CC BY
18
Проблемы екологп та медицины
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА
© Луценко Р.В., Сидоренко А.Г., Бобирьов В.М. УДК: 615
ВПЛИВ ПОХ1ДНИХ 2-0КС01НД0Л1Н-3-ГЛ10КСИЛ0В01 кислоти НА ЕФЕКТИ МАЛИХ ДОЗ Ь3,4-ДИОКСИФЕН1ЛАЛАН1НУ
Луценко Р.В., Сидоренко А.Г., Бобирьов В.М.
ВДНЗУ "УкраТнська медична стоматолопчна академт", м. Полтава
Цель работы - исследовать влияние простого эфира и амида производных 2-оксоиндолин-3-глиоксиловои кислоты на фармакологические эффекты малых доз !.-3,4-диоксифенилаланина. Материалы и методы. В опытах на половозрелых крысах-самцах обоих полов линии \М&аг изучено эффекты производных 2-оксоиндолину (12 мг/кг) с лабораторными шифрами 18 (амид) и Э-38 (эфир) на фоне введения 100 мг/кг предшественника дофамина. У животных исследовали развитие экзофтальма, пилоэрекция, гиперсалевации и измеряли ректальную температуру. Результаты. Установлено, что применение соединений на фоне !.-3,4-диоксифенилаланина достоверно вызывало развитие экзофтальма, пилоэрекции и гиперсолевации, а также повышало ректальную температуру во все три периода (30 мин,60 мин и 90 мин) наблюдения за животными по сравнению с введением только предшественника дофамина. При этом эффекты амида были сопоставимы с активностью препарата сравнения имипрамина в дозе 25 мг/кг, а действие эфира значительно превышало референс-препарат. Выводы. Полученные результаты свидетельствуют, что в спектре психофармакологической активности исследуемых производных 2-оксоиндолин-3-глиоксиловой кислоты присутствует способность потенцировать вегетотропные эффекты 1.-3,4-диоксифенилаланина путем ингибирования фермента моноаминоксидазы.
Ключевые слова: производные 2-оксоиндолин-3-глиоксиловой кислоты, 1_-3,4-диоксифенилаланин, моноами-ноксидаза.
Вступ
В сучасних умовах урбаызацп та велико!' ктькосл стресових ситуацш, що повсякденно супроводжують кожну людину, вщм1чаеться постшне зростання р1зно-го типу псих1чних порушень. Останы можуть провоку-вати та попршувати переб1г псих1чних захворювань. Порушення психки (емоцшноТ сфери, ¡нтелекту, сну тощо) негативно вщображаеться на якосл життя лю-дини, його здоров'!' \ здатносл виконувати соц1альы функцп [1]. Галузь застосування фармаколопчних за-соб1в для корекцм псих1чних функцм досить широка, поряд з псих1атр1ею, ц1 препарати використовуються спец1алютами р1зних галузей медицини та включен! до стандарлв терапп багатьох соматичних захворювань [15]. Незважаючи на те, що в свт кожен другий новий препарат, що з'являеться на фармацевтичному ринку, використовуеться для лкування захворювань ЦНС, залишаеться суттева потреба в розробц1 нових психотропних засоб1в. При цьому ¡снуюч1 препарати проявляють недостатню ефективнють, низьку виб1р-ковють та характеризуются наявнютю велико!' кгпь-косл поб1чних ефеклв [10, 13].
* Цитування при атестацй' кадр1в: Луценко Р.В., Сидоренко А.Г., Бобирьов В.М. Вплив пох/дних 2-оксотдолт-3-гпюксипово'(киспоти на ефекти малих доз ¡-3,4-диоксифенталан1ну // Проблеми екопоги /' медицини. - 2013. - Т. 17, № 1-2. -С. 74 -77.
Бтьшють речовин, що селективно взаемод1ють з рецепторами бюлопчно активних речовин в ЦНС е цикл1чними азотовмюними гетеросистемами до яких належать \ похщы 2-оксошдолшу. Основою для пошу-ку психотропних засоб1в серед цього класу сполук е даы, що !'хы ефекти реал1зуються за рахунок взасмо-д!Т з нейромед1аторними системами головного мозку [16]. Тому нов1 похщы 2-оксошдолш-3-глюксилово!' кислоти являються перспективним кпасом речовин в план вивчення !'х фармаколопчних ефеклв \ мехаыз-м1в дм, особливо по вщношенню до ЦНС. У попере-дых досл1дженнях встановлено, що похщы 2-оксошдолш-3-глюксилово!' кислоти проявляють вира-жену нейропсихотропну активнють, а саме: анксиол1-тичну, антидепресивну, актопротекторну та стреспро-текторну [4, 5, 6].
