CC BY
179
Вопросы терапии
Врожденные и приобретенные интерферонопатии: дифференцированные подходы к интерферонкорректирующей терапии
И. В. Нестерова
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ, Москва
Рассмотрены различные нарушения в системе интерферонов (ИФН) — интерферонопатии. Приводится разработанная автором классификация интерферонопатий. Охарактеризованы клинические особенности интерферонопатии I типа, ассоциированной с гиперпродукцией интерферона альфа — редкие генетические болезни Менделя, некоторые аутоиммунные заболевания, синдром иммунной дисрегуляции. Описаны разрабатываемые методы интерферонкорректирующей терапии. Таргетная терапия интерферонопатий I типа, направлена на блокирование гиперпродукции ИФНа. Наиболее часто встречаются интерферонопатии по типу дефицита ИФН: врожденные или приобретенные дефициты ИФНа/Р и ИФНу у детей и взрослых, ассоциированные с нетипично протекающими вирусными или микобактериальными инфекциями. Пациентам с врожденным дефицитом ИФНа показана заместительная интерферонотерапия. При приобретенном дефиците ИФНа проводится дифференцированная интерферонкорригирующая терапия. Для проведения заместительной и интерферонкорригирующей терапии с хорошей клинической эффективностью используется безопасный, не имеющий побочных эффектов рекомбинантный человеческий ИФНа2Ь в комбинации с антиоксидантами — ВИФЕРОН®.
Ключевые слова: интерферонопатии; дефицит, гиперпродукция интерферонов; таргетная заместительная, интерферонкорригирующая терапия
Для цитирования: Нестерова И.В. Врожденные и приобретенные интерферонопатии: дифференцированные подходы к интерферонкорректирующей терапии. Детские инфекции. 2017.16(2): 50-53. DOI:10.22627/2072-8107-2017-1 6-2-50-53
Congenital and Acquired Interferonopathies: Differentiated Approaches to the Interferon-corrective Therapy
I. V. Nesterova
People's Friendship University of Russia, Moscow
Various disturbances in the interferon system (IFN) — interferonopathy are considered. The classification of developed by the author is given. The clinical features of Type I interferonopathy associated with the overexpression of type I interferons in the rare Mendelian genetic diseases, some autoimmune diseases, the immune dysregulation syndrome, are characterized. The developed methods of targeted therapy of type I interferonopathies aimed at blocking overexpression of type I interferons as hyperproduction IFNа are described. Interferonopathies most often occur as IFN deficiency: congenital or acquired IFNа/p and IFNy deficiencies in children and adults who are associated with atypical viral or mycobacterial infections. Patients with congenital IFNа deficiency are shown to have replacement interferon therapy. With the acquired deficiency of IFNа, differentiated interferon-corrective therapy is performed. For replacement and interferon-corrective therapy, it is used with good clinical efficacy, safe, no side effects, recombinant human IFNа2b in combination with antioxidants — VIFERON®.
