CC BY
625
ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2013
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 615.373:578.245
А.Н. Наровлянский, Ф.И. Ершов, А.Л. Гинцбург
интерфероны: перспективные направления исследований
ФГБУ Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика
Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России (123098, Москва, ул. Гамалеи, д. 18)
Система интерферона (ИФН) играет одну из центральных ролей в иммунорегуляции, включает механизмы врожденного и адаптивного иммунного ответа, является первой линией защиты от вирусных и других внутриклеточных инфекций, участвует в поддержании гомеостаза организма. ИФН и их индукторы, являясь центральными пусковыми молекулами системы ИФН, эффективно предупреждают самые ранние негативные процессы взаимодействия носителей чужеродной информации с организмом и занимают приоритетное место среди современных средств антивирусной и противораковой терапии. В настоящем обзоре рассматриваются наиболее перспективные направления исследований системы ИФН, связанные с созданием новых препаратов ИФН и его индукторов и их клиническим применением, изучением механизмов действия собственно ИФН и продуктов ИФН-стимулированных генов, выявлением взаимосвязи системы ИФН с другими системами организма, исследованием системного ИФН-сигнала. Мы полагаем, что исследование фундаментальных основ функционирования системы ИФН послужит базой для дальнейшего научно обоснованного медицинского применения существующих и новых препаратов ИФН и их индукторов.
Ключевые слова: интерфероны, индукторы, интерфероновый сигнал, интерферонстимулированные гены A.N. Narovlyansky, F.I. Ershov, A.L., Gintsburg
GINTSBURG INTERFERONS: PERSPECTIVE DIRECTIONS OF RESEARCH
System of interferon (IFN) plays a Central role in иммунорегуляции, includes mechanisms of innate and adaptive immune response, is the first line of protection against viral and other intracellular infections, is involved in maintaining the homeostasis of the body. Interferons and their inductors, as a Central trigger molecules of a system of IFN, effectively warn the earliest negative processes of interaction of media alien information with the organism and occupy a priority place among the modern means of anti-virus and cancer therapy. In the present review considers the most promising directions of research of the system of IFN, associated with the creation of new drugs IFN and its inductors and their clinical use, the study of the mechanisms of action of actually IFN and products of IFN-stimulated genes, the study of the relationship of the system of IFN with other systems of organism, the study of the system of IFN - signal. We believe that the study of the fundamentals of the functioning of the system of IFN will serve as a basis for further scientific medical use of existing and new drugs interferons and their inductors.
Key words: interferon inductors, interferonous signal, interferon-stimulated genes
За время, прошедшее после открытия в 1957 г. интерфе-ронов (ИФН), накоплена обширная информация о физикохимических и биологических свойствах этих белков, выявлены основные элементы системы ИФН, изучена локализация интерфероновых и регуляторных генов, определены нуклеотидная и белковая последовательности всех основных типов и субтипов ИФН и в основном установлены механизмы действия ИФН, а также роль и место ИФН в норме и при патологии [1].
К настоящему времени описано более 300 различных эффектов ИФН, которые и определяют медицинскую значимость препаратов этого типа. Основные биологические эффекты ИФН включают подавление роста внутриклеточных и внеклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной природы (хламидии, риккетсии, простейшие, бактерии); антипролиферативную активность; антитуморогенный эффект; антимутагенный эффект; антитоксическое действие; радио-протективный эффект; подавление или усиление продукции антител; стимуляцию макрофагов, усиление фагоцитоза; активацию цитотоксического действия сенсибилизированных лимфоцитов на клетки-мишени; активацию естественных киллерных клеток; стимуляцию высвобождения гистамина базофилами; индукцию синтеза простагландина E; усиление экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости; усиление или ингибицию активности ряда клеточных ферментов; усиление цитотоксического действия двуспиральных
Наровлянский Александр Наумович - д-р биол. наук, проф., зав. лаб., тел. 8(985)226-28-95, e-mail: [email protected].
РНК; подавление гиперчувствительности замедленного типа; многочисленные изменения клеточных мембран; стимуляцию выработки факторов и молекул адгезии и др. [4].