Мета дослщження - з'ясувати вплив простого еф1-ру \ амщу похщних 2-оксо1ндол1н-3-глюксилово!' кислоти на фармаколопчы ефекти малих доз 1_-3,4-Диоксифенталаншу.
Матерйали та методи дослщження
В експериментах використовували 50 бтих стате-возртих щур1в-самц1в лЫи Wistar, яю утримувались в стандартних умовах в1вар1ю в кликах по 4-5 тварин. Дослщи проводили вщповщно вимог СвропейськоТ конвекцм "Про захист хребетних тварин, яю викорис-товуються для експериментв та ¡нших наукових цтях" (Страсбург, 1985), Закону Укра'ши "Про захист тварин вщ жорсткого поводження" (№3446 - IV 21.02.06). Тварини роздгпеы на групи, по 10 щур1в у кожнш.
3 метою виявлення у дослщжуваних сполук впли-ву на процеси метабол1зму моноамш1в, зокрема на активн1сть моноамшоксидази (МАО), вводили L-3,4-Диоксифенталаыну (L-ДОФА) (Sigma-Aldrich, США) у доз1 100 мг/кг маси тгпа (контрольна група I) i у доз1 500 мг/кг ( контрольна група II) внутр1шньоочеревинно [8]. Для дослщження використовували похщы 2-оксо1ндол1н-3-глюксиловоТ кислоти з лабораторними шифрами Э-38 (еф1р) i 18 (амщ). Сполуки суспензува-ли ex tempore у вод1 для ¡н'екц1й, використовуючи емульгатор "Тв1н-80" (1 крапля на 25 мг дослщжуваноТ речовини), i вводили щурам у доз1 12 мг/кг маси тгпа внутр1шньоочеревинно за 1 годину до застосування 100 мг/кг L-ДОФА. У якост1 референт-препарату використовували кпасичний антидепресант ¡мтрамш («Egis» Pharmaceutical Ltd, Угорщина) у доз1 25 мг/кг маси тта.
В основ! тесту лежить спостереження за тварина-ми, визначали так1 показники: наявн1сть екзофтальму, птоерекцм, пперсал1вацм та вим1рювали ректальну температуру через 30 хвилин, 60 хвилин i 90 хвилин п1сля введения попередника дофам1ну [8].
Наявн1сть екзофтальму оцшювали в балах: 0 бал1в - вщсутнють екзофтальму, 1 - бал на одному оц1 ек-зофтальм, 2 - бали на двох очах. Розвиток птоерек-ц!Т характеризував в1дсоток тварин у rpyni в яких ви-ник вказаний симптом. Пперсал1вац1ю визначали за розм1ром вологоТ плями на шиТ та виражали в балах до 0,5 см - 1 бал, до 1 см - 2 бали, до 2 см - 3 бали, при вщсутносл плями бали не нараховували.
Температуру Tina в щур1в вим1рюють електротер-мометром з ректальним датчиком, який вводять у пряму кишку на 1,5-1,8 см.
Статистичну обробку одержаних результат1в проводили за програмою Microsoft Statistika 6.0 з викори-станням дисперс1йного анал1зу ANOVA i х2 [5].
Результати та ix обговорення
При спостережены за тваринами яким уводили 100 мг/кг L-ДОФА (контрольна група I) через 30 хвилин не спостеркалося вираженого екзофтальму, ni-лоерекцп, г1персал1вац1Т та був характерний розвиток ппотермм. Сл1д в1дзначити, що аналопчы зм1ни веге-тативних показник1в вщм1чалися через 60 хвилин i 90 хвилин вщ початку експерименту (таблиця i рисунок).
