CC BY
363
ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ ИД
Применение интерферонов и их индукторов при ОРВИ
Новиков Д.К., Новикова В.И.
Витебский государственный медицинский университет, Беларусь
Novicau D.K., Novicava V.I.
Vitebsk State Medical University, Belarus
About the use of interferons and their inductors in cases of LRTI
Резюме. Описаны доказательства клинической эффективности интерферонов и их индукторов при ОРВИ, особенно при условии их применения профилактически и в ранний период заболевания.
Ключевые слова: интерферон, индукторы интерферонов, острые респираторные вирусные инфекции.
Медицинские новости. — 2017. — №9. — С. 18-21. Summary. A proof of clinical efficacy of interferons and their inductors in cases of LRTI exists, especially when applied preventively and at early stages of disease.
Keywords: interferon, interferon inductors, upper respiratory tract infections. Meditsinskie novosti. - 2017. - N9. - P. 18-21.
В публикации «Целесообразность применения препаратов интерферонов для профилактики и лечения ОРВИ» автор пришла к выводу о нецелесообразности применения препаратов интерферо-нов (ИФН) при ОРВИ [12]. В статье не были учтены многочисленные работы ученых и результаты клинического применения интерферонов [2, 3, 6, 8, 17], что в итоге может дезориентировать врачей в этой проблеме.
Цель данной статьи - объективно проанализировать эффективность применения интерферонов и их индукторов для профилактики и лечения ОРВИ.
Группа болезней с обиходным определением ОРВИ, относящаяся к разделу МКБ-10 J06 «Острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей», представляет собой широко распространенные заболевания носа и верхних дыхательных путей с воздушно-капельным путем заражения. Возникают в холодное время года, нередко в виде эпидемий, часто поражают детей в коллективах, беременных, нередко осложняются бактериальными инфекциями и тяжелыми пневмониями, наносят огромный экономический ущерб государству [5, 8, 13].
Обычные ОРВИ развиваются из-за инфицирования большой группой разнообразных вирусов (около 200), среди которых вирусы парагриппа - 4 типа, аденовирусы - 32 типа, реовирусы -3 типа, риновирусы - более 100 типов, респираторно-синцитиальный вирус, вирус простого герпеса и др. [15]. Учитывая такое этиологическое разнообразие, специфическая профилактика затруднена, хотя против аденовирусных инфекций применяют вакцины. Этиотропные пре-
параты и вакцины разработаны лишь для гриппа [1, 5].
Нельзя не отметить, что главной этиологической причиной развития ОРВИ, как и любой другой инфекции, служит дефицит иммунитета - врожденного или приобретенного, адаптивного [9-11]. Для ОРВИ фактором, подавляющим иммунитет, служит «простуда», то есть «синдром переохлаждения и гипотермии» слизистых оболочек дыхательных путей, при котором снижается активность макрофагов и нейтрофилов слизистой оболочки, уменьшается продукция интерферонов, а- и р-дефенсинов и секреторного 1дА. В этих условиях повышается экспрессия рецепторов для вирусов на эпителии слизистой оболочки, в частности - для адено- и риновирусов [9, 11].
В условиях, когда этиотропная диагностика и терапия затруднена из-за быстрого начала и обычно непродолжительного течения неосложненного заболевания, лечение обычно проводится на дому с назначением малоэффективных распространенных общеукрепляющих средств и процедур. Назначение антибиотиков в таких ситуациях необоснованно [5, 14].
Механизм действия интерферонов
Интерфероны, цитокины клеток системы врожденного иммунитета, являются ключевыми факторами первой линии защиты против вирусной инфекции. Параллельно они обладают антипролифера-тивной, иммунорегулирующей и противоопухолевой активностью [1, 2].
Известны три класса (типа) интерферонов. К ИФН 1-го типа относится ИФН-а (лейкоцитарный), который включает 13 субтипов, среди которых ИФН-р, -5, -к, -ю и другие. Для всех ИФН 1-го типа
на клетках есть два типа рецепторов -IFNAR-I и IFNAR-II. Известен один ИФН 2-го типа - ИФН-у, синтезируемый клетками CD4T CD8 и ЕК, который связывается с рецепторами IFNGR-I и -II [1, 2]. Третий класс - ИФН-Х включает три субкласса, которые известны как ИЛ-29, ИЛ-28А и ИЛ-28В [19, 20].