Keywords: interferonopathy; overexpression of type I interferons; congenital or acquired IFNа/p and IFNy deficiencies; targeted therapy; replacement, corrective interferon-therapy
For citation: Nesterova I.V. Congenital and Acquired Interferonopathies: Differentiated Approaches to the Interferon-corrective Therapy. Detskie Infekcii=Chil-dren's Infections. 2017.16(2): 50-53. D0I:10.22627/2072-8107-2017-1 6-2-50-53
Контактная информация: Нестерова Ирина Вадимовна, д.м.н., профессор кафедры аллергологии и иммунологии ФПК МР Медицинского института ГБАОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки РФ; e-mail: inesterova 1 @yandex.ru
I.V. Nesterova, MD, Professor at the Department of Allergology and Immunology, «People's Friendship University of Russia», Moscow; e-mail: [email protected] УДК 615.37
Интерфероны (ИФН) играют центральную роль мунного ответа. При острой вирусной инфекции значив иммунной защите против вирусной и бактериальной ин- тельно повышаются уровни ИФН и более 70% клеток на-фекции. При контакте с вирусами происходит активация ходятся в состоянии антивирусного статуса, т.е. защище-ИФН I типа, индуцируемая паттерн-распознающими ре- ны от внедрения вирусов, и способны активно их обез-цепторами врожденной иммунной системы, которые рас- вреживать. В течение последних 15 лет описаны познают патоген-ассоциированные нуклеиновые кисло- врожденные генетические дефекты синтеза ИФНа/Р и ты (РНК, ДНК). Далее ИФН I типа (ИФНа и ИФНР) и ИФНу, дефекты рецепторов к ИФНа и ИФНу (IFNAR и II типа (ИФНу) реализуют свои эффекты через когнитив- IFNGR), которые сопровождаются клиническими прояв-ные рецепторные комплексы (IFNAR и IFNGR). Быстрая лениями тяжелой вирусной и/или микобактериальной ин-секреция, а в дальнейшем и быстрый синтез ИФН I типа фекции. Многочисленными исследованиями убедительно индуцирует активность клеток врожденного и адаптивно- показано существование вторичных, приобретенных наго иммунитета посредством запуска секреции провоспа- рушений в системе ИФН, которые влекут за собой сни-лительных цитокинов и, таким образом, происходит акти- жение противовирусной резистентности. Так, вирусы ис-вация клеточного и гуморального противовирусного им- пользуют различные контрмеры для борьбы с системой
ИФН и способны повреждать синтез и продукцию ИФН на разных этапах интерфероногенеза, а тяжелые вирусные инфекции приводят к её истощению и, как следствие, присоединению вторичной инфекции. При этом вирусы могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ин-гибировать действие уже синтезированных ИФН. Описаны приобретенные дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих возвратными ОРВИ и различными хроническими герпесвирусными инфекциями. В последние годы в научной литературе появилось описание клинических особенностей интерферонопатий I типа, ассоциированных с гиперпродукцией ИФНа, которые встречаются при редких генетических болезнях Менделя, некоторых аутоиммунных заболеваниях, синдроме иммунной дисрегуляции.
Таким образом, патология системы интерферонов весьма многообразна, однако, информация, представленная отечественными и зарубежными авторами, не очень хорошо систематизирована. Все известные на сегодняшний день нарушения системы ИФН, врожденного или приобретенного происхождения, включающие различные виды расстройств: дефицит, состояние неадекватного ответа при контакте с вирусами, бактериями, мутировавшими или опухолевыми клетками — парализис системы ИФН, гиперпродукция ИФН — это патология системы ИФН, — интерферонопатии.
Базируясь на собственном опыте, опыте отечественных и зарубежных исследователей, нами разработана классификация интерферонопатий, которая приводится ниже.
Классификация интерферонопатий
Врожденные интерферонопатии
1. Дефицит интерферонов
1.1. Дефицит интерферона альфа (ИФНа);
1.2. Дефицит интерферона бета (ИФНР);
1.3. Дефицит интерферона гамма (ИФНу);
2. Гиперпродукция интерферонов
2.1. Гиперпродукция ИФНа:
2.1.1. Аутовоспалительные синдромы и аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, системные васкулиты, дерматомиозит), синдром Дауна;
2.1.2 Интерферонопатии I типа: Aicardi-Goutieres syndrome, familial chilblain lups, spondyenchondromatosis, proteasome-associated auto-inflammatory syndrome (PRAAS), Singleton-Merten syndrome (интерферонопатии Менделя).
Приобретенные — вторичные интерферонопатии
3.1. Дефицит интерферонов:
3.1.1. Дефицит интерферона альфа (ИФНа);
3.1.2. Дефицит интерферона бета (ИФНР);
3.1.3. Дефицит интерферона гамма (ИФНу);
3.2. Парализис системы интерферонов:
3.2.1. Блокада адекватного ответа интерферона альфа (ИФНа);
3.2.2. Блокада адекватного ответа интерферона бета (ИФНр);
3.2.3. Блокада адекватного ответа интерферона гамма (ИФНу);
3.3.Гиперпродукция интерферонов:
3.3.1. Цитокиновый шторм.