С
40 S
30 - У
Зй - У
37 у
36 - у
35 -
34 " У
33
12 3 4 5 30 хви.гтнн
1 2 3 4 5 60 хвилин
1 2 3 4 5 90 хвилин
Рисунок. Вплив похЮних 2-оксо1ндол1н-3-глюксиловоТкислоти на г1потерм1ю викликану уведенням малих доз (100 мг/кг) L-3,4-
Диоксифенталан1ну (n=10).
Прим1тки:1 - L-3,4-Дuoкcuфeнiлaлaнiн 100 мг/кг (контрольна патолог'т I);
2 - L-3,4-Дuoкcuфeнiлaлaнiн 500 мг/кг (контрольна патолог'/я II);
3 - 1м1прам1н, 25 мг/кг + L-3,4-Дuoкcuфeнiлaлaнiн 100 мг/кг;
4 - Сполука 18, 12 мг/кг + L-3,4-Дuoкcuфeнiлaлaнiн 100 мг/кг;
5 - Сполука Э-38, 12 мг/кг + L-3,4-Дuoкcuфeнiлaлaнiн 100 мг/кг;
6 - * - eipozidHi eidMiHHOcmi у пор1внянн1 з контрольною патолог1ею I;
7 - **- eipozidHi eidMiHHOcmi у пор1внянн1 з контрольною патолог1ею II.
1н'екц1я тваринам попередника дофамшу в доз1 500 мг/кг (контрольна група II) через 30 хвилин у щу-р1в викликала симптоми, що характеры для збуджен-ня вегетативно'! нервовоТ системи, а саме: спостерка-вся в1рогщний розвиток екзофтальму, птоерекцп та пперсал1вацп пор1вняно з контрольною патолопею I. При цьому в тварин вщм1чалася виражена ппертерм1я (табл., рис.). Через 60 хвилин вщ початку експерименту вщм1чалось подальше збтьшення виразност1 ек-
зофтальму, п1лоерекц1я виникла в ycix щур1в на фон1 подальшого зб1льшення г1персал1вац1Т та г1пертерм1ч-ноТ реакцИ'. У останн1й терм1н дослщження збер1галась надм1рна активац1я тонусу вегетативно!' нервовоТ системи, що обумовлена надлишком дофам1ну (табл., рис.)
Таблиця
Вплив noxidHux 2-оксо1ндоп1н-3-гп1оксиповб1'
кислоти на ефекти малих доз L-3,4-Дuoкcuфeнiлaлaнiнy (100 мг/кг) (n=10)
Проблемы eKQAoriï та медицины
Групи тварин Екзофтальм, бали ГПлоерекц1я, % Пперсал1вац1я, бали
30 60 90 30 60 90 30 60 хви- 90
хвилин хвилин хвилин хвилин хвилин хвилин хвилин лин хвилин
1. L-ДОФА 100мг/кг (конт- 0,10+0,10 0,2+0,13 0,20+0,13 10 10 10 0,20+0,13 0,2+0,13 0,2+0,13
рольна патолопя 1)
2. L-ДОФА 500мг/кг (конт- 1,40+0,16 1,8+0,13 1,70+0,15 90 100 90 1,90+0,23 2,5+0,22 2,7+0,15
рольна патолопя II) Р 1-2 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001(х2) <0,001(х2) <0,001(х2) <0,001 <0,001 <0,001
3. 1м1прам1н, 25 мг/кг + L-ДОФА 100 мг/кг 0,5+0,17 0,7+0,15 0,70+0,15 50 40 40 0,70+0,15 0,7+0,15 0,80+0,25
Р 1-3 <0,05 <0,05 <0,05 <0,02(х2) <0,002(х2) <0,01(Х2) <0,001(х2) <0,01(Х2) <0,001(х2) <0,05 <0,05 <0,05
Р 2-3 <0,002 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
4. Сполука 18, 12 мг/кг + L-ДОФА 100 мг/кг 0,90+0,18 1,1+0,18 0,90+0,17 40 40 40 1,40+0,16 1,3+0,15 1,90+0,27
Р 1-4 Р 2-4 <0,001 <0,1 <0,001 <0,01 <0,01 <0,01 <0,05(Х2) <0,05(Х2) <0,01(х2) <0,001(х2) <0,05(Х2) <0,001(х2) <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,02
5. Сполука Э-38, 12 мг/кг + L-ДОФА 100 мг/кг 1,60+0,16 1,60+0,16 1,3+0,15 70 80 70 1,36+0,15 1,5+0,34 1,50+0,34
Р 1-5 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001(х2) <0,001(х2) <0,001(х2) <0,001 <0,01 <0,002
Р 2-5 - - <0,1 - - - <0,1 <0,05 <0,01
Для вивчення впливу похщних 2-оксо1ндол1н-3-глюксиловоТ кислоти на активысть МАО проводили у дослщи з уведенням на Тх фоы100 мг/кг 1_-ДОФА.