ИФН действуют через клеточные рецепторы, которые состоят из двух различных субъединиц: IFNAR-I и -il для рецепторов ИФН 1-го типа и IFNGR-I и -II для рецепторов ИФН 2-го типа. Эти рецепторы взаимодействуют с киназами JAK-1, JAK-2, что приводит к фосфорилированию остатка тирозина в белках STAT1 (signal transducer and activator of transcription) и STAT2, образуя гетеродимер. Этот гетеродимер (interferon-regulatory factor) образует транскрипционный фактор, инициирующий транскрипцию более з0о ИФН-стимулирующих генов, которые обусловливают синтез белков. Основные из которых семейство протеаз Мх, 2'-, 5'-олиго, протеинкиназа PKR, РНК-специфическая дезаминаза ADAR1 [19, 20]. Протеинкиназы, фосфорилирующие один из инициирующих факторов трансляции, подавляют трансляцию вирусных частиц, активированная рибонуклеаза деградирует мРНК вируса. Индуцируемая в клетках 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза, образует 2'-5'-олигоаденилаты, которые активируют нуклеазы, разрушающие вирусные иРНК [19, 20]. Следовательно, ИФН индуцируют синтез молекул, подавляющих любой этап размножения вирусов (транскрипцию - трансляцию - сборку - выход вирионов).
ИФН как цитокины имеют сильные иммуномодулирующие свойства и акти-
Препараты интерферонов и их индукторов*
Тип ИФН Препарат
Естественные ИФН
Альфафероны Интерферон человеческий лейкоцитарный (эгиферон, вэллферон)
Бетафероны Человеческий фибробластный ИФН, ребиф, ферон
Гаммафероны Человеческий иммунный ИФН (ИФН-у)
Рекомбинантные ИФН
ИФН-а2а Реаферон, роферон-А, виферон, интераль
ИФН-а2Ь Интрон-А, инреко, пэгинтерферон-а2Ь, гриппферон
ИФН-а2с Берофор
ИФН-р Авонекс, фрон
ИФН-у Интерферон-у человеческий рекомбинантный (интерферон-у, ингарон), гаммаферон, актиммун, имукин
Примечание: здесь и в табл. 2 * - некоторые препараты не зарегистрированы в РБ.
ШЯЯ Препараты, эффективные при респираторных заболеваниях [2]*
Вирус Препарат ИФН
Вирусы гриппа и других ОРВИ (адено-, рино-, корона- и др.) Альфа-интерферон, альфарона, лейкинферон, локферон, гриппферон, интерген, инфагель, реаферон, реальдирон, инреко, ингарон
Герпес-вирусы (ВПГ-1, -2, HZУ ВЭБ, ЦМВ) Альфа-интерферон, альфарона, локферон (заболевания глаз), сверофор, эгиферон, ферон, виферон, интераль, интергенинфагель, фрон, роферон-А, инреко, интрон-А, берофорр и др.
вируют естественные киллеры - ЕК, Т- и В-лимфоциты, макрофаги и другие клетки системы иммунитета.
Для лечения применяют препараты ИФН двух видов: естественные, продуцируемые клетками, стимулированными убитым вирусом, и рекомбинантные, полученные с помощью генной инженерии (табл. 1). Естественные интерфероны Препараты естественных ИФН содержат субтипы ИФН-а, синтезируемые лейкоцитами крови клинически здоровых доноров после обработки их вирусами Сендай или болезни Нью-Кастла. Их очищают от посторонних белков и инак-тивируют возможные вирусы. Вэллферон и ферон изготавливают из интерферонов культур клеток.
