Влияние различных классов антигипертензивных препаратов на инсулинорезистентность у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛ1Н1ЧН1ДОСЛ1ДЖЕННЯ

к

УДК 616.12-008.331.1+616-56.5]-018.74

DOI: 0.22141/2224-1485.6.56.2017.120321

Рековець O.A., С'ренко Ю.М., Савицький С.Ю., Торбас O.O., Кушнiр С.М., Пономарева Г.В, ПримакГ.Ф.

ДУ «ННЦ «1нституткардюлоги ¡мен1 академ1ка М.Д. Стражеска» НАМН Укра1ни», м. Ки!'в, Укра1на

Вплив рiзних клаав антиппертензивних препарапв на шсулшорезистентнгсть у пащенпв i3 м'якою та помiрною артерiальною гiпертензieю

Резюме. Мета. Виявлення поширеностi метаболiчного синдрому (МС) у пац^ент^в п артер^альною гiпертензieю (АГ)

1 визначення сп^особ^в корекци за допомогою антигтертензивно1 терапи. Матерiали та методи. Обстежет 223 пащенти з м'якою та помiрною АЛ МС згiдно з критерiями АТРIII, серед них — 105 (47,1 %) чоловшв та 118 (52,9%) жток. Середтй вк пацieнтiв становив 50,29 ± 0,96 року. Середня тривалкть АГ — 5,01 ± 0,26 року. Середтй тдекс маси тша дорiвнював 32,92 ± 0,38 кг/м2. 70,16 % пацieнтiв мали обтяжену спадковкть щодо АГ, 24,19 % — щодо ЦД. Надмiрна маса тыа спостергалась у вах пац^ент^в, зокрема, власне надмiрна маса тыа — у 21,77 % обстеже-них, ожиртня I ступеня — у 58,06 %, II ступеня — у 12,90 %, III ступеня — у 7,26 %. Середт цифри офсного сис-толiчного (САТ) та дiастолiчного артериального тиску (ДАТ) становили 157,03 ± 0,79ммрт.ст. i 92,17 ± 0,32мм рт.ст. вгдповгдно. Середня частота серцевих скорочень (ЧСС) — 75,02 ± 0,69уд/хв. Середт цифри АТпри добовому мотторувант для САТ— 135,90 ± 1,13 мм рт.ст., для ДАТ— 80,38 ± 0,81 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,49 ± ± 0,89 уд/хв. У дослдження не включали хворих на цукровий диабет 1-го та 2-го типу, iз верифкованою симптоматичною АГ, клтчними ознаками шемiчноi хвороби серця, серцевою недостаттстю, рiвнем офсного АТ> 180/110мм рт.ст., декомпенсованими захворюваннями печтки рвень алантамтотрансферази, аспартатамтотрансферази вище за норму в 3 рази), гострою або хротчною нирковою недостаттстю рвень швидкостi клубочковоi фшьтраци < 60 мл/хв), тфарктом мюкарда чи гострим порушенням мозкового кровооб,1гу в анамнез^ вагттстю та лактащ-ею. У першу контрольну групу ввтшли 10 практично здорових оаб. Другу контрольну групу становили 24 пащенти з м'якою та помiрною АГ без ознак МС. Середнш вк пац^ент^в — 49,88 ± 1,52 року. Середнш тдекс маси тла — 25,56 ± 0,31 кг/м2. Визначення вуглеводного обмту з проведенням пер-орального глюкозотолерантного тесту (ПГТТ) за стандартною методикою. Нормальну глюкозну толерантность визначали при рiвнi глюкози натще < 6,1 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення вмкту глюкози натще — при рiвнi натще > 6,1, але < 7,0 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення толерантностi до глюкози — при рiвнi натще < 7,0 ммоль/л та через

2 години >7,8 ммоль/л, але < 11,1 ммоль/л. Критерыми дiагнозу цукрового диабету були: ревень глюкози натще

> 7,0 ммоль/л та/або через 2 години > 11,1 ммоль/л. Наявтсть iнсулiнорезистентностi визначали при рiвнi НОМА

> 3,0 ум.од. Результати. Частота виявлення компонентов МС у нашому дослджент: 3 компоненти (АГ та окруж-тсть тали > 88 см у жток i 102 см у чоловшв — обов 'язковi 2 критери та тший будь-який з п 'яти) — 100 %о, 4 компоненти — 61 %о, 5 компонентов — 22 % пацieнтiв. На першому етат дослдження ми поравняли групи пацieнтiв

3 АГ та клтчними проявами МС i з АГ без МС. Пащенти з АГ та клтчними проявами МС достовiрно частше мали порушення глюкози натще, порушення толерантностi до глюкози, показник НОМА також був вищим проти групи пац^ент^в з АГ без МС. Вони частше мали нормальну глюкозну толерантность, i в них не було виявлено випадтв цукрового дiабету. У пацieнтiв з АН МС бшьш вираженою була гiперiнсулiнемiя як натще, так i на вах етапах ПГТТ. Так, ревень iнсулiну натще вище 11 мкОд/мл був виявлений у 35,5 % хворих на АГ i МС та лише у 12,5 % пацieнтiв з АГ без МС (р < 0,05). 1нсулторезистенттсть за показником НОМА > 3 виявлена у 29 % пацieнтiв з м 'якою та помiрною АГ i клтчними ознаками МС без цукрового диабету. Отже, в нашому дошджент порушення глюкози натще, порушення толерантнот до глюкози та вперше виявлений цукровий диабет у пацieнтiв з АГ i МС зустрiчались у 51,61 % хворих, що набагато частше порiвняно з пациентами без МС (16,66 %о; р = 0,002), що може свiдчити про наявтсть у них додаткового ризику розвитку серцево-судинних захворювань. АТзнизився через 6 мкящв однаково в