При анал1з1 показниюв вегетативного балансу тва-рин встановлено, що речовина 18 через 30 хвилин пюля уведення 100 мг/кг попередника дофамшу поте-нц1ювала його вегетотропы ефекти. Значения екзоф-тальму збтьшилось у 5,5 рази та пперсал1вацп у 3,5 рази пор1вняно з контрольною патолопею I. При цьо-му птоерекц1я виникпа у 40% щур1в \ в1рогщно пщви-щилась температура тта пор1вняно з уведенням лише 1_-ДОФА (див. табл. \ рис.).
Через 60 хвилин простий амщ 2-оксошдолшу про-довжував потенц1ювати ефеклв малих доз попередника катехолам1ыв \ в подальш1 термши спостере-ження. При цьому на 90 хвилину ректальна температура в1рогщно не вщр1знялась вщ значень контрольно'! патологм II (рис.).
Застосування речовини з лабораторним шифром Э-38 викпикало в1рог1дне та суттсве потенц1ювання ефеклв малих доз 1_-ДОФА. Через 30 хвилин вщ початку експерименту спостер1гався виражений екзоф-тальм I птоерекщя, що за виразн1стю були ствстави-м1 з1 значениям показниюв у груп1 з контрольною патолопею II. Також простий еф1р 2-оксо1ндол1ну в екс-периментальних щур1в викликав виражену пперсаль вац1ю та ппертерм1ю пор1вняно з уведенням попередника дофамшу (табл., рис.).
Через 60 I 90 хвилин пюля ¡н'екцм 100 мг/кг 1_-ДОФА сполука Э-38 в1рог1дно потенц1ювала розвиток екзофтальму, птоерекцм та г1персал1вац1ю пор1вняно з контрольною патолог1сю I. В ц1 строки п1д д1сю простого еф1ру 2-оксо1ндол1ну в1дм1чалась в1рогщне пщ-вищення ректальноТ температури пор1вняно з уведенням лише малоТ дози 1_-ДОФА (табл., рис.).
Застосування референс-препарату ¡м1прам1ну також потенц1ювало ефекти 1_-ДОФА в ус1 термши спо-стереження. При цьому його здатысть потенц1ювати ефекти 1_-ДОФА були под1бы до сполуки 18, але менш виражен1 н1ж у сполуки Э-38 (табл., рис.).
Таким чином, простий амщ I еф1р 2-оксошдолшу потенц1ювали ефекти малих доз попередника дофамшу, викпикали розвиток екзофтальму, птоерекцп, г1персал1вац1х та п1двищували ректальну температуру. Ц1 ефекти, вочевидь обумовлен1 ¡нг1буванням МАО, накопиченням дофамшу в ЦНС, що призводить до збудженням вегетативно!' нервово!' системи. 1нпбу-вальна д1я на фермент метабол1зму катехолам1н1в був
б1льш виражений у сполуки Э-38 i перевищував ефекти референс-препарату.
В л1тератур1 описано, що бюлопчно активн1 похщ-них ¡ндол1в являються ендогенними ¡нг1б1торами МАО i останым часом активно дослщжуються [3]. Також серед ¡Hri6iTopiB МАО е препарати, як1 використову-ються у якост1 антидепресант1в, тимолептична д1я яких може посднуватись з психостимулювальною або анксиол1тичною активн1стю, тобто мае регулюючий вплив у залежност1 вщ стану ЦНС [12].
Також останым часом показано, що в мехаызмах протитривожно!' дп атипових анксиол1тик1в певну роль Biflirpac ¡нг1бування МАО, як це описано в афобазола [9]. Слщ зазначити, що при ¡нпбуваны МАО в ЦНС на-копичуеться надлишок дофам1ну, що може переважно активувати пресинаптичн1 дофам1нов1 рецептори першого типу i тим самим пресинаптично обмежувати викид дофам1ну в синаптичну щгпину [13].