ИФН I типа синтезируются эпителиальными клетками, многими клетками иммунной системы, в том числе плаз-мацитоидными дендритными клетками, распознающими чужие или собственные нуклеиновые кислоты. Генетические и молекулярные нарушения, имеющие место при редких болезнях Менделя, ассоциированы с гиперпродукцией ИФН I типа, возникающей вследствие врожденных нарушений внутриклеточного нуклеинового метаболизма, дефицита ДНК-азы или дефектов сенсорного распознавания нуклеиновых кислот. В результате этих расстройств в цитоплазме клеток происходит образование большого количества собственных нуклеиновых кислот. В ответ возникает активное распознавание ДНК и патологическая гиперпродукция ИФН I типа, которые запускают гиперактивацию аутоиммунитета, что приводит к развитию аутоиммунного воспаления, поражающего центральную и периферическую нервную систему, вызывающего поражения кожи и сосудов (васкулиты), костей и суставных поверхностей, легких и т.д. Таким образом, быстрая эффективная реакция иммунитета на чужеродные нуклеиновые кислоты позитивна, когда приводит к активации ИФН I типа во время вторжения патогенов и реализации противомикробной защиты, но крайне негативна, когда она происходит в ответ на гиперпродукцию собственной ДНК, возникающую в результате нарушений метаболизма собственных нуклеиновых кислот. Полученные данные о врожденных нарушениях внутриклеточного метаболизма нуклеиновых кислот и связанных с этим генетических и молекулярных дефектах, существенно расширяют понимание механизмов, которые защищают организм от иммунной гиперактивации, что в результате может позволить разработать новые терапевтические подходы к лечению аутовоспалительных расстройств и некоторых аутоиммунных заболеваний [1 —3]. Генетические расстройства — болезни Менделя (Aicardi-Goutières syndrome, familial chilblain lupus, spondyenchondromatosis, proteasome-associated auto-inflammatory syndrome (PRAAS), Singleton-Merten syndrome), в результате которых возникает неадекватно высокая гиперпродукия ИФН I типа, сопровождающаяся определенным спектром клинических нарушений, называют интерферонопатиями I типа. Некоторые неврологические, сосудистые и кожные симптомы, характерные для интерферонопатий I типа при болезнях Менделя, присущи мультифакториальным болезням, таким, как системная красная волчанка (СКВ), системные васкулиты (СВ), аутоиммунные дерматомиози-ты. Данные новых исследований позволяют лучше понять механизмы иммунопатогенеза этих аутоиммунных заболеваний, в основе которых также лежат интерферонопа-тии I типа. Прогресс в понимании механизмов иммунопа-тогенеза позволяет определить точные цели для разработки новых терапевтических стратегий [1, 2]. В тоже
время, при таком первичном иммунодефиците, как синдром иммунной дисрегуляции, описана интерферонопатия [4], которая манифестирует высокими уровнями ИФНа на фоне дефицита регуляторных Т-лимфоцитов, аномального функционирования В-клеток, дефектов «малых» нейтрофильных гранулоцитов (НГ) — НГ низкой плотности, которые характеризуются повышенной способностью к неттингу — легко формируют нейтрофильные экстрацел-люлярные сети — NET, в результате чего образовавшиеся ДНК-комплексы провоцируют повышение синтеза ИФНа [5, 6]. Эти нарушения наблюдаются, преимущественно, при СКВ. Разработаны новые подходы к лечению тяжелой СКВ и других интерфернопатий I типа. Таргетная терапия моноклональными антителами (монАТ) в лечении интерферонопатий I типа при СКВ: Sifalimumab, Rontalizumab против IFNа, Anifrolumab против рецептора к IFNа — IFNAR в настоящее время проходит 2 и 3 фазы клинических иссследований [7—9].