© «Артерiальна riпертензiя», 2017 © «Hypertension», 2017

© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для кореспонденцп': Сренко Юрш Миколайович, доктор медичних наук, професор, ДУ ННЦ «1нститут кардюлогп' iMeHi академика М.Д. Стражеска» НАМН Укра'ши», вул. Народного Ополчення, 5, м. Кш'в, 02000, Укра'ша; e-mail: sirenkoyu@gmail.com

For correspondence: Yuriy Sirenko, MD, PhD, Professor, State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Narodnogo Opolcheniya St., 5, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: sirenkoyu@gmail.com

усХ групах пащентгв. Вивчення впливу препаратгв на ргвень глюкози показало, що на фот прийому атенололу через 6 мсящв спостергалося тдвищення р1вня глюкози натще на 5,61 % (р < 0,001). За даними ПГТТ було зафксовано 6 (18,7 %) випадк1в виникнення цукрового диабету при прийом1 атенололу. Площа тд кривою глюкози зросла на 9,75 % (р < 0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався протилежною динамкою: зменшенням р1вня глюкози натще на 1,44% (р = 0,003), площ1 тд кривою глюкози на 5,63 % (р < 0,001). В грут фозиноприлу було 2 пащенти, у яких про-тягом перюду спостереження виник цукровий диабет (6,3 %). На фот лжування телмсартаном в1дбувалося найбльш виражене та достов1рне зменшення якр1вня глюкози натще на 2,91 % (р < 0,001), так I площ1 тд кривою глюкози на 7,67 % (р < 0,001). На фот прийому карведилолу ревень глюкози натще достов1рно не змтився, при прийом1 б— сопрололу зменшився на 9 % — з 5,5 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001), тд впливом лкування неб1вололом зменшився на 7,4 % — з 5,4 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001). В грут карведилолу було 2 пащенти, у яких протягом периоду спостереження виник цукровий диабет (6,3 %). В грут бкопрололу протягом пер1оду спостереження був зафксований один випадок виникнення цукрового д1абету (3,2 %). Тобто найбльший позитивний вплив на р1вень глюкози мала тератя телмсартаном I неб1вололом. Вивчення впливу препаратов на ревень Iнсулту показало, що прийом атенололу сприяв значному тдвищенню р1вня Iнсулшу, особливо натще — на 65,43 % (р < 0,001), площа тд кривою тсулту зросла на 19,53 % (р < 0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався зменшенням р1вня 1нсул1ну натще на 1,44 % (р = 0,003), площ1 тд кривою 1нсул1ну на 21,05 % (р < 0,001). На фот лкування телмкартаном в1дбувалося найбтьш виражене та достов1рне зменшення р1вня 1нсул1ну. Так, ревень 1нсул1ну натще зменшився на 28,19 % (р < 0,001), площа тд кривою 1нсул1ну зменшилася на 30,09 % (р < 0,001), що було достов1рно бтьш вираженим проти групи фозиноприлу (р < 0,05). Тератя карведилолом сприяла зниженню р1вня 1нсул1ну натще на 22,8 % (р < 0,001), при прийом1 б^сопро-лолу ревень 1нсул1ну натще зменшився на 10,7 % (р < 0,001), а при прийом1 небЬвололу — на 16 % (р < 0,001). Тобто найбшьш виражений позитивний вплив на ревень 1нсул1ну мала терапы телмсартаном. При оцтщ впливу препарат1в на стан 1нсул1норезистентност1 було виявлено, що атенолол на вдмту в1д фозиноприлу та телмсартану значною м1рою пог1ршував тсулторезистенттсть, що проявилось у зб1льшентр1вня НОМАмайже в 2рази — на 78,18% (р < 0,001). Утой же час на фот л1кування фозиноприлом тсулторезистенттсть полтшувалася — показник НОМА зменшився на 12,5 % (р < 0,001). Однак ще бтьш виражене покращення 1нсулторезистентност1 спостеркалося при лжувант телмсарта-ном, на фот прийому якого рЬвень НОМА зменшився на 31,64% (р < 0,001). Р1зниця м1ж групою телмсартану та фозиноприлу достов1рна (р < 0,05). Тератя карведилолом сприяла достов1рному зменшенню НОМА на 21,7 % (р < 0,001). На фот л1кування бсопрололом НОМА зменшився на 17,4% (р < 0,001), в грут неб^вололу НОМА зменшився на 23 % (р < 0,001). Таким чином, найбльший позитивний вплив на тсулторезистенттсть мали телмсартан I неб1волол. Висновки. Призначення телмсартану та небЬвололу як монотерапИ може бути ращональним у пащент1в з м 'якою та пом1рною АЛ клтчними ознаками МС без цукрового д1абету з проявами Iнсулторезистентност1. Ключовi слова: метабол1чний синдром; артер^альна гтертенз1я; тсулторезистенттсть

Вступ

Уперше припущення про наявнють взаемозв'язку мж пщвищенням apTepianbrora тиску (АТ) i по-рушенням метабол1зму глюкози було виказано S.G. Major (1929). Ця щея знайшла свое пщтверджен-ня в дослщах 40—50-х роюв минулого столгття. Harris et. al. (1949) документально подтвердили високу поширенють порушень толерантност до глюкози серед хворих на aртерiaльну гшертензго (АГ), що для хво-рих з есенщальною гiпертензiею поряд i3 порушен-ням толерантност до глюкози характерна резистент-нють до шсулшу, яка проявляеться сповшьненням утилiзaщi глюкози при введенш шсулшу.