Отриман1 результати показали, що похщы 2-оксошдолш-3-глюксилово!' кислоти мають виражену нейротропну активн1сть, в мехаызмах яко!' суттсву роль Biflirpac, поряд з модиф1кац1ю серотоншерпчно!' TpaHCMidï [2], ¡нпбування МАО.
Висновки
1. Уведення простого амщу та еф1ру з числа noxi-дних 2-оксошдолш-3-глюксилово!' кислоти у доз1 12 мг/кг а потенц1ювало ефекти малих доз L-ДОФА в щу-
piB.
2. Простий еф1р 2-оксо1ндол1ну, активн1ше н1ж амщ, пщсилював ефекти попередника дофам1ну, тобто ¡нпбував МАО.
Л1тература
1. Арушанян Э.Б. Хронобиологическое сходство специфического действия анксиолитических и антидепрессивных средств / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Экспе-рим. и клинич. фармакология. - 2007. - Т.70, № 5. - С. 52-58.
2. Бобирьов В.М. Фармаколопчний анал1з морфо-функцюнальних основ центрально'! нейротропно!' fliï пох1дних 2-окошдл1н-3-глюксилово!' кислоти / В.М. Бобирьов, Р.В. Луценко // BicHHK проблем бюлогп та ме-дицини. - 2011. - вип. 2, Т.1, - С. 102-104.
3. Влияние окисленных индолов на активность моноами-ноксидаз митохондрий мозга крысы / М. Крумероль, М-К. Торнейр, А. Кейн [и др.] // Вопр. мед. химии. - 2002. - Т.48, Вып.2. - С. 123-129.
4. Вплив пох1дних 2-оксошдолш-3-глюксилово!' кислоти на ф1зичну витривалють тварин за умов rinoTepMiï / Р.В. Луценко, Т.О. Дев'ятгана, C.B. Колюник [та ¡н.] // Укра!'н-
ський журнал KniHNHOÏ та лабораторноУ медицини. -2008, - Т. 3, №3. - С. 89-92.
5. Гельман В.Я. Медицинская информатика: практикум / Гельман В. Я. - СПб: 2001. - 480 с.
6. Дослщження антидепресивно!' активное^ похщних 2-оксишдолЫ-3-глюксилово'|' кислоти в TecTi Порсолта / Р.В. Луценко, Т.О. Дев'яткша, C.B. Кол1сник [та ¡н.] // КлУчна фармащя. - 2009. - Т.13, №1. - С. 47-49.
7. Луценко Р.В. Дослщження анксиол1тично'| активносл N-(1-нафтил)амщ-2-оксоЫдолЫ-3-глюксилово!' кислоти при моделюваны неконфлктно!' поведшки в щур1в / Р.В. Луценко, Т.О. Дев'яткша // Вюник проблем бюлопх i медицини. - 2012. - Вип.3, т.2(95). - С. - 82-85.
8. Руководство по експериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общ. ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.
9. Середенин С.Б. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола / С.Б. Середенин, М.В. Воронин // Экс-перим. и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72, №1. - С. 3-12.
10. Табеева Г. Р. Бензодиазепины: между риском и пользой / Г.Р. Табеева // Неврологич. журн. - 2008. - Т. 13, № 5. - С. 4-9.
11. GABA: A Pioneer Transmitter That Excites Immature Neurons and Generates Primitive Oscillations / Yehezkel Ben-Ari, Jean-Luc Gaiarsa, Roman Tyzio et al. // Physiol Rev. - 2007. - Vol. 87, №4 - P. 1215 - 1284.
12. Kalyna Z. Bezchlibnyk-Butler, J. Joel Jeffries Clinical Handbook of Psychotropic Drugs - Toronto, Canada, 1999. - P. 85-89.
13. Loscher W., Czuczwar S.J. Studies on the involvement of dopamine D-l and D-2 receptors in the anticonvulsant effect of dopamine agonists in various rodent models of epilepsy // Eur. J. Pharmacol. - 1986. - Vol. 128, №1. - P. 55-65.