Многочисленными исследованиями показано существование врожденных и приобретенных дефектов системы ИФН, ассоциированных с низким уровнем продукции ИФН. Врожденные дефекты ИФН I типа связаны с мутациями генов, ответственных за их синтез, что ведет к дефициту различных молекул, участвующих в активации генов, ответственных за синтез ИФНа/Р (STAT1, UNC93B1, MCM4, TLR3, TRAF3, TRIF, TBK1) и низкому уровню IFNа/p. Описаны и уточнены дефицит IFNy, дефекты его рецептора IFNGR( IFN-yR1) и дефицит ИЛ-12, играющего важнейшую роль в регуляции IFNy [10—12]. Врожденные нарушения в системе ИФН были глобально систематизированы в 2014 г. в фундаментальной работе экспертов W. Al-Herz, A. Bousfiha, J.-L. Casanova et al. [11]. Доказано, что они ведут к возникновению тяжелой вирусной и бактериальной внутриклеточной инфекции, часто приводящей к летальному исходу. Таким пациентам показана заместительная терапия ИФНа2^ Врожденный дефект рецептора IFN-yR1 ассоциирован с тяжелыми внутриклеточными микобактериальными инфекциями. Описаны также сочетанные генетические дефекты, связанные с аутосомно-рецессивной мутацией гена STAT1, ведущие к дефициту ИФНа и ИФНу с проявлениями тяжелой вирусной и микобактериальной инфекций [10—12].
Наряду с врожденными дефектами в системе ИФН, которые чаще всего ассоциированы с тяжелой вирусной инфекцией, существуют приобретенные дефекты в системе ИФН, которые могут возникать как в детском возрасте, так и у взрослых субъектов [10]. В первую очередь это связано с теми негативными эффектами, которые многие вирусы оказывают на систему интерферонов. Так, убедительно показано, что вирусы могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ингибировать действие ИФН, нарушать их продукцию посредством разнообразных механизмов. Многочисленными исследованиями продемонстрировано, что большое количество вирусов (все гер-песвирусы, многие респираторные вирусы, вирусы хро-
нического гепатита В и С, контагиозного моллюска, папилломы человека, том числе высокого онкогенного риска и т.д) продуцируют белки, способные ингибировать синтез и продукцию ИФНа/Р и ИФНу. Описаны вторичные дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих возвратными острыми респираторными инфекциями (ОРВИ) и различными хроническими, в т.ч. упорно-рецидивирующими герпесвирусными инфекциями. При этом иммунокомп-рометированные дети разного возраста и взрослые субъекты могут страдать возвратными ОРВИ с частотой от 1 0 до 16—24 и более раз в год, что почти в 100% случаев это сопряжено с наличием у них моно- или микст-гер-песвирусной инфекции. У таких пациентов в ряде случаев частота рецидивов хронической герпетической (HSV1,2) инфекции фациальной и/или генитальной локализации может достигать 16—24 эпизодов в год, а ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) инфекция может вызывать возникновение атипичной хронической активной ВЭБ инфекции с сопутствующим синдромом хронической усталости [10]. Безусловно, что для таких пациентов чрезвычайно актуальным остается вопрос разработки новых подходов к проведению терапии препаратами ИФН при врожденных и приобретенных дефектах в системе ИФН [10, 13 — 15]. Очевидно, что для этих целей весьма сложным является применение парентеральных ИФН, в связи с наличием многочисленных побочных эффектов. Следует учитывать также неэффективность использования коротких курсов терапии ИФН для восстановления нормального функционирования системы ИФН при рекуррентных ОРВИ, хронической герпетической инфекции фациальной или генитальной локализации, па-пилломавирусной инфекции кожи и слизистых, характеризующихся упорно-рецидивирующим течением, когда частота повторных ОРВИ и/или обострений герпетической инфекции (ВПГ1, ВПГ2) может составлять от 14 до 24 раз в год и более.
