CC BY
60
РЕКОВЕЦЬ О.Л., С1РЕНКО Ю.М.
ДУ «ННЦ 1нститут кардюлоги iMeHi академика М.Д. Стражеска» НАМН Украни, м. Кив
ВПЛИВ НЕБiВОЛОЛУ НА ПАЩеННВ З АРТЕРiАЛЬНОЮ
■__■ V ■ ■ _
ППЕРТЕНЗieЮ ТА ИОГО МЕТАБО^ЧЫ ЕФЕКТИ
ОГЛЯД
REVIEW
АРТЕРИАЛЬНАЯ
I ГИПЕРТЕНЗИЯ
Артерiальна гiпертензiя (АГ) — одна з основних причин первинного звернення до терапевта. В Украш близько 30 % населення страждае вщ АГ. У США близь-ко 65 мтьйошв людей мають АГ, у переважнiй бтьшоста це вiкова категорiя 18—39 роив, що може бути пов'язано з високою частотою ожиршня серед населення. За ре-комендацiями ЖС-7, Украшського товариства кар-дiологiв, цiльовiй рiвень артерiального тиску (АТ) для пащентав з АГ < 140/90 мм рт.ст. 1з метою зниження сер-цево-судинного ризику для досягнення цтьового рiвня АТ у бiльшостi пащентав необхщне застосування двох препаратiв. Пащенти iз серцевою недостатнiстю, пере-несеним шфарктом мiокарда, високим серцево-судин-ним ризиком та цукровим дiабетом (ЦД) потребують бтьш агресивно! терапи трьома препаратами. Пацiенти з АГ та ЦД мають значно бтьший ризик кардюваску-лярних ускладнень, таких як гостре порушення мозко-вого кровообпу, хронiчна хвороба нирок.
У патогенезi артерiальноi гiпертензii провiдну роль вщграе ремоделювання судинно! стiнки, що на фош супутнього цукрового дiабету прогресуе значно швидше, а отже, у таких пащентав ураження судин та несприятливi ускладнення будуть виникати значно рашше. Крiм того, унаслiдок порушення регуляци су-динного тонусу та пружно-еластичних властивостей артерiй, як у випадку супутнього цукрового дiабету, юнуе високий ризик розвитку резистентно! гшертен-зИ, що суттево погiршуе прогноз. З шшого боку, деяю дослщники пов'язують виникнення цукрового дiабету 2-го типу саме iз мiкроциркуляторними змшами вна-слiдок юнуючо! артерiальноi гшертензи та розвитком ендотелiальноi дисфункци. Саме тому при виборi анти-гшертензивно! терапи для пацiентiв iз супутшм цукровим дiабетом слiд зосереджувати увагу на препаратах, що покращують властивостi судинно! стiнки та, що краще, справляють КО-опосередкований вазодилату-ючий ефект.
Препарати третього поколiння бета-адреноблока-торiв, таы як карведилол та небiволол, зменшують АТ частково внаслiдок зниження перифершного судин-ного опору. Завдяки вазодилатуючим властивостям карведилолу та небiвололу зменшуеться число випад-кiв похолодання кшщвок, також препарати позитивно впливають на метаболiзм глюкози.
Погана прихильнiсть до лкування — одна з основних причин неадекватного контролю АТ. У дослджен-
ш прихильностi до лiкування серед 2325 пацieнтiв з АГ через 10 роив тальки 39 % приймали один чи два антип-пертензивнi препарати. Приблизно 22 % пащентав перь одично припиняли прийом лiкiв, а потам вщновлювали, а 39 % пащентав взагалi припинили антигiпертензивну терапiю. Багато пащентав, як1 починали лiкування з дь уретик1в та бета-блокаторiв, припиняли прийом препа-ратiв, у той час як та, хто розпочинав з антагонiстiв каль-цiю та iнгiбiторiв ангiотензинперетворюючого ферменту (1АПФ), продовжували терапiю. Пацieнти виявили бть-шу прихильнiсть до лiкування, коли воно починалося з фiксованоi комбшаци або призначалося кардиологом, порiвняно з тератею, що була призначена терапевтом. Пащенти з ЦД у поеднанш з АГ та дислiпiдемieю мають низьку прихильнють до лiкування, оск1льки необидно приймати багато лшв вiд гшергшкеми, пiдвищеного АТ та для корекци дислiпiдемii.