Доказано, что система ИФН играет одну из центральных ролей в иммунорегуляции, включает механизмы врожденного и адаптивного иммунного ответа, является первой линией защиты от вирусных и других внутриклеточных инфекций, участвует в поддержании гомеостаза организма. ИФН и их индукторы, являясь центральными пусковыми молекулами системы ИФН, эффективно предупреждают самые ранние негативные процессы взаимодействия носителей чужеродной информации с организмом и занимают приоритетное место среди современных средств антивирусной и противораковой терапии. Вместе с тем возможности использования этих лекарственных препаратов далеко не исчерпаны и дальнейшее изучение может выявить новые возможности их медицинского использования.
В настоящем обзоре рассматриваются наиболее перспективные, с нашей точки зрения, направления будущих исследований системы ИФН.
Создание новых препаратов интерферона и их клиническое применение
В табл. 1 приведены наиболее известные препараты ИФН, используемые в настоящее время в медицинской практике. Как видно из табл. 1, существующие препараты ИФН являются продуктами генов ИФН-а2, ИФН-Р и ИФН-у. Интенсивно разрабатываются лекарственные формы сравнительно недавно открытого ИФН третьего типа - ИФН-Х.
- 168 -
ОБЗОРЫ
Таблица 1
Медицинские препараты ИФН (приведено по [5])
Типы ИФН Препараты*
Природные ИФН (первое поколение)
Альфафероны Вэллферон®, Человеческий лейкоцитарный ИФН, эгиферон®,
Бетафероны Ребиф®, Ферон®, Человеческий фибро-бластный ИФН,
Г аммафероны Человеческий иммунный ИФН (ИФН-у)
Рекомбинантные ИФН (второе поколение)
ИФН-а2 Интераль®, Пегасис®, Реиферон Этард®, Реаферон®, Роферон-А®,
ИФН-а2Ь Виферон®, Интрон А®, Инрек®, Пегин-терферон®, Пегинтрон®, Реальдирон®,
ИФН-а, 2с Берофор®
ИФН-Р Авонекс®, Бетасерон®, Берлекс®, Ребиф®, Фрон®, Цинновекс®,
ИФН-у Актиммун®, Гаммаферон®, Имукин®, Ингарон®
В табл. 2 представлены гены и белки ИФН-а человека. Из известных у человека 13 подтипов ИФН-а только один - ИФН-а2 - используется для изготовления препаратов (см. табл. 1). Медицинская значимость остальных 12 субтипов до сих пор не выяснена. Из других препаратов ИФН типа I известны только препараты ИФН-р, практически не изучены ИФН-е, ИФН-к и ИФН-ю. Этот парадокс должен быть преодолен, и в будущем можно ожидать появления новых препаратов ИФН и выяснения их основных мишеней.
Спектр заболеваний, поддающихся лечению препаратами ИФН, условно можно разделить на 3 большие группы: вирусные инфекции, онкологические заболевания и другие виды патологии. Наиболее широко ИФН используются при вирусных инфекциях (табл. 3). Вместе с тем ИФН как наиболее плеотропные цитокины оказывают выраженное иммунокорригирующее действие, осуществляя соответственно три взаимосвязанных эффекта: прямую внутриклеточную инги-бицию репродукции вирусов, удаление с помощью естественных киллеров инфицированного материала и защиту окружающих незараженных клеток. Уникальность этих эффектов трудно переоценить, если учесть ежедневное и многократное инфицирование практически каждого человека различными вирусными агентами. В наиболее распространенных случаях болезнь вообще не развивается.
Следует отметить, что разработка и широкомасштабное использование рекомбинантных ИФН в больших дозах и продолжительное время, особенно для лечения вирусных гепатитов и онкологических заболеваний, а также растущее число аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидный артрит, системная красная волчанка, при которых обнаружена продукция патологических ИФН, обусловили еще одну проблему - необходимость создания препаратов, ингибирующих эффекты ИФН.
Создание новых индукторов интерферона и их клиническое применение
Индукторы ИФН, подобно собственно ИФН, используют в лечении вирусных заболеваний в качестве антивирусных препаратов, а также как иммуномодуляторы для эффективного завершения терапии и предотвращения хронизации инфекционного процесса и его рецидивов. Исследование уже известных индукторов и поиск новых препаратов этого класса остаются приоритетным направлением исследований не только в России, но и за рубежом.