Клинические испытания препаратов ИФН-а показали антивирусные эффекты их при различных вирусных инфекциях, опухолях, других заболеваниях [2, 3, 8, 14] и респираторных инфекциях (табл. 2). Показано, что экзогенный ИФН-2а редуцирует репликацию риновирусов [16] и респираторно-синцити-ального вируса [18, 21] в эпителии. Интерферон альфа ИНФ-а представляет собой группу белков, синтезированных лейкоцитами
здоровых доноров, в ответ на воздействие вируса-индуктора интерферона. Стимулирует фагоцитоз, а также цито-токсическую активность Т- и NK-клеток, оказывает непрямое противовирусное действие, индуцирует в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и активирует ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток.
Для профилактики ОРВИ рекомендуется интраназальное (по 5 капель 2 раза в сутки) введение препарата при непосредственной угрозе заражения и продолжать до тех пор, пока опасность заражения сохраняется [1, 2, 4, 5]. Даже низкие дозы ИФН-а, введенные профилактически интраназально, были эффективны [17].
Для лечения препарат применяют на ранней стадии (в первые часы) заболевания при появлении первых клинических симптомов интраназально по 0,25 мл (5 капель) в каждый носовой ход 15-20 минут в течение 3-4 часов, затем в течение 3-4 дней - не менее 5 раз в сутки, а также ингаляционно. Чем раньше начато применение препарата, тем выше его эффективность. ИФН способен обо-
рвать начинающуюся ОРВИ или привести к быстрому (1-2 дня) выздоровлению [8]. Разработан способ лечения персистирую-щих ОРВИ у детей путем введения ИНФ-а интраназально 1 раз в день по утрам в сочетании с пероральным приемом ре-тиноидов в возрастных дозах 3 раза в день в течение двух месяцев [8].
Одной из основных причин недостаточной эффективности интраназальных форм интерферонов, по нашему мнению, является способ применения - капли в нос, которые остаются в основном на нижней носовой раковине. Контакту ИФН с эпителием слизистой оболочки носа препятствует наличие слизи в носу, а ринорея обусловливает его быструю элиминацию. Наш опыт проведения интраназальных провокационных проб с аллергенами [10] показывает, что в таких условиях даже у высокоаллергизированных больных аллерген часто не вызывает реакции слизистой оболочки носа. Однако после промывания носа от слизи и инсуффляции в нос с помощью распылителя, позволяющего оросить слизистую оболочку, - реакции становились положительными. Поэтому перед применением ИФН необходимо предварительно очистить нос и делать инсуффляции в носовые ходы на поверхность раковин всей слизистой оболочки с помощью распылителя. При инфекциях носа и верхних дыхательных путей необходимы не только инсуффляции, но и ингаляции препаратов [10]. Однако после откашливания и удаления мокроты. Поэтому способ и время применения препаратов ИФН при ОРВИ часто определяют их эффективность. Не рекомендуются инъекции больших доз, так как они могут вызвать осложнения, а эффективность не усиливается [1, 2].
Рекомбинантные интерфероны
Человеческие рекомбинантные ИФН синтезируют бактерии, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИФН-а, -р или -у. Эти ИФН индуцируют синтез специфических ферментов, подавляющих синтез вирусных РНК и белков в клетке. Стимулируют экспрессию HLA-молекул и презентацию антигенов иммунным клеткам, активность киллеров. Их используют в виде интраназальных капель, орошений ротоглотки и ингаляций, а виферон, интерген, кипферон в мазях и суппозиториях применяют при ОРВИ, гриппе и других заболеваниях [3, 4, 7].
Виферон (рекомбинантный интерферон с антиоксидантами) улучшал течение заболевания и повышал уровень интерферона у часто длительно болеющих детей (ЧДБД) с вирусными ОРЗ, осложненными
бактериальными инфекциями [3, 15]. Причем, несмотря на мощную и частую антибактериальную терапию, у 81,1% ЧДБД с ОРЗ не наблюдалось улучшения, а развивались дисбиозы кишечника.
Использование рекомбинантных ин-терферонов в педиатрии при обычных ОРВИ ограничивается короткими курсами в острый период.
Разработана низко-, средне- и высоко-дозовая терапия вифероном пациентов с упорно рецидивирующей вирусной инфекцией респираторного тракта [8]. Такая дифференцированная терапия в зависимости от степени вирусного синдрома и нарушений противовирусного иммунитета показала высокую клинико-иммуно-логическую эффективность и отсутствие побочных эффектов [7, 8].