В течение более чем 20 лет нами разрабатываются программы интерферонотерапии отечественным препаратом ИФН — рекомбинантным человеческим ИФНа2Ь в комбинации с антиоксидантами — ВИФЕРОН® [10, 1 3, 14, 16—18]. В течение этого периода доказана безопасность, противовирусная и иммуномодулирующая эффективность препарата ВИФЕРОН®, отсутствие побочных эффектов, присущих парентеральным препаратам ИФН, отсутствие образования антител против ИФНа2Ь. Заместительная терапия препаратом ВИФЕРОН® показана лицам, имеющим первичные, генетически обусловленные, врожденные или приобретенные нарушения в системе ИФН. В случаях наличия первичных нарушений в системе ИФН пациенты нуждаются в проведении базисного курса восстановительной терапии, дающего возможность максимально элиминировать вирусные антигены, а далее необходимо осуществить подбор доз для проведения постоянной заместительной терапии препаратом ВИФЕРОН®. В случаях приобретенного интерферонодефицита проводится дифференцированная терапия препаратом ВИФЕРОН® высокими,
средними и низкими дозами, которая при комбинированных иммунодефицитах может сочетаться с иммуномоду-лирующей терапией, направленной на восстановление дефектных звеньев противовирусного иммунитета. При этом необходимо учитывать и различную степень выраженности вирусного инфекционного синдрома, и глубину дефицита ИФНа, а также особенности нарушений иммунной системы при вторичном иммунодефиците [10, 14, 16-18].
Обобщая представленные данные, можно заключить, что разработка и клинические исследования, проводимые по изучению эффективности и безопасности применения новых биологических препаратов на основе монАТ, обладающих способностью нивелировать гиперпродукцию ИФНа при интерферонопатиях I типа, как при генетических болезнях Менделя, так и при таких аутоиммунных заболеваниях, как СКВ, СВ, открывают новые перспективы в лечении аутоиммунных процессов, сопровождающихся интерферонопатиями I типа. В то же время локальное и системное применение рекомбинант-ного ИФНа2Ь в комбинации с антиоксидантами — ВИФЕРОН® при врожденных и приобретенных дефектах в системе ИФН, ассоциированных с вирусным инфекционным синдромом, при индивидуальном подборе дифференцированной дозы, с учетом глубины дефицита и адекватного по длительности — пролонгированного курса, является оптимальным, поскольку сопровождается позитивными клинико-иммунологическими эффектами при отсутствии каких-либо негативных и побочных эффектов. Наш более чем 20-ти-летний опыт свидетельствует о том, что применение препарата ВИФЕРОН® у лиц с врожденными или приобретенными дефектами в системе ИФН, без генетической предрасположенности к манифестации аутоиммунных процессов, демонстрирует позитивный клинический эффект и не представляет опасности [19]. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Литература/References:
1. Crow Y. Type I interferonopathies: a novel set of inborn errors of immunity. Ann N YAcad Sci. 2011. Nov;1238:91—98.
2. Gunther C., Schmidt F., Konig N., Lee-Kirsch M. Type I interferonopathies. Systemic inflammatory diseases triggered by type I interferons. Z Rheumatol. 2016; 75(2):134—140.
3. Lee-Kirsch M. The Type I Interferonopathies. Annu Rev Med. 2017; 68(14):297—315.
4. Crow Y. Human type I interferonopathies. Cytokine. 2015; 76(1): 58.
5. Rodero M., Crow Y. Type I interferon-mediated monogenic autoinflammation: The type I interferonopathies, a conceptual overview. J Exp Med. 2016; 213(12): 2527—2538.
6. Caielli S., Athale S., Domic B., et al. Oxidized mitochondrial nucleoids released by neutrophils drive type I interferon production in human lupus. J Exp Med. 2016; 21 3(5): 697—713.
7. Khamashta M., Merrill J., Werth V. et al. Sifalimumab, an anti-inter-feron-а monoclonal antibody, in moderate to severe systemic lupus erythematosus: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2016; 75(1 1):1 909—1916.
8. Kalunian K., Merrill J., Maciuca R. et al. A Phase II study of the efficacy and safety of rontalizumab (rhuMAb interferon-а) in patients
with systemic lupus erythematosus (ROSE). Ann Rheum Dis. 2016; 75(1):196—202.