В табл. 4 представлены показания для клинического использования ряда отечественных индукторов ИФН, разре-
Таблица 2
Гены и белки ИФН-а человека [13]
Ген Белки
IFNA1 IFN-oD, IFN-а!
IFNA2 IFN-oA (IFN-o2a), IFN-o2 (IFN-o2b), IFN-o2c
IFNA4 IFN-o4a (IFN-o76), IFN-o4b
IFNA5 IFN-oG, IFN-o5, IFN-o61
IFNA6 IFN-аК, IFN-аб, IFN-o54
IFNA7 IFN-oJ, IFN-аЛ, IFN-o7
IFNA8 IFN-oB2, IFN-аВ, IFN-o8
IFNA10 IFN-oC, yIFN-аШ, yIFN-oL, IFN-o6L
IFNA13 IFN-o13 (последовательность идентична IFN-а!)
IFNA14 IFN-аН, IFN-oH1, IFN-o14
IFNA16 IFN-oWA, IFN-o16, IFN-аО
IFNA17 IFN-oI, IFN-o17, IFN-o88
IFNA21 IFN-oF, IFN-o21
IFNAP22 yIFN-oE
шенных для медицинского применения при различных формах инфекционной патологии. Известно, что одним из достоинств индукторов ИФН является формирование в организме длительной антивирусной резистентности. Сформировавшаяся на длительный период резистентность не может быть объяснена только действием эндогенного ИФН, синтезированного в ответ на введение индуктора, так как ИФН выводится из организма гораздо раньше. По-видимому, она является следствием непосредственного влияния индукторов ИФН
Таблица 3
Противовирусная клиническая эффективность препаратов ИФН [4]
Вирусы и/или заболевания Эффективные препараты ИФН
Грипп и другие острые респира-турные вирусные инфекции ОРВИ (адено-, рино-, корона-вирус и др.) Альфаинтерферон®, Альфарона®, Лейкин-ферон®, Локферон®, Гриппферон®, Интерген®, Инфагель®, Реаферон®, Реальдирон®, Инрек®, Ингарон®
Герпес (ВПГ 1, 2, HZV, ВЭБ, ЦМВ) Альфаинтерферон®, Альфарона®, Локфе-рон® (заболевания глаз), Сверофор®, Эги-ферон®, Ферон®, Виферон®, Интераль®, Интерген®, Инфагель®, Роферон-А®, Инрек®, Интрон А®, Берофор®, Авонекс®, Фрон®, Ингарон®
Гепатиты B, C, D Альфаинтерферон®, Альфарона®, Вэллфе-рон®, Эгиферон®, Ферон®, Виферон®, Ин-тераль®, Реаферон®, Инрек®, Интрон А®, Пегинтрон®, Пегасис®, Фрон®, Ингарон®
Ювенильный папилломатоз, генитальные бородавки Вэллферон®, Эгиферон®, Ферон®, Инте-раль®, Реаферон®, Липинт®, Роферон-А®, Интрон А®, Берофор®, Авонекс®
Нейровирусные инфекции (менингиты, менингоэн-цефалиты) Альфаинтерферон®, Инрек®
ВИЧ/СПИД (оппортунистические инфекции) Альфаинтерферон®, Вэллферон®, Роферон-А®, Интрон А®, Ингарон®
- 169 -
ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2013
Таблица 4
Клиническое применение препаратов индукторов интерферона [2]
Препарат Клинические показания
Амиксин® Герпес, вирусные гепатиты, энтеровирусные инфекции, грипп и другие ОРВИ, бактериальные заболевания
Кагоцел® Грипп и другие ОРВИ, генитальный герпес
Ларифан® Грипп и другие ОРВИ, различные формы герпеса (генитальный, офтальмогерпес, опоясывающий), гепатит B
Мегосин® Герпес 1 и 2 типа, опоясывающий лишай
Неовир® Герпесвирусные инфекции, острый вирусный гепатит A, хронические вирусные гепатиты B и C, грипп и другие ОРВИ
Полудан® Герпетический кератит и кератоконъюнктивит
Ридостин® Арбовирусные инфекции, герпес, хламидиоз
Циклоферон® Гепатит, герпес, ВИЧ-инфекция, хламидиоз
на клеточный и гуморальный иммунитет, что требует дальнейшего изучения.