Гриппферон (ИФН-а2Ь, 10 000 МЕ/мл) использовался для лечения ОРВИ у беременных [7] в виде спрея интраназально 5-6 раз в сутки (15000-18000 МЕ). У женщин, начавших лечение в течение 48 часов после появления признаков ОРВИ, симптомы уменьшались быстрее, чем при позднем обращении, и были в 2,3 раза менее выражены, чем в контрольной группе.
Предлагается также использовать ИНФ в комбинации с индукторами интер-феронов [8, 9].
Рекомбинантные интерфероны 2а (реаферон, роферон А, интрон-А и др.) используются в инъекциях при вирусных гепатитах, энцефалитах, папилломатозе, лейкозах и других заболеваниях в виде инъекций в больших дозах, что может вызывать такие побочные эффекты, как гипертермию, артралгию, слабость и негативное воздействие на гемопоэз (тром-боцитопения, лейкопения и др.).
Индукторы интерферонов
На проникновение вируса здоровый организм быстро отвечает синтезом ИФН и подавляет развитие инфекции. На этом принципе основано применение индукторов интерферонов (ИИ), которые представляют собой группу различных по строению веществ, вызывающих синтез эндогенных интерферонов.
Индукторы интерферонов [2]:
- низкомолекулярные флуореноны, акриданоны: амиксин, циклоферон, не-овир;
- полимеры: дсРНК, поли(А):поли(У); поли(И):поли(ц): полудан, амплиген, ла-рифан, ридостин;
- полифенолы: мегосин, кагоцел, гозалидон.
ИИ вызывают синтез ИФН-а, -ß и -у и могут применяться в сочетании с ИФН разных типов, иммуномодуляторами и
химиотерапевтическими средствами, что вызывает синергический эффект [1].
ИИ имеют разные механизмы действия. Амиксин вызывает медленную продукцию ИФН Т-лимфоцитами, а циклоферон -быстрый синтез ИФН В-лимфоцитами [2]. Их способность индуцировать синтез ИФН в органах различается, что следует учитывать при лечении разных заболеваний. Циклоферон и амиксин проникают через гематоэнцефалический барьер и могут использоваться при вирусных энцефалитах.
ИИ, вызывая синтез цитокинов, обладают иммуномодулирующими свойствами, что создает дополнительные терапевтические эффекты.
Низкомолекулярные ИИ - цикло-ферон, тилорон (амиксин) - индуцируют высокие титры ИФН и обладают широким спектром противовирусной активности [2].
Многолетний опыт клинического использования ИИ доказал их эффективность для профилактики и лечения острых и хронических вирусных инфекций, ОРВИ, герпеса, гриппа, вирусных гепатитов и др. [2, 8, 10]. Например, ларифан оказывает негативное воздействие на селезенку, мозг, печень, легкие, лимфоидные органы и подавляет аденовирусы, риновирусы, вирус гриппа, арбовирусы, гепадна- и герпес-вирусы; циклоферон угнетает орто- и парамиксовирусы, герпес-вирусы, гепато- и ретровирусы [2, 8, 10].
Двуспиральные ИИ (ларифан, полудан, ридостин) индуцируют синтез ИФН грану-лоцитами, нейтрофилами, эндотелием и фибробластами. Они индуцируют ИФН-а и -р, а также являются мультифункциональ-ными иммуностимуляторами, усиливают синтез антител, повышают пролиферацию Т-клеток и синтез ДНК Т-клетками, стимулируют цитотоксические ЕК [2, 8].
ИИ могут иметь преимущества перед экзогенными ИФН: они не обладают анти-генностью в отличие от рекомбинантных ИФН; синтез ИФН контролируется организмом, что предотвращает развитие побочных эффектов, вызывают длительный синтез ИФН, в отличие от экзогенных препаратов, которые необходимо вводить повторно.
Все ИИ обладают двойным действием: антивирусным и выраженным иммунокор-ригирующим, что повышает их эффективность.
Индукторы интерферона, клинически апробированные и показавшие эффективность при ОРВИ и других вирусных инфекциях: амиксин (таблетки), кагоцел (таблетки), ларифан (раствор, мазь), неовир (ампулы, таблетки), ридостин (ам-
пулы, капли в нос), циклоферон (таблетки, линимент, раствор) [2, 6, 8].