В iншому дослiдженнi прихильноста до лiкування в 357 пащентав, як1 були на прийомi в шмейного лiкаря, прихильнiсть у пащентав iз серцевою недостатнiстю (n = 123) та в пащентав iз цукровим дiабетом (n = 234) була меншою за оптимальну. Пащенти приймали до 14 рiзних препаратав у виглядi як вiльних, так i фк:со-ваних комбiнацiй. Ми розушемо, що пацieнти iз ЦД обов'язково повинш приймати цукрознижуючi препарати, яи часто так само доводиться комбшувати iз статинами та препаратами ацетилсалщилово! кислоти. Тому при виборi рацiональноi антигiпертензивноi терапи ми повиннi орieнтуватися на те, що кожний на-ступний препарат у схемi буде негативно впливати на прихильнiсть пацieнтiв до л^вання. I саме тому варто обирати препарат iз потужною антигiпертензивною ефективнютю, доказовою базою, фармакодинамiка якого поеднуе декшька механiзмiв дц та який метабо-лiчно нейтральний.
Одним iз таких препаратiв е небiволол. Зашб, що доволi тривалий час юнуе на фармаколопчно-му ринку, привертае до себе все бтьшу та бтьшу увагу науковцiв усього свггу завдяки вираженiй ан-
Адреса для листування з авторами:
Рековець Оксана Леонщвна [email protected]
© Рековець О.Л., Оренко Ю.М., 2014 © «Артер1альна ппертензш», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
тигiпертензивнiй ефективностi та додатковим ор-ганопротекторним властивостям. Як i iншi бета-адре-ноблокатори, небiволол мае шотропш, негативнi хронотропнi та дромотропнi властивость Цей препарат являе собою рацемат, що складаеться з двох енантю-мерiв — D-небiвололу i L-небiвололу. D-небiволол вибiрково блокуе р1-адренорецептори (спорщненють до pl-адренорецепторiв у 288 разiв вища, нiж до р2-адренорецепторiв), L-небiволол е м'яким вазодилата-тором, модулюе синтез ендотелiального релаксуючого фактора (модуляцш синтезу оксиду азоту (N0) ендоте-лiем судин). Тобто при прийомi небiвололу досягають-ся одразу два ефекти: здшснюеться селективна бета-блокада та N0-опосередкована вазодилатацiя.
Отже, призначаючи пацiентам iз ЦД небiволол, ми отримаемо виражений антигiпертензивний ефект та покращення ендотелiально! функци. А чого очшувати щодо метаболiчних ефекпв небiвололу? Сумнозвiсний досвiд використання атенололу змусив багатьох на-уковцiв переглянути регiональнi рекомендаций та ви-ключити на деякий час бета-адреноблокатори з групи препаратiв першого ряду, особливо в лшуванш паць ентiв iз супутнiм ЦД 2-го типу. Та чи були таы ди ви-правданими? Невже всi бета-адреноблокатори мають подiбнi ефекти?
Насправдi група бета-адреноблокаторiв досить рiзноманiтна, i на сьогодш ми вже маемо у своему ар-сенат препарати третього поколшня, яю не лише не провокують негативних зрушень метаболiзму, зокрема рiвня глюкози, а й чинять додатковi органопротекторнi ефекти. Одним iз таких препаратав е небiволол.