Изучение механизмов действия собственно интер-феронов и продуктов интерферонстимулированных генов
В настоящее время совместными усилиями многих ученых и специалистов интенсивно исследуется сложная иерархическая структура механизмов действия ИФН. Заполняя пробелы в нашем понимании того, как передается ИФН-сигнал и как происходит регуляция этих процессов, мы сможем прийти к созданию новых поколений лекарственных средств.
Согласно современным представлениям [12], вслед за вирусной инфекцией эпителиальных и фибробластных клеток происходит индукция ИФН типа I; выделяют 3 фазы.
В первой фазе, или в фазе сенсибилизации, сенсоры
врожденного иммунитета, известные как паттернраспоз-нающие рецепторы (PRRs), взаимодействуют с консервативными вирусными последовательностями - патоге-нассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs - pathogenassociated molecular patterns) и приводят к координированной активации факторов клеточной транскрипции, таких как NF-kB, AP-1 и ИФН-регулирующего фактора (IRF) 3, который индуцирует низкие концентрации ИФН-р. Все известные PRRs передают сигнал через IRF3 на индукцию ИФН типа I. IRF3 эндогенно экспрессируется в цитоплазме большинства типов клеток и активируется вслед за фосфорилированием. Активация приводит IRF3 к гомодимеризации и транслокации в ядро, где он связывается с промотером гена ИФН-р. Именно на этом этапе происходит взаимодействие PRRs (RIG-I) со структурой, обеспечивающей митохондриальный антивирусный сигнал (MAV S) [7], и возникает сложное образование (интерактома), призванное управлять более чем 30 взаимодействующими партнерами. Субклеточная локализация такой интерактомы представляет отдельный интерес, поскольку формирующаяся временная структура захватывает такие мембранные образования, как мембраны митохондрий и пероксисом, связанные с мембранами эндоплазматического ретикулума.
Во второй, или индуктивной, фазе секретируемый ИФН-Р связывается с рецепторами и передает сигнал через Янус-активированную киназу (JAK) и пути активации транскрипции (STAT). Вслед за связыванием ИФН со своими специфическими рецепторами белки, ассоциированные с JAK, активируются и по очереди фосфорилируют белки STAT-1 и STAT-2. Последовательно STAT-1 и STAT-2 формируют комплекс с IRF9, называемый ISGF3, который транс-лоцируется в ядро и связывается с промотерными районами ИФН-стимулированных генов (ISG), включая IRF7. В ответ на вирусную инфекцию активированные IRF3 и IRF7 гетеро-димеризуются, приводя в результате к продукции различных видов ИФН-а и большого числа ISG.
В третьей фазе, или фазе амплификации, ИФН-аР индуцирует большинство ISG, экспрессия которых ограничивает репликацию и распространение вирусов. Понимание под-
Антивирусные ИФн-стимулированные гены и механизм их действия [10]
Т аблица 5
Продукты ИФН-стимулированных генов (ISG) Ингибируемые вирусы Антивирусный механизм
Protein kinase R ВЭМК, вирус вакцины, ВИЧ-1 Ингибиция трансляции
2'-5'-OAS и RNase L осРНК вирусы: пикорнавирусы, реовирусы, тогавирусы, парамиксовирусы, ортомиксовирусы, флавивирусы, ретровирусы Деградация РНК
TRIM5a (Tripartite motif-containing protein 5) ВИЧ-1, SIV Ингибиция синтеза кДНК и транспорта в ядро клетки
APOBEC3G and APOBEC3F (Apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3F) ВИЧ-1 Мутация ДНК ВИЧ, ингибиция сборки вируса
ISG15 Вирус гриппа, Синдбис, ВПГ-1, MHV68 Модификация убиквитилирования клеточных и вирусных мишеней, предотвращает деградацию IRF3, предотвращает выход вирионов
ISG20 ВВС, ВЭМК, вирус гриппа, ВИЧ 3-5-экзонуклеаза, механизм неясен
IFITM1,2,3 (interferon induced transmembrane protein 1, interferon induced protein 9-27, interferon induced protein 17) Вирусы гриппа, Денге, Западного Нила и ВВС Ингибиция вирусного проникновения; трансмембранный белок, антивирусный механизм не известен
Mx GTFases Ортомиксовирусы, парамиксовирусы, рабдовирусы, тогавирусы, буньявирусы, ВГВ, вирусы гриппа, Коксаки Ингибиция трафика vRNP, ингибиция вирусной транскрипции, MxA человека разрушает структуры нуклеокапсида и связывает вирусные компоненты
Viperin (Cig5) (virus inhibitory protein, endoplasmic reticulum-associated, interferon-induceble) ЦМВ человека и ВГС Ингибиция почкования, разрушение липидных рафтов
- 170 -
ОБЗОРЫ
робностей позитивной и негативной регуляции ИФН путей важно для координированного и быстрого ответа на патоген и дизайна стратегии ограничения вирусного патогенеза.