Комплекс метабол!чних, гормональних i кль шчних порушень, яш е факторами ризику розви-тку серцево-судинних захворювань, в основ! яких лежить шсулшорезистентшсть (1Р), у лiтерaтурi описаний р1зними термшами: полiметaболiчний синдром (Grepaldi G., 1965); синдром надлишку (Mehnert H., 1968); синдром Х (Reaven G., 1988); смертельний квартет (Kaplan N., 1989); гормональ-ний метaболiчний синдром (МС) (Bjorntorp, 1991); синдром 1Р (Haffner M., 1992); смертельний секстет (Enzi G.1994); метaболiчний судинний синдром (Hanefeld M., 1997); метaболiчнa петля (Волкова Е.Г., 1998). Частше за шш1 використовуються

назви «метабол1чний синдром» i «синдром шсулшо-резистентностЬ.

За даними Всесвггньо! оргашзаци охорони здоров'я (ВООЗ), чисельшсть хворих на цукровий дiабет (ЦД) у всьому свт в 1990 рощ дорiвнювала 80 млн людей, в 2000 р. — 160 млн, а до 2025 року прогнозують, що 1х число зросте до 300 млн людей. Приблизно 90 % вщ уае! популяци хворих на ЦД становлять хворi з ЦД 2-го типу, 70—80 % яких мають АГ. Поеднання цих двох взаемопов'язаних патологш загрожуе передчасною швалщизащею та смертю хворих вщ серцево-судинних ускладнень. При ЦД 2-го типу без супутньо! АГ ризик розви-тку iшемiчноl хвороби серця (1ХС) та шсульту тд-вищуеться в 2—3 рази, нирково! недостатност — у 15—20 разiв, повно! втрати зору — у 10—20 разiв, ган-грени — у 20 разiв [3, 4, 35]. При поеднанш АГ i ЦД ризик цих ускладнень шдвищуеться ще в 2—3 рази навиъ при задовгльному контролi метаболiчних по-казниюв. Поширенють АГ серед хворих на ЦД у 1,5 раза вище, н1ж серед оаб того ж вшу, яю не страж-дають вщ ЦД [29, 44].

Частота виявлення МС за вщповщними крите-р1ями в популяци дорослих — 25—40 % населення [2, 3, 39]. В шдусщально розвинених кра!нах серед населення вжом понад 30 роюв поширенють МС

становить 10—20 % [39]. МС частше зусщчаеться в чоловтв, у ж1нок його частота зростае в постме-нопаузальному перiодi [2, 46, 61]. Серед зовшшшх факторiв, що несприятливо впливають на чутли-вiсть тканин до iнсулiну, мають значення гшодина-мiя та надмiрне вживання жирiв [38]. За ощнками бiльшостi експертiв, основним фактором у форму-ваннi симптомокомплексу при МС е резистентнiсть тканин до шсулшу, що призводить до компенсаторно! гшершсулшемИ [4, 40, 45, 50].

Серцево-судинш захворювання (ССЗ) е безпо-середньою причиною смертi у 65—75 % хворих на ЦД 2-го типу [4, 39, 40]. Сьогодш не викликае сум-нiвiв, що МС е одним з основних факторiв ризику розвитку ССЗ: шсульту, 1ХС, iнфаркту мiокарда (iM), серцево! недостатностi (СН) [39, 40, 48, 50, 51]. Збшьшення рiвня глюкози натще на 10 % у ввд 50 роюв асоцiюеться зi збiльшенням ризику IM на 21,7 % тсля 60 рок1в [39, 40].

Зважаючи на поширенiсть МС у популяцп, а також прогностичне значення для спрощення дiа-гностики в 2001 рощ експертами з нащонально-го здоров'я США (Adult Treatment Panel III, АТР III) були запропоноваш досить просп критерп, на основi яких можна дiагностувати МС [44]. Вщ-повщно до цих рекомендацiй дiагноз МС можна встановлювати при наявностi трьох iз п'яти пере-рахованих факторiв: 1) абдомшальне ожирiння: окружнiсть талп (ОТ) у чоловтв > 102 см, у жь нок > 88 см; 2) рiвень триглiцеридiв плазми кро-вi > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л); 3) рiвень холестерину лшопротешв високо! щiльностi (ХС ЛПВЩ) для чоловiкiв < 40 мг/дл (< 1,04 ммоль/л), для жшок < 50 мг/дл (< 1,29 ммоль/л); 4) рiвень офюного АТ > 130/85 мм рт.ст.; 5) рiвень глюкози натще > 110 мг/дл (6,1 ммоль/л).

При метааналiзi багатьох проспективних досль джень було виявлено, що частота вск п'яти компо-нентiв МС, що зустрiчаються в популяцп, становила 2,4 % у чоловЫв та 3,1 % у жшок. Комбшащя трьох компонента зустрiчалась набагато частiше — 10,6 % у чоловЫв та 10,5 % у жшок. Два компоненти зу-стрiчались у 22 % чоловтв та ж1нок. ССЗ е безпо-середньою причиною смертi у 65—75 % хворих на ЦД 2-го типу. Результати 9^чного спостережен-ня пацiентiв iз ЦД 2-го типу показали, що випадки смерт вщ серцево-судинних катастроф спостерпа-лись у 70 разiв частiше, н1ж вiд дiабетично! мжро-ангiопатГi (Turner et al., 1996). В дослщженш Botnia Study ощнювали поширенiсть та ризик розвитку ССЗ у пащенпв iз МС (за критерiями ВООЗ). Ризик розвитку 1ХС та шсульту був тдвищеним у 3 рази серед пащенпв з МС. Значно шдвищена смертнiсть вщ ССЗ серед пащенпв з МС — 12 % та 2,2 % — без МС (Isomaa B. et al., 2001; Tripathy D. et al., 2003). В дослiдженнi Verona Diabetes Complications Study показник IP (IP-НОМА) виявився незалежним предиктором розвитку ССЗ у пащенпв з ЦД 2-го типу. Пщвищення показника IP-НОМА на одиницю асо-

щювалося з пiдвищенням ризику розвитку ССЗ в 1,56 раза [9, 38].