У нещодавньому постмаркетинговому дослiдженнi [10], куди увшшло 510 пацiентiв з артерiальною гшер-тензiею й супутнiм цукровим дiабетом, встановлено, що завдяки прийому небiвололу вдалося досягти вира-женого зниження не лише систолiчного i дiастолiчного тиску, а й рiвня глюкози кровi (—0,6 ммоль/л, р = 0,021) через 4 мюящ, а вже через 2 мюящ достовiрно знизи-лися рiвнi загального холестерину (—1,45 ммоль/л, р = 0,006), лшопротещв низько! щiльностi (ЛПНЩ) (—1,32 ммоль/л, р = 0,003) та сшввщношення ЛПНЩ/ лшопротещв високо! щтьносп (—0,77; р = 0,011). Ав-тори дiйшли висновку, що небiволол у !х дослiдженнi мав виражеш антигiпертензивнi властивостi, а також позитивно впливав на метаболiзм глюкози та рiвнi холестерину, добре переносився. Результати даного до-слiдження дуже важливi. Не простежувався вплив не-бiвололу на метаболiчний профiль, що характерно для препаратав попереднiх поколшь. Бiльше того, призначаючи небiволол пацiентам iз ЦД 2-го типу, ми можемо додатково позитивно впливати на метаболiзм глюкози та лшщний профiль, що, безсумнiвно, мае перевагу в л^ванш таких пацiентiв.
У дослщженш N0AAH у популяци афроамерикан-цiв iз високим кардiоваскулярним ризиком дослщжу-вали вплив небiвололу на маркери запалення та ожи-ршня [5]. Установлено, що небiволол знижував рiвень iнтерлейкiну-6 на 20 % до фiзичного навантаження та на 19,75 i 33,5 % — на 1-й i 60-й хв навантаження вщ-
повiдно (Р < 0,05). Лшування небiвололом сприяло шдвищенню рiвня адипонектину сироватки на 28 % (Р < 0,05) i зниженню рiвня лептину на 32 % (Р < 0,05). Дослщження показало, що тератя небiвололом по-кращуе профiль маркерiв запалення та ожиршня в аф-роамериканського населення iз високим ризиком. Всi щ знахiдки, напевно, можуть пояснити ефективнють небiвололу щодо зниження рiвня глюкози та покращення лшдного профтю, як вже було сказано рашше. Завдяки таким властивостям небiвололу було досягну-то оч^ваний ефект — високоселективну бета-адрено-блокаду, також спостертався додатковий плейотроп-ний вплив цього препарату в умовах реально! кшшчно! практики.
Але виникло запитання: такi позитивш ефекти пов'язанi саме iз небiвололом або вони характернi для ушх селективних бета-адреноблокаторiв? У своему до-слiдженнi К. Ауеге зi сшвавторами порiвнювали вплив небiвололу та метопрололу на шсулшорезистентнють у пацiентiв iз метаболiчним синдромом [3]. Через 12 тижшв терапи було встановлено, що небiволол та мето-пролол е^валентно знижували рiвнi систолiчного ар-терiального тиску, дiастолiчного артерiального тиску та частоту серцевих скорочень. Жоден препарат не впливав на функщю Р-клггин або гостру вщповщь шсулшу на введення глюкози. Метопролол значно скоротив ш-декс чутливостi до шсулшу. На вщмшу вiд нього небь волол не мав негативного впливу на чутливiсть тканин до шсулшу. Зниження чутливосп тканин до шсулшу було значно бтьшим на фош прийому метопрололу, нiж на фош небiвололу (—1,5 ± 2,5 • 104/хв-1/м0д/л порiвняно з 0,04 ± 2,19 • 104/хв-1/м0д/л небiвололу; Р = 0,03). Рiвень циркулюючого iнгiбiтору активатора плазмiногену також збтьшився у групi метопрололу (з 9,8 ± 6,8 нг/мл до 12,3 ± 7,8 нг/мл), але не в гру-пi небiвололу ф 10,8 ± 7,8 нг/мл до 10,5 ± 6,2 нг/мл; Р = 0,05 порiвняно з групою метопрололу). Метопролол на вщмшу вiд небiвололу призводив до збтьшення концентрацГ! F2-iзопростану. Отже, було доведено, що лшування метопрололом призвело до зниження чутли-востi тканин до шсулшу та збтьшення оксидативного стресу, тодi як при прийомi небiвололу не спостерiга-лося жодних негативних метаболiчних ефектiв. Тим не менше автори вiдзначають, що слiд проводити велиы дослiдження з метою порiвняння впливу небiвололу та метопрололу на ктшчш наслiдки в пацiентiв з артерь альною гiпертензiею та метаболiчним синдромом. Але наразi ми вже можемо сказати, що вщсутшсть негативного впливу небiвололу на толерантнють до вуглеводiв дозволяе нам у повсякденнш кпiнiчнiй практицi вико-ристовувати переваги селективно! бета-адреноблокади без страху порушення профiлю вуглеводного обмiну в таких пащенпв.