Интенсивные исследования механизмов действия ИФН и других цитокинов привели к обнаружению ингибиторов действия ИФН. Сигнальные пути могут контролироваться по многим точкам. Получены данные по нескольким группам белков, обеспечивающих негативную регуляцию цитокинового сигнала [9]: SHP - Sffi-содержащие фосфатазы - конститутивно экспрессируемые белки, которые прекращают передачу цитокино-вого сигнала путем дефосфорилирования передающих сигнал посредников, таких как JAK и цитокиновые рецепторы; PIAS - протеиновые ингибиторы активированных STAT - также конститутивно экспрессируются и прекращают передачу сигнала, репрессируя активность STAT разными путями; SOCS - белки-супрессоры цитокинового сигнала, которые являются индуци-бельными ингибиторами цитокинового сигнала.
ИФН разных типов различаются по структуре, строению, утилизации клеточных поверхностных рецепторов и внутриклеточным сигнальным путям, которые обеспечивают экспрессию ISG [14]. Вирусное распознавание приводит к индукции и выделению ИФН, который передает сигнал окружающим клеткам на создание “антивирусного состояния”. Изучение экспрессии генов показало, что сотни генов индуцируются ИФН. В то время как продукты одних ISG, таких как протеинкиназа P (PKR), 2’-5’-олигоаденилатсинтетаза (OAS) и Mx GTPase, хорошо изучены и описаны их антивирусные функции и механизмы действия, функции большинства других ISG до сих пор слабо охарактеризованы, а механизмы действия до сих пор непонятны. В табл. 5 приведены данные об известных к настоящему моменту антивирусных ISG.
В настоящее время еще неизвестным противовирусным функциям ISG уделяется большое внимание. Дополнительную информацию можно получить при исследовании взаимодействий между ISG и отдельными процессами жизненного цикла вирусов. Практически все ISG могут ингибировать вирусы, используя различные механизмы действия, и многие из них могут иметь дополнительные, еще не известные функции. Не всегда понятно, как вирусам удается уйти от клеточного распознавания и ускользнуть от клеточных эффекторов. Это может привести к новому пониманию взаимодействия хозяин-патоген. Исследование взаимодействия ISG и вирусов может помочь понять, как происходят мутации вирусов и обеспечить новые подходы для вирусной терапии.
Исследование взаимосвязи системы интерферона с другими системами организма
В настоящее время продолжается интенсивное изучение взаимосвязи системы ИФН и иммунной системы, однако остаются слабоизученными многочисленные взаимодействия системы ИФН с другими системами организма. Так, например, система изопреноидов считается одной из самых филогенетически древних систем, присущих всем живым клеткам от бактерий до человека. Она также активируется при внедрении инфекционных агентов, в частности вирусов, при различных неинфекционных заболеваниях, при злокачественной трансформации, стрессах и др. Недостаточность системы изопре-ноидов или дефектность ее метаболических путей может приводить к заболеваниям различного генеза, преждевременному старению и смерти. Большое значение, как оказалось, изопре-ноиды имеют также в жизненном цикле вирусов, они могут влиять на некоторые стадии взаимодействия вируса с клеткой. Так, пренилирование впервые было описано для различных клеточных белков. В настоящее время стало очевидным, что вирусы могут также использовать посттрансляционную модификацию, обеспечиваемую ресурсами клетки-хозяина. Лишая вирусы доступа к пренилированию, можно тем самым эффективно воздействовать на жизненный цикл вируса [6].