У дослщженш Bruneck Study ощнювали змши сонних артерш та ризик розвитку ССЗ у пащенпв з МС (303 пащенти з критер1ями ВООЗ та 158 пащенпв з критерiями АТР III) через 5 роюв. У пацiентiв з МС (за критер1ями ВООЗ) пщвищений 5-рiчний ризик розвитку та прогресування атеросклерозу (51 проти 35 % розвитку нових випадюв ССЗ та 34 про-ти 19 % розвитку коронарного стенозу понад 40 %) [10, 27, 28]. В дослщженш San Antonio Heart Study вивчали зв'язок м1ж рiвнем шсулшу та ризиком розвитку ССЗ у 2569 пащенпв. Шсля проведення регресiйного аналiзу ризик розвитку ССЗ пiдвищу-вався при збшьшенш показника НОМА. Однак не було значного зв'язку м1ж НОМА та статтю, АГ чи ожиршням [36].

N. Pannacciullini зi спiвавт. (2003) оцiнювали вплив обтяжено! спадковостi щодо ЦД 2-го типу на товщину iнтими-медli загально! сонно! артерп у 188 пацiентiв iз порушеною толерантнiстю до вуглево-дiв вiком 18—45 рокiв. Товщина штими-медп та рi-вень глюкози кровi через 1 та 2 години перорального глюкозотолерантного тесту (ПГТТ) були значно ви-щими у пащенпв з обтяженою спадковютю. Пiсля проведення багатофакторного аналiзу виявлено значний зв'язок товщини штими-мед!! з обтяженою спадковютю щодо ЦД 2-го типу, шдексу маси тгла (1МТ), вiдношенням ОТ/окружшсть стегон (ОС), дiастолiчним АТ (ДАТ) i рiвнем глюкози натще [45]. Отже, спадкова схильнiсть до ЦД 2-го типу в поед-нанш з пiдвищеним рiвнем глюкози кровi можуть сприяти розвитку атеросклерозу та пщвищувати ри-зик розвитку ССЗ.

Метою досл!дження Strong Heart Study було ви-вчення ролi 1Р та МС як незалежних факторiв ризику розвитку ССЗ (2283 американських вдданщ без ЦД 2-го типу та 1ХС). Автори роблять висновок, що 1Р та МС у американських iндiанцiв виступають в ролi предикторiв ССЗ, але не е незалежними вщ ЦД та iнших факторiв ризику ССЗ [27, 36, 37].

Таким чином, 1Р та гшершсулшем1я при МС са-мостiйно чи опосередковано через супутш метабо-лiчнi порушення прискорюють розвиток атероскле-ротичних судинних захворювань. Отже, впливаючи на 1Р та гшершсулшемго при МС можна сповшьни-ти розвиток атеросклеротичних уражень судин та !х насл!дки.

Наявнiсть АГ у хворих на МС обумовлюе певш особливосп застосування антигiпертензивно! те-рапп, яка забезпечуе не тгльки корекщю АТ, але i впливае на вуглеводний та лшщний обмiн, що спри-ятиме полiпшенню перебiгу АГ i прогнозу захворю-вання.

Piзнi АГ-препарати можуть по^зному вплива-ти на ризик розвитку ССЗ та ускладнень. Доведено, що на фош терапГ! рiзними АГ-препаратами частота розвитку ЦД може значно вiдрiзнятися. Останшми роками з'явились данi, що ставлять пад сумнiв пря-

мий антидiабетогенний ефект шп6ггор1в ангютен-зинперетворюючого ферменту (1АПФ) (результати дослщження DREAM). Метааналiз дослщжень з використанням блокаторiв рецепторiв ангiотензину II (АТ II) показав, що частота розвитку нових ви-падкiв ЦД порiвняно з використанням iнших АГ-препаратiв була в середньому на 20 % нижчою [18, 19]. В дослщженш VALUE використання блокатора АТ II порiвняно з антагонютом кальцiю зменшувало розвиток ЦД на 23 % (Elliott W.G., 2007). Вважаеть-ся, що кр1м блокади ренш-ангютензиново'х системи (РАС) додаткову роль в запобпанн розвитку ЦД може вщгравати часткова активацiя РРАR-y рецеп-торiв деякими блокаторами рецепторiв АТ II. Екс-периментальнi данi доводить, що найбгльший сту-пiнь активац11 рецептора виявлено у телмiсартану (Benson S.C. et al., 2004) [7, 8].

Маючи високу спорiдненiсть до рецептора АТ

11 (тип АТ1), через який реалiзуеться дiя телмюар-тану, препарат витiсняе АТ II iз зв'язку з рецептором. У дослщжент вiдзначено тривалий характер зв'язування. Сприяючи зниженню рiвня альдос-терону в кровi, телмiсартан, проте, не впливае на рiвень реншу та iоннi канали, не пригтчуе АПФ, який iнактивуе брадикiнiн [12, 15]. У пащенпв з АГ телмюартан знижуе систолiчний АТ (САТ) i ДАТ, не впливаючи на частоту серцевих скорочень (ЧСС) [16]. З шшого боку, внаслiдок активацН PPAR-y препарат знижуе рiвень IP, дислшщемН, системного запалення, пролiферацiï клггин, а можливо, i окси-дативного стресу. Pеалiзацiею зазначених шляхiв впливу телмiсартану е гальмування процесу атеро-генезу [5, 14, 26]. Отже, використання такого лжар-ського препарату з подвшним механiзмом дiï, як у телмюартану, з позицiй теорИ буде особливо ефек-тивним у хворих iз високим ризиком ССЗ i метабо-лiчних порушень [22, 53, 54].