Бiльше того, у дослщженш за участi 20 чоловш, ран-домiзованих у групи плацебо, небiвололу, метопрололу або силденафiлу, Окашс^о та спiвавтори встановили [6], що небiволол на вiдмiну вiд шших селективних блокаторiв pl-рецепторiв викликае розширення судин та зб1льшуе бiодоступнiсть N0. У результат було вста-
10
Артериальная гипертензия, ¡вЭП 2224-1485
№6(38)^2014
АРТЕРИАЛЬНАЯ
я ГИПЕРТЕНЗИЯ
новлено, що порiвняно з плацебо силденафт i небГво-лол знижували рiвень систолiчного АТ у шчний час, у той час як метопролол на цей показник не впливав. Незважаючи на зниження АТ у шчний час, небiволол не попршував ранкову ортостатичну толерантнють та ефективно знижував АТ у горизонтальному положенш. Автори говорять про те, що щ результати узгоджуються з гшотезою, що вплив на вивтьнення N0 сприяе зна-чному антигшертензивному ефекту небiвололу.
Тобто всi описаш позитивнi ефекти небiвололу, ско-рше за все, пов'язанi не з його високою селективнютю до бета-1-рецепторiв, а iз здатнiстю впливати на про-дукцiю N0 та покращувати ендотелiальну функцiю. Вь домо, що лшарсьы засоби, якi пiдвищують продукцш окису азоту, при цьому можуть також значно знижува-ти амплпуду вщбито! хвилi, iз чим пов'язують ефек-тивнiсть небiвололу порiвняно з шшими селективни-ми бета-блокаторами. У проспективному вткритому рандомiзованому контрольованому ктшчному досль дженнi Studinger та ствавтори вивчали ефекти малих доз карведилолу, небiвололу та метопрололу на рiвень центрального артерiального тиску та шдекс аугмента-цЦ (А1х) та його ЧСС-скориговане значення (А1х@75) [8]. У дослтження було рандомiзовано 75 пащенпв з АГ (18—70 рокiв) у групи карведилолу 12,5/25 мг, метопрололу 50/100 мг або небiвололу 2,5/5 мг на добу з подальшим перюдом спостереження до 3 мюящв. Рь вень центрального систолiчного тиску в аортi достовГр-но знизився в ушх трьох групах лiкування однаковою мiрою. А1х залишився незмiнним, у той час як А1х@75 значно знизився (на 5,4 ± 2,5 %) у групi небiвололу. Вт-повiдно до загальних лiнiйних моделей iндивiдуальна динамiка частоти серцевих скорочень була найбтьш сильним предиктором змiни А1х у груш карведилолу, а також впливала на цей показник у груш небiвололу. Автори дшшли висновку, що вплив P-блокаторiв iз ва-зодилатуючим ефектом вiдрiзняеться, а небiволол найбтьш виражено впливав на зниження А1х@75, хоча змiни А1х на фош прийому карведилолу обумовленi змiною частоти серцевих скорочень, а зменшення А1х на фонi небiвололу, скорiше за все, е результатом впли-ву шших механiзмiв. Тобто завдяки своему ефекту на периферичну вазодилатацш небiволол бiльш виражено впливае на зниження центрального тиску в аорта, контролю якого ми так само намагаемося досягти при пiдборi антигшертензивно! терапи в пацiентiв iз цукро-вим дiабетом, адже рiвень центрального систолiчного тиску, як вiдомо, тюно корелюе iз пошкодженням сер-ця й судин при артерiальнiй гшертензи.
Напевно, цей механiзм дИ також лежить в основi покращення профтю дГастолГчно! функци лiвого шлу-ночка в пащенпв iз цукровим дiабетом 2-го типу, що було показано у дослщженш Genel та спiвавторiв [9]. Було доведено, що втбита пульсова хвиля, поверта-ючись рашше, може збiльшувати опiр викиду з лГво-го шлуночка. Цей мехашзм сприяе гшертрофи лiвого шлуночка, що пов'язано з порушенням дГастолГчно! функци лiвого шлуночка. Жорсткiсть артерiй сприяе шеми мiокарда шляхом змiни вентрикулоартерГально!