Обнаружена избирательная координированная негативная регуляция всего пути изопреноидного биосинтеза в ответ
на вирусную инфекцию или при обработке ИФН. Выявлено, что сигналы, индуцируемые ИФН типа I, являются необходимыми и достаточными для снижения метаболической активности изопреноидной сети в ответ на инфекцию. Все это указывало на прямую связь регуляции изопреноидного пути с интерфероновым антивирусным ответом. Показано, что координированное снижение стеролрегулирующего белка 2 (Srebp2), который является основным фактором транскрипции и координирует изопреноидный/стероловый путь биосинтеза как на уровне синтеза белка, так и на уровне РНК-экспрессии, при инфекции строго зависит от активации рецепторов ИФН типа I [8].
Таким образом, по-видимому, через систему ИФН можно регулировать не только антивирусные реакции, но и связанную с изопреноидами и циклом мевалоновой кислоты интенсивность синтеза холестерина, триглицеридов, убихинонов и полипренолов.
Исследование системного интерферонового сигнала
Продуцируемый инфицированными тканями ИФН воспринимается соседними неинфицированными тканями и регулирует различные клеточные элементы антивирусного ответа. Например, непосредственно стимулирует заселение моноцитами дистальных отделов костного мозга, индуцирует экспрессию эффекторных молекул в T-клетках памяти перед их рекрутированием в место инфекции. Гемопоэтические стволовые клетки вводятся в клеточный цикл в ответ на системный интерфероновый сигнал [11].
Провоспалительный сигнал, продуцируемый в инфицированной ткани, системно диссеминируется при локальной вирусной инфекции. Уже давно известны проявления таких системных сигналов, как лихорадка, утомляемость, недомогание, мышечная и головная боль. В то же время другие проявления таких сигналов только сейчас стали идентифицировать. Это стимуляция гипоталамо-гипофизарно-адреналь-ного ак-сиса вследствие физиологического стресса в месте инфекции, антивирусное кондиционирование лимфоцитов, находящихся в костном мозге во время инфекции, антигеннезависимая активация T-клеток памяти во время вирусной инфекции.
Взаимодействие, опосредованное ИФН типа I между инфицированными тканями и клетками, находящимися в отдаленных стерильных органах, выявило непонятный механизм системной регуляции иммунитета при локальных вирусных инфекциях. Необходимо изучить влияние антивирусных сигналов, передающихся в клетки костного мозга, на течение первичной и вторичной инфекции и на регуляцию вирусного патогенеза. Очевидно, что инфицированные ткани каким-то образом взаимодействуют с клетками костного мозга при манифестации инфекции. В настоящее время идут работы по характеристике новых взаимодействий между входными воротами инфекции и центральной нервной системой, взаимосвязанной с иммунной системой, и собираются доказательства необходимости активации T-клеток памяти до их достижения места инфицирования во время вторичного ответа.
Следует отметить, что еще точно не установлены все клетки, продуцирующие ИФН типа I, который претендует на роль молекулы, определяющей и направляющей системный ответ. В частности, весьма важной представляется роль плазмоцито-идных дендритных клеток (pDC) в продукции и диссеминации таких цитокинов из места инфекции. Поскольку pDC являются циркулирующими клетками, высокоспециализированными для продукции ИФН типа I, по-видимому, вирусы могут их использовать и “ускользать из-под надзора” системы ИФН. Недавно было показано [11], что pDC необходимы для продукции ИФН типа I на ранних, но не на поздних стадиях вирусной инфекции. Эти данные указывают, что существуют другие клеточные источники ИФН типа I, которые участвуют в ответе на инфекцию. На эту роль претендуют различные клеточные популяции, включая моноциты, нейтрофилы, естественные киллеры, конвенциальные дендритные клетки, и негомопоэ-
- 171 -
ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2013
тические клетки, такие как клетки респираторного эпителия и эндотелия сосудов. Все они могут продуцировать ИФН типа 1 во время вирусной инфекции и являться альтернативными кандидатами на системную передачу сигналов.
Таким образом, системная регуляция иммунитета является важным механизмом модуляции ответа хозяина на инфекцию и ее нарушение при болезни, старении или других условиях может привести к усилению патологии. Важно, что системными взаимодействиями можно управлять на благо хозяина, что делает их многообещающими мишенями для противовирусной терапии.
Мы полагаем, что исследование фундаментальных основ функционирования системы ИФН послужит базой для дальнейшего научно обоснованного медицинского применения существующих и новых препаратов ИФН и их индукторов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М., 1996.