Численш клiнiчнi дослщження доводять пози-тивнi метаболiчнi ефекти телмюартану. Так, телмь сартан 80 мг позитивно впливав на шсулшову чут-ливiсть порiвняно з валсартаном 160 мг у пацiентiв з ожиршням, АГ та порушеною толерантшстю до глюкози протягом 19 тижшв спостереження, при цьому маса тша та показники лiпiдного спектра не змшилися наприкiнцi спостереження [32]. Одно-рiчне дослiдження у пацiентiв iз ЦД 2-го типу, якi л^валися телмiсартаном або епросартаном, показало, що телмюартан полiпшував лiпiдний про-фiль кровi, не впливаючи на рiвень глжемИ та ш-сулшову чутлив1сть [33]. В указано му дослщжент використовувалась доза телмiсартану 40 мг/добу, тому препарат як частковий агонют PPAR-y рецеп-тор1в не виявив повноï дïï на показники iнсулiновоï чутливост1. Телмiсартан виявив позитивний вплив на рiвень загального ХС та лшопротетв низь^ щ1льност1 (ЛПНЩ) пор!вняно з нiфедипiном GITS у пащенпв з ЦД 2-го типу та м'якою АГ протягом

12 мгсящв лiкування [43]. Кр1м того, в шмецькому дослiдженнi у пацiентiв з АГ та ЦД 2-го типу тд

впливом телмюартану зменшилася концентрацiя глюкози та триглiцеридiв плазми кровi пiсля 6 мюя-цiв лГкування [52]. Такi данi сприяють новш основi у виборi лiкування 1Р та АГ i можуть вплинути на початок нових дослщжень у вивченш терапевтичного ефекту телмюартану у пацiентiв з IP i пов'язаними метаболiчними та ССЗ.

Починаючи з середини 80-х pокiв проведено ве-лику кiлькiсть дослiджень з вивчення метаболiчних ефектiв 1АПФ у пащенпв з АГ. У бГльшосп з них не встановлено негативних ефектгв монотерапГ! кап-топрилом, еналаприлом, периндоприлом, лГзино-прилом i фозиноприлом на метаболiзм глюкози на вщмшу вiд дiуретикiв i бета-адреноблокаторiв. Шс-ля лiкування 1АПФ у пащенпв з АГ i ЦД спостерь гали пiдвищення чутливостi периферiйних тканин до шсулшу. Проведено велику кшьюсть дослiджень впливу 1АПФ на сшввщношення рiвнiв iнсулiну та глюкози в кровi у пацiентiв iз м'якою та помiрною АГ. У 9 з 20 дослщжень продемонстровано значне збшьшення iндексу iнсулiночутливостi (11—61 %), тодi як в iнших 9 дослщженнях не виявлено такого значного полшшення. I лише в 2 дослщженнях показано незначне попршення згаданого показника на 6-11 % [52].

У дослщженш PHYLLIS був показаний гальмiв-ний ефект терапи фозиноприлом на прогресуван-ня атеросклерозу сонних артерш у хворих на АГ за рахунок зменшення товщини комплексу iнтими-медiа сонних артерш. Таким чином, показано що фозиноприл мае антиатерогенний ефект у хворих на АГ [41]. В дослщженш PREVEND-IT доведено, що терапiя фозиноприлом у хворих на АГ та мжро-альбумшурш запобiгае ll прогресуванню, а також розвиток серцево-судинних ускладнень [41]. Не-фропротекторний ефект був показаний у прямому порiвняльному дослiдженнi ефективностi з шфеди-пiном GITS. У дослщженш взяв участь 241 пащент iз первинним прогресуючим ураженням нирок та АГ. Тривалють спостереження становила 3 роки. Первинною кшцевою точкою було подвоення рiв-ня креатинiну в сироватщ кровi або необхiднiсть проведення гемодiалiзу. Частота розвитку кiнцевих точок була на 53 % нижчою в груш фозиноприлу, а також меншою була кшьюсть летальних випадюв. Зменшення проте'1нурГ1 спостерiгалось у 57 % пащ-ентiв при л^ванш фозиноприлом та у 7 % — шфе-дипГНОМ GITS [41, 57].

У дослщженнях CAPPP, ALLHAT, INVEST частота розвитку нових випадюв ЦД була достовГрно нижчою, нгж у групах порГвняння [58]. У низщ до-слiджень вщзначено полiпшення показникiв лГпГд-ного профшю пГд впливом тривало! терапй 1АПФ [53, 57]. За даними P.I. Стрюк зГ спiвавт. [4], у хворих на АГ i метаболГчними порушеннями фозиноприл виявляв не тГльки позитивний антигГпертензивний ефект, але i призводив до зниження IP.

Тимчасове або постшне використання 1АПФ асо-цГюеться зГ збГльшенням IP. ГемодинамГчш ефекти

1АПФ сприяють полiпшенню метаболiчного контролю шляхом зменшення впливу АТ II на судинну резистентнють, що збшьшуе перфузiю в скелетних м'язах i бета-клiтинах пщшлунково! залози [14].

Протягом тривалого часу застосування бета-адреноблокаторiв у хворих на МС було обмеженим (Маколкин В.И., 2005) [1], що пов'язано з негатив-ним впливом неселективних бета-адреноблокаторiв на вуглеводний та лiпiдний обмш Деякi селективнi бета-1-адреноблокатори, якi застосовувались раш-ше, також втрачали свою селективнють при вжи-ваннi клшчно ефективних доз. У низцi дослщжень було показано, що бета-адреноблокатори можуть викликати або посилювати 1Р. Крiм того, при засто-суваннi бета-адреноблокаторiв частiше, н1ж при ви-користанш iнших антигiпертензивних препаратiв, спостерiгаeться збгльшення маси тiла пацieнтiв, що також несприятливо впливае на стан метаболiзму (Мiтченко О.1., 2006) [2].

Крiм того, в деяких дослiдженнях було показано, що бета-адреноблокатори без внутршньо! симпато-мiметичноï активностi можуть шдвищувати рiвень триглiцеридiв i знижувати рiвень ЛПВЩ.

Проте було доведено, що призначення бета-адреноблокаторiв у пащенпв iз ЦД зменшуе ризик виникнення серцево-судинних ускладнень та смер-п (результати дослщження UKPDS) [29].