муфти. У пацiентiв з артерiальною гiпертензiею виник-нення мшроциркуляторно! шеми та штерстищально-го фГброзу провокуе виникнення субендокардГально! дисфункци [1].
Ladage Гз спiвавторами провели багатоцентрове постмаркетингове дослгдження, у якому вивчалась ефективнють небГвололу в пащенпв Гз ЦД 2-го типу та артерГальною гшертензГею, яи отримували амбула-торне лГкування в кшшках Шмеччини. Пащенти були обстежеш на початку терапи небГвололом та через 2 Г 12 тижшв. Повш даш отримаш у 2194 пащенпв у 2004 рощ (602 лшар^ Г у 2848 — у 2005 рощ (710 лшарГв). Вь дома тривалють АГ становила 7,1 ± 6,0 року, а ЦД 2-го типу — 4,6 ± 4,8 року, при цьому в жшок щ показни-ки були вищими. НебГволол знижував систолГчний АТ однаково ефективно в пащенпв обох статей (—21,2 та —21,1 мм рт.ст.). У пащенпв вшом понад 70 роыв сис-толГчний АТ знижувався менше, шж у молодих пащенпв (—19,9 ± 0,6 мм рт.ст. Г —24,8 ± 1,5 мм рт.ст. втпо-втно). Таким чином, у щлому мав мюце статистично достовГрний вшовий ефект. Таи ж змши спостерГга-лись Г щодо дГастолГчного АТ. Значно знизилася частота серцевих скорочень, що було бтьшою мГрою виражене в жшок та в бтьш молодих пащенпв (9,1 Г 8,4 уд/хв). Тератя небГвололом сприяла зниженню рГвня тригль церидГв (—14,9 ± 1,8 мг/дл для жшок Г —16,8 ± 2,0 мг/дл для чоловтв) та холестерину кровГ (—14,1 ± 0,9 мг/дл для жшок Г —15,9 ± 0,9 мг/дл для чоловтв) однаковою мГрою, бтьш виражеш змши спостерГгались у молодих пащенпв [4].
Тобто, призначаючи таким пащентам небГволол, ми можемо досягти одразу деилькох позитивних ефекпв, а не лише зниження артерГального тиску. У пащенпв Гз цукровим дГабетом призначення подГбних препарапв дозволяе скоротити ильюсть призначень до найбтьш необхтних Г тим самим покращити прихильнють до антигшертензивно! терапи. НебГволол 5 мг признача-еться один раз на добу, як було показано у клшчних дослтженнях, вш добре переноситься в пащенпв з ар-терГальною гшертензГею. У нещодавньому вткритому шеститижневому дослщженш небГвололу (у дозГ вщ 5 до 10 мг на добу) у пащенпв Гз м'якою артерГальною гшертензГею (п = 6356) автори повщомляють про вщ-сутнють серйозних побГчних ефекпв, при цьому лише в 0,5 % пащенпв спостерГгалися несприятливГ поди [2]. У метааналГзГ 12 дослщжень за участю 2653 пащенпв з артерГальною гшертензГею виявили, що частота не-сприятливих подай у груш небГвололу 5 мг була вищою, шж у груп плацебо (вщносний ризик 1,16, 95% довь рчий штервал 0,76—1,67, Р = 0,482), але нижчою, нГж на фош прийому шших антигшертензивних препаратГв (1АПФ, блокатори рецепторГв до ангГотензину (БРА), блокатори кальщевих каналГв, атенолол, метопролол тартрат Г бюопролол; вГдносний ризик 0,59, 95% довь рчий штервал 0,48—0,72; Р < 0,001) [11]. У тримюячно-му вткритому дослтженш за участю 2838 пацГентГв з артерГальною гГпертензГею та цукровим дГабетом 2-го типу небГволол (в1д 2,5 до 10 мг на добу) знижував рь вень систолГчного АТ до цтьових цифр у 96 % пащен-
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
тав, дiастолiчного АТ — у 88 % пащентав [7]. KpiM того, у дослiдженнi також спостериалося незначне, але до-CTOBipHe покращення толерантностi до фiзичного на-вантаження (P < 0,01). Частота побiчних ефектав була низькою, найчастiшими були головний бть, втома i нудота. На початку дослщження приблизно 40 % пащентав приймали 1АПФ, а 20 % — БРА.