Разрабатываются новые препараты, обладающие комбинированным эффектом, - ингибирующие репликацию вирусов и индуцирующие эндогенные интерфероны [18, 19].
Препараты ИФН и их индукторы широко используются для лечения различных вирусных инфекций: вирусных гепатитов, герпеса, а также онкологических и других заболеваний. Неужели вирусы, вызывающие ОРВИ, резистентны к интерферонам? Конечно, нет. Проблема в другом - относительная кратковременность и легкое течение обычной ОРВИ и неправильное интраназальное применение препаратов. Эти инфекции опасны как провоцирующие тяжелые осложнения у больных с другими заболеваниями, которые сопровождаются иммунодефицитами [11]. Наибольшую опасность представляют инфекции, вызываемые респираторно-синцитиальным вирусом у маленьких детей и пожилых людей [11, 15]. При бронхиальной астме и патологии легких они обостряют и утяжеляют течение основного заболевания [11, 18]. Установлено, что эпителий бронхов больных астмой имеет дефект интерферона-р, поэтому высокочувствителен к риновирусам, что служит причиной обострений [21].
Выводы:
1. Интерфероны являются центральным звеном врожденной системы иммунитета в противовирусной защите организма и обладают вируснейтрализующей, имму-нокорригирующей и антипролиферативной активностью.
2. Клиническая эффективность препаратов интерферонов, вводимых в организм различными способами, доказана при вирусных инфекциях и других заболеваниях.
3. Индукторы интерферонов вызывают синтез эндогенных интерферонов. Они показали клиническую эффективность при ОРВИ и других вирусных инфекциях.
4. Имеются доказательства клинической эффективности интерферонов и их индукторов при ОРВИ, особенно при условии их применения профилактически и в ранний период заболевания. Недостаточная эффективность их в разгар ОРВИ обусловлена несовершенством способа применения (капли в нос) на эпителий носа, покрытый слизью. Инсуффляции ИФН в очищенный нос и ингаляции при заболеваниях верхних дыхательных путей повышают эффективность ИФН и их индукторов при ОРВИ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Добрица В.П, Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: Рук-во для врачей. - СПб., 2001. -251 с.
2. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Иммунотерапия / Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллахапова. - М., 2014. - С.80-98.
3. Иванова В.В., Родионова О.В., Малиновская В.В. и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. - №2. - С.49-54.
4. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых респираторных заболеваний (ОРЗ); лечению пневмонии у детей / Редактор А.А. Баранов. http://minzdrav.gov-murman.ru.
5. Локшина Э.Э., Зайцева О.В., Мазанкова Л.Н. и др. // Леч. врач. - 2011. - №8. - С.116-120.
6. Малашкин А.Б., Брагина Г.С. и др. Виферон - ре-
комбинантный а-2в-интерферон: применение в педиатрии. - М., 1997. - С.52-54.
7. Надей Е.В, Нестерова К.И., Нечаева Г.М. и др. // Рос. аллерг. журнал. - 2017. - №1. - С.109-110.
8. Нестерова И.В., Малиновская В.В, Тараканов В.А. и др. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. - М., 2004. - 160 с.
9. Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2002. - №1. - С.5-15.
10. Новиков Д.К. Иммунология и аллергология для ЛОР-врачей. - М., 2006. - 495 с.
11. Новиков Д.К, Новиков П.Д. Клиническая иммунопатология. - М., 2009. - 464 с.
12. Новикова И.А. // Медицинские новости. - 2017. -№1. - С.27-30.
13. Островский Н.Н., Белова Е.Г. // Леч. врач. -2001. - №8. - С.26-28.
14. Тазулахова Э.Б., Сорокин А.М. Система интерферона в норме и при патологии. - М., 1996. - С.88-116.
15. Учайкин В.Ф., Кладова О.В. Иммунотерапия / Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллахапова. - М., 2014. - С.168-185.
16. Becker T.M, Durrani S.R., Bochkov Yu.A, et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2013. - Vol.111, N5. -doi:10.1016/j.anai.2013.07.029.