Розробка нових препарапв групи бета-адрено-блокаторiв (препарати III поколiння) привела до створення неселективного бета-адреноблокато-ра карведилолу, який мае вазодилатуючi якостi та, можливо, у зв'язку з цим по-шшому впливае на метаболiзм глюкози та лшщв. В деяких роботах показано, що карведилол збгльшуе чутливiсть тканин до iнсулiну, тобто знижуе IP. Цю здатнiсть карведилолу пов'язують з його альфа-1-адреноблокуючою активнiстю, що може бути особливо вираженим у поеднанш з блокадою бета-2-адренорецепторiв.

Показано, що всi несприятливi метаболiчнi ефекти в основному були пов'язаш iз застосуван-ням неселективних i низькоселективних бета-адре-ноблокаторiв. Протягом останшх рокiв створенi селективнi бета-адреноблокатори, що практично не повинш мати цих несприятливих ефектiв. Так, показано, що високоселективний бета-адреноблока-тор бюопролол може позитивно впливати на чутли-вiсть тканин до шсулшу та знижувати IP.

Одним iз нових високоселективних бета-адре-ноблокаторiв е небiволол, його селективнiсть вира-жена майже на порядок порiвняно з шшими засо-бами (1 : 293). Крiм того, цей бета-адреноблокатор мае вазодилатуючi властивостi завдяки впливу на продукщю NO, одного з основних ендогенних вазо-дилататорiв, вироблення якого може бути знижене у дано! категорИ пацiентiв. Цi властивосп забезпечу-ють принципово новi його особливосп щодо впливу на метаболiчнi показники.

Poirier et al. порiвнювали ефективнiсть тера-mï атенололом i небiвололом протягом 16 тижнiв

на стан шсулшочутливосп за допомогою клемп-тесту у 25 пацieнтiв з АГ. АТ знижувався е^ва-лентно в обох групах. Стан шсулшочутливосп практично не змшився на фош вживання небь вололу та значно знизився (на 20 %) при прийомi атенололу [47].

Fogari et al. не виявили у пащенпв з ЦД 2-го типу негативного впливу на стан шсулшочутливосп, глюкозний та лiпiдний метаболiзм як у небiвололу, так i у атенололу протягом 6 мюящв [19, 20].

У дослщженш GEMINI була поставлена мета: провести пряме порiвняння двох бета-блокаторiв в лiкуваннi АГ у хворих на ЦД 2-го типу: метопроло-лу — ßl-селективного бета-блокатора та карведилолу — неселективного бета-блокатора, який мае до-даткову властивють блокувати al-адренорецептори. При цьому вс хворi продовжували отримувати раш-ше призначену терапiю. При порiвняннi показникiв контролю глжемИ було зареестровано, що протягом лiкування в груш карведилолу середне значення га-кованого гемоглобшу (HbAlc) не змiнилося, а в гру-пi метопрололу збгльшилося на 0,15 %; чутливiсть до шсулшу (що визначалась за шдексом НОМА) покращилась на фонi прийому карведилолу, але не метопрололу (шдекс НОМА знизився на 9,1 та 2,0 % вщповщно). Ризик розвитку мжроальбумшурИ був значно нижче при прийомi карведилолу, нiж метопрололу (6,4 та 10,3 % вщповщно). Отже, дане досль дження розвiяло мiф про шкiдливiсть застосування бета-адреноблокаторiв при ЦД та довело, що карведилол не тшьки не попршуе метаболiчний контроль при ЦД 2-го типу, але навиъ покращуе чутливiсть тканин до iнсулiну [6].

Вплив бiсопрололу на рiвень глюкози кровi у хворих на ЦД 2-го типу дослщжено у робот H.U. Jan-ka та ствавт. Пiсля 2 тижнiв терапИ бiсопрололом оцiнювали концентрацiю глюкози кровi через 2 години пiсля прийому препарату або плацебо, при цьому достовiрноï рiзницi в змiнi рiвня глюкози в групi бiсопрололу та плацебо не отримано. Отри-маш данi дозволили авторам зробити висновок про те, що на фош л^вання бюопрололом у хворих на ЦД не спостерпаеться гiпоглiкемïï та не потребуе корекцИ доза пероральних антидiабетичних препа-ратiв [17].

Бета-адреноблокатори як представники одного класу антигшертензивних препаратiв по-тенцiйно мають рiзний ефект щодо метаболiчних показниюв, що особливо важливо у пащенпв iз МС. Телмiсартан серед уах представникiв АГ-препаратiв мае подвшний механiзм дïï. В той же час можливосп його використання для поперед-ження нових випадкiв ЦД не вивчеш. Невiдома ефективнiсть антигiпертензивноï терапïï залежно вiд ступеня метаболiчних порушень. У зв'язку з цим актуальним е порiвняльне дослiдження впливу рiзних класiв антигiпертензивних препарапв на стан 1Р з метою вдосконалення л^вання даного клiнiчного контингенту хворих.

Матерiали та методи

Робота базуеться на результатах обстеження 223 пащенпв з м'якою та пом1рною АГ та МС згщно з критерiями ATP III, як1 перебували на лiкуваннi у вщщлент симптоматичних aртерiaльних гшер-тензiй ННЦ «1нститут кардюлоги iменi академжа М.Д. Стражеска» (м. Кшв) у 2003—2007 роках. Серед них — 105 (47,1 %) чоловтв та 118 (52,9 %) жшок. Середнш в1к пащенпв становив 50,29 ± 0,96 року. Середня тривaлiсть АГ — 5,01 ± 0,26 року. Середнiй шдекс маси тша — 32,92 ± 0,38 кг/м2. Вщношення ОТ/ОС становило 0,93 ± 0,01 ум.од. 70,16 % пащен-т1в мали обтяжену спадковють щодо АГ i 24,19 % — щодо ЦД. Нaдмiрнa маса тша спостерiгaлaсь у вс1х пaцiентiв, зокрема власне нaдмiрнa маса тша — у 21,77 % обстежених, ожиршня I ступеня — у 58,06 %, II ступеня — у 12,90 %, III ступеня — у 7,26 %. Се-редш цифри офюного САТ i ДАТ — 157,03 ± 0,79 мм рт.ст. i 92,17 ± 0,32 мм рт.ст. вщповщно. Середня ЧСС — 75,02 ± 0,69 уд/хв. Середнi цифри АТ при добовому мошторуванш АТ становили: для САТ — 135,90 ± 1,13 мм рт.ст., для ДАТ — 80,38 ± 0,81 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,49 ± 0,89 уд/хв.