На завершення можна сказати, що, призначаючи небiволол пащентам i3 цукровим дiабетом, ми обираемо ефективний високоселективний бета-блокатор, нейтральний щодо вуглеводного обмшу, який мае ви-ражену вазодилатуючу дiю та покращуе ендотелiальну функщю та пружно-еластичнi властивостi артерiй, до-помагае контролювати рiвнi холестерину та глюкози кровi, ефективно знижуе периферичний i центральний артерiальний тиск та добре переноситься при тривало-му застосуванш. Препарат на сьогоднi добре вивчений i широко застосовуеться в повсякденнш клiнiчнiй прак-тицi та нараховуе безлiч прихильникiв завдяки високш ефективностi та безпечностi. За результатами не лише рандомiзованих дослiджень, про яю йшлося ранiше, а й за результатами використання в клшчних умовах ми можемо впевнено говорити про те, що призначення небiвололу — вдалий вибiр для лiкування артерiальноl ппертензи в пацiентiв iз цукровим дiабетом 2-го типу.
Список лператури
1. Borlaug B.A., Redfield M.M. Diastolic and systolic heart failure are distinctphenotypes within the heart failure spectrum// Circulation. - 2011. - Vol. 123 (18). - P. 2006-2013.
2. Cleophas T.J., Agrawal R, Lichtenthal A., Makel W., Fici F. Nation wide efficacy-safety study of nebivolol in mildly hypertensive patients//Am. J. Ther. - 2006. - Vol 13 (3). - P. 192-197.
3. Katie Ayers, Loretta M. Byrne, Anthony DeMatteo, Nancy J. Brown Metabolic Syndrome Differential Effects of Nebivolol and Metoprolol on Insulin Sensitivity and Plasminogen Activator Inhibitor
in the Metabolic Syndrome // Hypertension. — 2012. — Vol. 59. — P. 893-898.
4. Ladage D., Reidenbach C, Rieckeheer E, Graf C, Schwinger R.H., Brixius K. Nebivolol lowers blood pressure and increases weight loss in patients with hypertension and diabetes in regard to age // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 20)10. — Vol. 56 (3). — P. 275-281.
5. Merchant N., Rahman S.T., Ferdinand K.C., Haque T., Um-pierrez G.E., Khan B.V. Effects of nebivolol in obese African Americans with hypertension (NOAAH): markers of inflammation and obesity in response to exercise-induced stress// J. Hum. Hypertens. — 2011. — Vol. 3. — P. 196-202.
6. Okamoto L.E., Gamboa A., Shibao C.A. et al. Nebivolol, But Not Metoprolol, Lowers Blood Pressure in Nitric Oxide-Sensitive Human Hypertension // Hypertension. — 2014 Sep 29. — Epub ahead ofprint.
7. Schmidt A.C., Graf C, Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: The YESTONO study // Clin. Drug Investig. — 2007. — Vol. 27(12). — P. 841-849.
8. Studinger P., Tabak G., Chen C.H. et al. The effect of low-dose carvedilol, nebivolol, and metoprolol on central arterial pressure and its determinants: a randomized clinical trial// J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2013. — Vol. 15 (12). — P. 910-917.
9. Sur Genel, Floca Emanuela, Sur M. Lucia, Sur G. Daniel and Radulescu Dan. Genel et al. Treatment of Diastolic Heart Failure in Hypertensive Diabetic Patient — Between Illusion and Achieve-ments// J. Diabetes Metab. — 2014. — Vol. 5. — P. 3.
10. Van Bortel L.M. Efficacy, tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes: a post-marketing surveillance study // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. — 2010. — Vol. 9. — P. 749-758.
11. Van Bortel L.M, Fici F, Mascagni F. Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs: A meta-ana-lysis//Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2008. — Vol. 8(1). — P 35-44.
Ompwnam 19.11.14 M
12
Артериальная гипертензия, ISSN 2224-1485
№6(38)^2014