2. Ершов Ф.И. Этиотропная терапия наиболее распространенных вирусных инфекций // Вестн. РАМН. - 2001. - № 11. - С. 34-39.
3. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М., 2005.
4. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: Справочник. - 2-е изд. - М., 2006.
5. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Интерфероны и индукторы интерферонов // Иммунология / Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова. - М., 2011. - С. 80-98.
6. Наровлянский А.Н., Васильев А.Н., Савойская С.Л. и др. Система изопреноидов: роль в противовирусном иммунитете // Ведомости Науч. центра эксперт, средств мед. применения.
- 2007. - № 3. - С. 66-78.
7. Belgnaoui S.M., Paz S., Hiscott J. Orchestrating the interferon antiviral response through the mitochondrial antiviral signaling (MAVS) adapter // Curr. Opin. Immunol. - 2011. - Vol. 23. - P. 564-572.
8. BlancM., Hsieh W.Y., Robertson K.A. et al. Host defense against viral infection involeves interferon mediated down-regulation of sterol biosynthesis // PLoS Biol. - 2011. - Vol. 9, N 3. - P. 1-19, www.plosbiology.org
9. LevyD.E., Darnell J.E. Stats: transcriptional control and biological impact // Nature Rev. Mol. Cell. Biol. - 2002. - Vol. 3. - P. 651-662.
10. Liu S.-Y., Sanchez D.J., Cheng G. New developments in the induction and antiviral effectors of type I interferon // Curr. Opin. Immunol. - 2011. - Vol. 23, N 1. - P. 57-64.
11. Lopez C.D., Hermesh T. Systemic responses during local viral infections: type I IFNs sound the alarm // Curr. Opin. Immunol.
- 2011. - Vol. 23. - P. 495-499.
12. Paladino P., Mossman K.L. Mechanisms employed by herpes simplex virus 1 to inhibit the interferon response // J. Interferon Cytokine Res. - 2009. - Vol. 29, N 9. - P. 599-607.
13. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors // Immunol. Rev. - 2004. - Vol. 202. - P. 8-32.
14. Platanias L.C. Mechanisms of type-I and type-II-interferon-me-diated signaling // Nature Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5, N 5.
- P. 375-386.
Поступила 12.12.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616-006.04-092:612.017.1
Ю.А. Хоченкова, Г.З. Чкадуа, Т.Ф. Маливанова, Е.В. Степанова VEGF И ПРОтивООПУхОлевЫй ИММУнитет
Лаборатория биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478, г. Москва
Предполагается, что в основе возникновения злокачественных новообразований лежит механизм ускользания опухолевых клеток от иммунологического контроля. Ключевым фактором в развитии опухолевого процесса является формирование новых кровеносных сосудов - ангиогенез. Наиболее значимую роль в стимуляции данного процесса играет фактор роста сосудистого эндотелия (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), который также оказывает воздействие и на клетки иммунной системы, в том числе на дендритные клетки, участвующие в индукции иммунного ответа против опухолей. В работе рассматриваются особенности молекулярного взаимодействия клеток иммунной системы и VEGF.
Ключевые слова: ангиогенез, противоопухолевый иммунитет, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), дендритные клетки
Yu.A. Khochenkova, G.Z. Chkadua, T.F. Malivanova, E.V Stepanova VEGF AND ANTITUMORAL IMMUNITY
Laboratory biomarkers and mechanisms of tumor angiogenesis FSBO Russian oncological scientific center named. N.N. Blokhin Russian Academy of medical Sciences, 115478, Moscow, Russia
It is assumed that the onset of malignant neoplasms is the escape of tumor cells from the immunological control. A key factor in the development of tumor process is the formation of new blood vessels -- angiogenesis. The most significant role in the stimulation of this process plays a vascular endothelial growth factor (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), which also has an impact on immune cells, including dendritic cells involved in the induction of an immune response against tumours. The paper discusses the peculiarities of molecular interaction in immune system cells and VEGF.
Keywords: angiogenesis, antitumor immunity, vascular endothelial growth factor (VEGF), dendritic cells
Хоченкова Юлия Александровна (Khochenkova Julia Alexandrovna), e-mail: [email protected], 8-915-254-47-44
- 172 -