14. Mathew S.J. Novel drugs and therapeutic targets for severe mood disorders / SJ Mathew, HK Manji, DS Charney // Neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol.33, №9. - P. 2080-2092.
15. Pozuelo L. Depression and heart disease: What do we know, and where are we headed? / L. Pozuelo, G. Tesar, J. Zhang. // Cleveland Clinic Journal of Medicine. - 2009. Vol. 76, № 1. - P. 59-70.
16. Richard A. G. Strategies for the Development of Selective Serotonergic Agents // The Serotonin Receptors. From Molecular Pharmacology to Human Therapeutics -Humana Press, 2006. - 618 p.
English version: AN INFLUENCE OF AN ETHER AND AMIDES OF 2-OKSOINDOLIN 3-GLYOXILIC ACID ON THE EFFECTS OF SMALL DOSES L-3,4- DIOKSIFENALALANINE
Lutsenko R.V., Sydorenko A.H., Bobyryov V.M.
Higher State educational if Ukraine "Ukrainian Medical Dental Academy", Poltava
The aim of the investigation is to detect the influence of an ether and amides of 2-oksoindolin 3-glyoxilic acid on pharmacological effects of small doses with L-3,4- dioxyphenylalanine e. Materials and methods. It was studied effects of 2- oksoindoiin derivatives (12 mg/ kg) during investigations on the mature males of both sex Wistar's lines. It was studied laboratory codes 18 (amides) and E-38 (ether) during an intake 100 mg/ kg dopamine's precursor. It was investigated a development of exophthalmia, piloerection, hypersolevation in animals an also it was measured a rectal temperature. Results. It was indicated that such substances as L-3,4-dioxyphenylalanine can cause a development of an exophthalmia, piloerection, hypersolevation and also it can increase a rectal temperature in all three periods (30 min, 60 min. and 90 min.). It was compared only by observation by an intake only dopamine's precursor. Effects of amides were compared with activity of imipraminum's preparation in the dose of 25 mg/kg, but the action of the ether decreased of reference-preparation. Conclusion. Received results testify, that in the spectrum of psychopharmacological activity there is an ability to reinforce vegetative effects of L-3,4- dioksifenalalanine by an inhibition of monoaminoacid's enzyme.
Key words: 2-oksoindolin-3- glyoxylic acid derivatives, L-3,4- dioxyphenylalanine, monoamineoxiolose.
Introduction
In the modern conditions of urbanization and a large number of stressful situations that accompany each person every day a steady growth of various types of mental disorders is observed. The latter may induce and exacerbate the course of mental illness. Mental disturbance (of the emotional sphere, intelligence, sleep, etc.) is negatively reflected on the quality of person's life, his or her health and ability to perform social functions [1]. The field of application of pharmacological agents for the correction of mental functions is rather wide, along with psychiatry, these medications are used by specialists of different branches of medicine and are included in standards of treatment of many somatic diseases [15]. Despite the fact that in the world every second new medication that appears on the pharmaceutical market is used for the treatment of diseases of the CNS, there remains a
significant need for the development of new psychotropic drugs. At the same time the existing drugs show insufficient efficacy, low selectivity and are characterized by a large number of side effects [10, 13].
Most substances that selectively interact with the receptors of biologically active substances in the CNS are cyclic nitrogen-containing heterosystems which include derivatives of 2-oksoindoline. The basis for the search of psychotropic drugs in this class of compounds is the data that their effects are realized through interaction with neurally mediated systems of the brain [16]. Therefore, new derivatives of 2-oksoindoline-3-glyoxylic acid are a promising class of substances in terms of studying their pharmacological effects and mechanisms, particularly in relation to the CNS. In the previous studies it was found that derivatives of 2-oksoindoline-3-glyoxylic acid show distinct neuropsychotropic activity, namely anxiolytic, antidepressant, actoprotective and stress protective ones [4, 5, 6].
* To cite this English version: Lutsenko R.V., Sydorenko A.H., Bobyryov V.M. An influence of an ether and amides of 2-oksoindolin 3-glyoxilic acid on the effects of small doses l-3,4- dioksifenalalanine / / Problemy ekologii ta medytsyny. - 2013. - Vol 17, Ns 1-2. - P. 77 -80.
