011), "Reaction of 1,5- 13. diarylpenta-1,4-dien-3-ones with methyl 1-bromocycloalkanecarboxylates and zinc", Russian Journal of General Chemistry, vol. 81, no.
6,pp.1195-1197.
8. Kirillov N.F., Nikiforova E.A., Vakhrin M.I.
(2011), "Reaction of alicyclic reformatsky reagents with 2-arylmethylene-1,3-diphenylpropane-1,3-diones", Russian Journal 14. of General Chemistry, vol. 81, no. 6, pp. 12431244.
9. Kirillov N.F., Nikiforova E.A., Vakhrin M.I., Slepukhin P.A. (2012), "Reaction of methyl 1-bromocycloalkanecarboxylates with zinc and ethyl 5-aryl-3-oxo-2,2-diethylpent-4-enoates", 15. Russian Journal of General Chemistry, vol. 82,
no.5,pp.891-894.
10. Kirillov N.F., Makhmudov R.R., Nikiforova E.A., Mardanova L.G. (2012), Etil 2-etil-2-(1-okso-5 -fenil -2 -oksaspiro[5.5]undetc-3 -en-3 -il)butanoat, proyavlyayushchij analgeticheskuyu 16. aktivnost i sposob polucheniya [Ethyl 2-ethyl-2-(1-oxo-5 -phenyl -2 -oxaspiro [5.5]undec-3-en-3-yl)butanoate showing analgesic activity and method of synthesis], RU, Pat. № 2453542.
11. Kirillov N.F., Gavrilov A.G., Vakhrin M.I., Vasyanin A.N., Shurov S.N., Slepukhin P.A. 17.
(2012), "Reaction of alicyclic reformatsky reagents with 2,5-bis(arylmethylidene) cyclopentanones", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 48, no 6, pp. 767-771.
12. Kirillov N.F., Gavrilov A.G., Vasyanin A.N., Shurov S.N., Vakhrin M.I., Slepukhin P.A. 18. (2012), "Reaction of methyl 1-bromocycloalkanecarboxylates with zinc and
2,6-bis(arylmethylene)cyclohexanones, Russian Journal of General Chemistry, vol. 82, no. 2, pp. 289-293.
Kirillov N.F., Gavrilov A.G., Vakhrin M.I. (2012), "Reaction of methyl 1-bromocyclopentane-and 1-
bromocyclohexanecarboxylates with zinc and 2-arylmethylidene-2,3-dihydro-1H-inden-1-ones or
2-arylmethylidene-3,4-dihydronaphthalen-1(2#)-ones", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 48, no. 3, pp. 368-372.
Kirillov N.F., Nikiforova E.A., (2014), "Reaction of methyl 1-bromocyclopentane- and -cyclohexanecarboxylates with zinc and 2-arylmethylideneindan-1,3-diones", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 50, no. 6, pp. 786-789.
Melekhin V.S., Kirillov N.F., Makhmudov R.R., Nikiforova E.A., Mardanova L.G. (2009), "Analgesic activity of methyl esters of substituted 2,4-dioxospirotetrahydropyran-3 -carboxylic acids", Vestnik Uralskoj meditcinskoj akademicheskoj nauki. No 2, pp. 288-289. Kirillov N.F., Nikiforova E.A., Shurov S.N., Vakhrin M.I., Slepukhin P.A. (2012), "Reaction of methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate with zinc and 3-Aryl-2-cyanopropenoic acids amides", Russian Journal of General Chemistry, vol. 82, no. 7, pp. 1228-1232.
Kirillov N.F., Nikiforova E.A., Shurov S.N. (2014), "Reaction of methyl 1-bromocyclopentane-1-carboxylate with zinc and
3-aryl-2-cyanoprop-2-enamides", Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 50, no. 6, pp. 829-832.
Kirillov N.F., Makhmudov R.R., Nikiforova E.A., Mardanova L.G. (2012), Sposob polucheniya 5 -aril-2-metil-1,3 -diokso-2-
azaspiro[5.5]undekan-4-karbonitrilov i sredstvo, proyavlyayushchee analgeticheskuyu aktivnost [Method of synthesis of 5-aryl-2-methyl-1,3-dioxo-2-azaspiro[5.5]undecane-4-carbonitriles and product showing analgesic activity], RU, Pat. № 2455284.
19. Kirillov N.F., Nikiforova E.A., Mardanova L.G., Makhmudov R.R. (2012), "Synthesis and analgesic activity of methyl-1-(1-aryl-3-arylamino-3-oxo-2-cyanopropyl)cyclohexane carboxylates", Pharmaceutical Chemistry Journal, vol. 46, no. 9, pp. 549-550.
20. Nikiforova E.A., Baybarodskikh D.V., Kirillov N.F., Vakhrin M.I. (2012), "Reaction of alicyclic
Об авторах
Никифорова Елена Александровна кандидат химических наук, старший преподаватель кафедры органической химии ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15
Кириллов Николай Федорович
кандидат химических наук, доцент кафедры
органической химии
ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15 [email protected]
Reformatsky reagents with substituted 3-benzoylchromen-2-ones", Bulletin of Perm University. Series "Chemistry". No. 4(8). pp. 7375. (In Russ.)
21. Nikiforova E.A., Zelina E.Ju., Kirillov N.F., Vakhrin M.I. (2012), "Reaction of methyl 1-bromocyclopentanecarboxylate with zinc and 2-oxochromen and 6-bromo-2-oxochromen-3-carboxylic acids derivatives", Bulletin of Perm University. Series "Chemistry". No. 4(8). pp. 69-72. (In Russ.)
Поступила в редакцию 12.12.2016 г.
About the autors
Nikiforova Elena Alexandrovna candidate of chemistry, Senior Lecturer, Department of organic chemistry 614990, Perm State University, 15, Bukireva St., Perm, Russia
Kirillov Nikolay Fedorovich
candidate of chemistry, associate professor of the
Department of organic chemistry
614990, Perm State University, 15, Bukireva St.,
Perm, Russia
Информация для цитирования:
Никифорова Е.А., Кириллов Н.Ф. Анальгетическая активность спирогетероциклических соединений, полученных на основе карбоциклических реактивов Реформатского. (Обзор литературы) // Вестник Пермского университета. Серия «Химия». 2016. Вып. 4(24). С. 50-60. DOI: 10.17072/2223-18382016-4-50-60.
Nikiforova E.A., Kirillov N.F. Anal'geticheskaya aktivnost' spirogeterotsiklicheskikh soedineniy, poluchennykh na osnove karbotsiklicheskikh reaktivov Reformatskogo. (Obzor literatury) [Analgesic activity of spyriheterocyclic compounds formed on base of carbocyclic Reformatsky reagents. (Review)] // Vestnik Permskogo universiteta. Seriya «Khimiya» = Bulletin of Perm University. Chemistry. 2016. № 4(24). P. 5060. (In Russ.). DOI: 10.17072/2223-1838-2016-4-50-60.