У дослщження не включали хворих на ЦД 1-го та 2-го типу, !з верифжованою симптоматичною АГ, клтчними ознаками 1ХС, СН, рiвнем офюного АТ > 180/110 мм рт.ст., декомпенсованими захворюван-нями печiнки ^вень aлaнiнaмiнотрaнсферaзи, ас-пaртaтaмiнотрaнсферaзи вище вщ норми в 3 рази), гострою або хрон1чною нирковою недостaтнiстю (рь вень швидкост1 клубочково'i фшьтраци < 60 мл/хв), 1М або гострим порушенням мозкового кровоо61гу в анамнез^ вaгiтнiстю та лaктaцiею.

Першу контрольну групу становили 10 практично здорових оаб, другу контрольну групу — 24 пащенти з м'якою та пом1рною АГ без ознак МС. Середнш вж пaцiентiв — 49,88 ± 1,52 року. Середнш 1МТ — 25,56 ± 0,31 кг/м2. Вiдношення ОТ/ОС — 0,86 ± 0,01 ум.од.

Вс1м пaцiентaм було проведено анкетування, антропометричне вимiрювaння, зaгaльноклiнiчне обстеження — 6юх1м1чний aнaлiз кров1, перораль-ний глюкозотолерантний тест !з визначення р1вн1в глюкози та шсулшу в плaзмi кров1, вимiрювaння оФ1сного АТ, добове мошторування АТ на початку та наприкшщ перiоду спостереження.

Вс1м пaцiентaм проводилося вимiрювaння росту та маси тша, 1МТ за формулою: вaгa(кг)/зрiст(м2). Дiaгноз нaдлишково'i ваги тша або ожиршня вста-новлювали вщповщно до критерив ВООЗ (1997): надлишкову вагу тша встановлювали при значен-н1 1МТ вщ 25 до 29,9 кг/м2, ожиршня I ступеня — 1МТ в1д 30 до 34,9 кг/м2, II ступеня — 1МТ вщ 35 до 39,9 кг/м2, III ступеня — 1МТ > 40,0 кг/м2.

Виявлення вуглеводного о6м1ну з проведенням ПГТТ за стандартною методикою, рекомендова-ною ВООЗ та National Diabetes Data Group (1979) з визначенням вмюту глюкози та шсулшу у венознш кров1. Нормальну глюкозну толерантнють визнача-

ли при р1вш глюкози натще < 6,1 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення вмюту глюкози натще — при р1вш натще > 6,1, але < 7,0 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення толерант-ност до глюкози — при р1вш натще < 7,0 ммоль/л та через 2 години > 7,8 ммоль/л, але < 11,1 ммоль/л. Критерiями дiaгнозу ЦД були: рiвень глюкози натще > 7,0 ммоль/л та/або через 2 години > 11,1 ммоль/л.

Для визначення р1вня шсулшу використаш 1Р-МА-набори ф1рми IMMUNOTECH (Чехiя). Вм1ст шсулшу в пробах вимiрювaли в мкОД/мл. 1Р визна-чали за величиною шдексу НОМА, який обчислю-вали за формулою:

Глюкоза натще (ммоль/л) ■ 1нсулт натще (мкОд/мл)/22,5.

Наявнють 1Р визначали при р1вш НОМА > 3,0. Показник НОМА визначався в умовних одини-цях, розраховували площу шд кривою глюкози та шсулшу.

Дослщження лшщного обмшу включало визначення вм1сту загального ХС, триглiцеридiв, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, холестерину лшопротешш дуже низь^ щ1льност1 (ХС ЛПДНЩ), iндексу атероген-ност1 (1А). Р1вн1 загального ХС, ТГ, ЛПВЩ визначали на апарап Bayer (Гермaнiя) з використанням ре-aктивiв PLIVA-Lachema (Хорвaтiя) за стандартною методикою. Вмют загального ХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ визначали в ммоль/л, 1А — в умовних одиницях. Фракци ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та 1А розраховували за формулою W. Friedwald:

ХС ЛПНЩ = ЗХ- (ХС ЛПВЩ + ТГ/2,2), ммоль/л, ХСЛПДНЩ= ТГ/2,2, ммоль/л,

1А = (ЗХ-ХСЛПВЩ)/ХСЛПВЩ, ум.од.

Добове мошторування АТ (ДМАТ) проводили за допомогою апарапв АВРМ-04М ^рма «Медгтек», Угорщина) в такому режимк у денний час — кожш 15 хвилин, уноч1 (з 22:00 до 6:00) — кожш 30 хвилин. Хвор1 вели звичайний споаб життя, виконуючи по-6утов1 ф1зичн1 та психоемоцшш навантаження. При цьому вивчали таю показники: середньодобовий, денний, н1чний САТ, середньодобовий, денний, тчний ДАТ, ЧСС. При комп'ютерному aнaлiзi да-них ДМАТ розраховували iндекс часу (1Ч) для САТ i ДАТ вщповщно до 1снуючих рекомендaцiй (Коба-лава Ж.Д., 1999). Також визначали шдекс навантаження тиском, шдекс вaрiaбельностi (СВ), добовий шдекс (Д1). Стушнь шчного зниження САТ та ДАТ або Д1 розраховували за формулою (окремо для САТ i ДАТ):

Д1 = (серАТд - серАТн) ■ 100 %/серАТд,

де серАТд — середньоденний АТ (САТ чи ДАТ); серАТн — середньошчний АТ (САТ чи ДАТ).