9. Furie R., Khamashta M., Merrill J. et al. Anifrolumab, an Anti-In-terferon-а Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2017; 69(2): 376—386.
10. Нестерова И.В., Малиновская В.В., Тараканов В.А., Ковалева С.В. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. Capricorn Publishing, Inc.USA, UK, Russia, 2004: 158. [Nesterova I.V., Malinovskaya V.V., Tarakanov V.A., Kovaleva S.V. Interferono- and immunothera-py in the practice of treating often and long-term ill children and adults. Capricorn Publishing, Inc.USA, UK, Russia, 2004: 158. (In Russ.)].
11. Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J.-L. et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunology. 2014; 5(6): 1 — 33.
12. Andersen L., M0rk N., Reinert L., et al. Functional IRF3 deficiency in a patient with herpes simplex encephalitis. JEM. 2015; 212(9):1371 — 1 379.
13. Нестерова И.В.,Сепиашвили Р.И. Иммунологические препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине. Аллергология и иммунология. 2000; 3:18—28. [Nesterova I.V., Sepiashvili R.I. Immunological preparations and modern immunotherapy in clinical immunology and medicine. Allergology and Immunology. 2000; 3: 18—28. (In Russ.)].
14. Нестерова И.В. Иммуномодулирующая терапия направленного действия: сегодняшняя реальность и перспективы. Аллергология и иммунология. 2015; 1: 1 8—20. [Nesterova I.V. Immunomodulatory therapy directed action: today's reality and prospects. Allergology and Immunology. 2015; 1: 18—20. (In Russ.)].
15. Сепиашвили Р.И. Основные принципы применения иммуномо-дулирующих препаратов в клинической практике. Аллергология и иммунология. 2015; 15(1): 70—74. [Sepiashvili R.I. Basic principles of the use of immunomodulating drugs in clinical practice. Allergology and Immunology. 2015; 15 (1): 70—74. (In Russ.)].
16. Nesterova I., Kovaleva S., Chudiliva G., Lomtatidze L. Defects in functioning of interferon and immune systems and their correction in chronic active Epstein-Barr infection. Allergy, Asthma & Immuno-physiolosy: from basic science to clinical application. Medimond International Proceedings, 2012: 187—191.
17. Нестерова И.В., Ковалева С.В.,. Клещенко Е.И, Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Шинкарева О.Н., Парфенов В.В., Кольцов В.Д. Оптимизация тактики интерфероно- и иммунотерапии в реабилитации иммунокомпрометированных детей с повторными респираторными и герпетическими вирусными инфекциями. Педиатрия. 2014; 93(3):66—72. [Nesterova I.V., Kovalev S.V., Kleshchenko E.I., Chudilova G.A., Lomtаtidze L.V., Shinkareva O.N., Parfenov V.V., Koltsov V.D. Optimization of the tactics of interferon and immunotherapy in the rehabilitation of immunocompro-mised children with repeated respiratory and herpetic viral infections. Pediatrics. 2014; 93 (3): 66—72. (In Russ.)].
18. Нестерова И.В. Интерфероны в практике клинициста: лучшие друзья или опасные враги. Аллергология и иммунология. 2016; 17(3):1 89—191. [Nesterova I.V. Interferons in the practice of a clinician: best friends or dangerous enemies. Allergology and Immunology. 2016; 17 (3): 189—191. (In Russ.)].
19. Нестерова И.В., Ковалева С.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Шинкарева О.Н., Малиновская В.В. Эффективность и безопасность ВИФЕРОН®а в моно- и комбинированной иммунотерапии иммунокомпрометированных детей с возвратными респираторными инфекциями. Фарматека. 2017; 4:48—56. [Nesterova I.V., Kovaleva S.V., Chudilova G.A., Lomtаtidze L.V., Shinkareva O.N., Malinovskaya VV Efficacy and safety of VIFERON® in mono- and combined immunotherapy of immunocompromised children with recurrent respiratory infections. Pharmatecа. 2017; 4: 48—56. (In Russ.)].