17. Hayden FG, Gwaltney J.M. J, Johns M.E. // Antiviral. Res. - 1985. - Vol.5. - P.111-116.
18. McCutcheon K.M., Jordan R., Mawhorter M.E., et al. // J. Virology. - 2016. - Vol.90, N4. - P.1705-1717.
19. Sadlerand A.J., Williams R.G. // Nat. Rev Immunol. - 2008. - Vol.8, N7. - P.559-568. doi:10.1038/ nri2314.
20. Samuel C.B. // Clinical Microbiol. Reviews. -2001. - Vol.10. - P.778-809.
21. Walk P.A., Johnston S.L., Bucchieri F, et al. // J. Exp. Med. - 2005. - Vol.21, N201. P.937-947.
Поступила 16.05.2017 г.
Инвазивная инфекция,
вызванная p-гемолитическим стрептококком группы А: этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение
Матиевская Н.В.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Matsiyeuskaya N.V.
Grodno State Medical University, Belarus
Invasive p-hemolytic group A streptococcal infections: etiology, epidemiology,
clinical presentations, outcomes, treatment
Резюме. Представлен обзор литературы по распространенности, этиологическим и патогенетическим особенностям, клиническим проявлениям, исходам, диагностике, лечению инвазивной инфекции, вызванной р-гемолитическим стрептококком группы А (Str. pyogenes) у детей и взрослых. Описан клинический случай лабораторно верифицированной инвазивной стрептококковой инфекции, представленный тяжелым сепсисом, септическим шоком.
Ключевые слова: р -гемолитический стрептококк группы А, инвазивная инфекция, emm-генотипы, сепсис, синдром стрептококкового токсического шока, антибиотики.
Медицинские новости. — 2017. — №9. — С. 21—25. Summary. Literature date review of invasive p-hemolytic group A streptococcal infection (Str. pyogenes) including etiology, epidemiology, pathogenesis, clinical presentations, outcomes, diagnosis and treatment in children and adults. Laboratory confirmed clinical case of invasive streptococcal infection which manifested by severe sepsis and septic shock is presented.
Keywords: в-hemolytic group A streptococcus, invasive infection, emm genotypes, sepsis, septic shock, antibiotics. Meditsinskie novosti. - 2017. - N9. - P. 21-25.
Известно, что p-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, St.r. pyogenes) - возбудитель обширной группы заболеваний человека. Спектр патологии, вызываемой данным микроорганизмом, широк и включает как инфекционные заболевания (фарингит, тонзиллит, пиодермию, рожу, скарлатину, некротизирующий фасциит, целлюлит, бактеремию, сепсис, синдром токсического шока), так и постинфекционные осложнения стрептококковой инфекции (острую ревматическую лихорадку, постстрептококковый гломерулонефрит) [1, 6].
С начала XX столетия и до 80-х годов во всем мире отмечалось постепенное снижение частоты и тяжести скарлатины,
ревматической лихорадки, вызываемой БГСА. Однако с 80-х-90-х годов и по настоящее время во многих странах зафиксировано появление высокопатогенных инвазивных штаммов БГСА, приводящих к возникновению тяжелых инфекционных заболеваний [6, 7].
Инвазивная стрептококковая инфекция (ИСИ), вызванная БГСА, - тяжелая (агрессивная) генерализованная инфекция, которая часто приводит к летальному исходу в связи с развитием синдрома токсического шока, некротического миозита, фасциита, первичного перитонита и др. тяжелых клинических состояний [3, 8]. Широкое распространение, тяжесть заболевания, высокая
частота неблагоприятных исходов при ИСИ подчеркивают актуальность данной инфекции для здраво-охранения во всем мире.
В данной работе представлены литературные данные и клинический случай иСи, вызванной БГСА.
Инвазивная инфекция, вызванная БГСА, идентифицируется при выделении патогена из стерильных в норме сред организма пациента (кровь, спинномозговая жидкость), из отделяемого гнойных ран при развитии некротического фасциита и/или наличии клиники тяжелого генерализованного заболевания, синдрома токсического шока и других характерных проявлений [1-4].