MIHI4HI ДOCЛIДЖEHHЯ I CLINICIAL RESEARCHES

Пiсля семиденного перiодy вщмши антигшер-тензивних зaсобiв та початкового обстеження методом конвертiв пaцieнти 6ули розподiленi на 6 груп залежно вiд призначено'1 антигшертензивно! терапИ:

— 1-ша група — mmern^ призначався атенолол (тенолол, виробництво компанИ IPCA, Iндiя) в дозi 50—100 мг/день у два прийоми.

— 2-га група — педантам призначався фози-ноприл (моноприл, виробництво компанИ Bristol-Myers Squibb, СШA) в дозi 20—40 мг один раз на добу.

— 3-тя група — падатам призначався телмiсaртaн (мжардис, виробництво фiрми Boehringer Ingelheim, Шмеччина) в дозi 40—80 мг один раз на добу.

— 4-та група — педантам призначався карведи-лол (тaлiтон, виробництво компанИ Egis, Угорщи-на) в дозi 25—50 мг/день за два прийоми.

— 5-та група — пaцieнтaм призначався бюо-пролол (бiсопролол-рaтiофaрм, виробництво компанп Ratiopharm, Нiмеччинa) в дозi 5—10 мг один раз на добу.

— 6-та група — m^ern^ призначався небiволол (небшет, виробництво компанп «Берлш-ХемЬ, Hi-меччина) в дозi 5—10 мг один раз на добу.

При недосягненш протягом першого мiсяця ль кування цшьових цифр офюного AT (< 140/90 мм рт.ст.) додавався гщрохлорпазид (ГХT) (виробництво Борщапвського ХФЗ, Украша) в дозi 12,5 мг один раз на добу.

На пiдстaвi отриманих результата була створена база даних у системi Microsoft Exœl. Ста-тистичну обробку резyльтaтiв проводили за до-помогою пакета aнaлiзy в системi Microsoft Exсel та пакета комп'ютерних програм Statistica for Windows 5.0 (StatSoft, СШA) з обрахунком таких показниюв: середньо'1 арифметично'1 величини — М; стандартного вщхилення вiд середньо'1 ариф-метично'1 величини — m; коефiцieнтa достовiр-носп — р. Вiдмiннiсть вважали достовiрною при р < 0,05. Достовiрнiсть отриманих даних вирахо-вували методом парного двовибiркового тесту з використанням ^критерш Стьюдента. Для оцш-ки кореляцшних зв'язкiв кiлькiсниx покaзникiв використовувалися методи рангово'1 кореляцп Спiрменa, тау Кендалла.

Рeзyльтaти

Частота виявлення компонента МС у нашому дослщженш становила: 3 компоненти (AT та ОT > 88 см у жшок i 102 см у чоловшв — обов'язковi

2 критерп та шший будь-який з п'яти) — 100 %, 4 компоненти — 61 %, 5 компонента — 22 % падан-та. На першому етат дослiдження ми порiвняли групи пацieнтiв з AГ i клтчними проявами МС та

3 AГ без МС. Пaцieнти з AГ i клiнiчними проявами МС достовiрно чaстiше мали порушення рiвня глюкози натще, толерaнтностi до глюкози, показник HОMA також був вищим проти групи пaцieнтiв з AГ без МС. Вони частше мали нормальну глюкозну толерантшсть, i в них не було виявлено випадюв

ЦД. У пащенпв з АГ i МС бшьш вираженою була ri-перiнсулiнемiя як натще, так i на Bcix етапах ПГТТ. Так, piBern шсулшу натще вище 11 мкОд/мл був виявлений у 35,5 % хворих на АГ i МС та лише у 12,5 % пащенпв з АГ без МС (р < 0,05). 1Р за показником НОМА > 3 виявлена у 29 % пащенпв з м'якою та по-мiрною АГ i клтчними ознаками МС без ЦД.

Отже, в нашому дослщженш порушення глюкози натще, порушення толерантносп до глюкози та вперше виявлений ЦД у пащенпв з АГ i МС зустрь чались у 51,61 % пащенпв, це набагато частше по-рiвняно з патентами без МС (16,66 %; р = 0,002), що може свщчити про наявтсть у них додаткового ризику розвитку ССЗ.

Даш порiвняння показниюв глюкози та шсулшу кровi при проведенш ПГТТ у пащенпв з АГ у по-еднанш з МС та без такого подаш в табл. 1, за результатами якох вс показники, що аналiзувалися, достовiрно в!^знялися мiж групами як натще, так i через 1 та 2 години ПГТТ.

При аналiзi лшщного спектра в групах, що ана-лiзувалися, ми виявили достовiрно вищi показники загального ХС, рiвнiв ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та 1А, а також достовiрно нижчий рiвень ХС ЛПВЩ в групi пащенпв з АГ i клтчними ознаками МС по-рiвняно з групою пацiентiв з АГ без МС та з контрольною групою практично здорових осiб. Данi подаш в табл. 2.

При аналiзi ДМАТ ми виявили, що пащенти з АГ i МС мали вищу варiабельнiсть САТ, ДАТ, пульсового АТ (р < 0,05 для вах значень). Д1 як САТ, так i ДАТ залишався в межах нормальних значень, але був достовiрно нижчим порiвняно з групою пащен-тiв з АГ без ознак МС (р < 0,05).

При проведенш кореляцшного аналiзу вста-новлено, що в груш пащенпв з АГ i МС величина НОМА дост^рно корелювала з 1МТ (r = 0,205, p = 0,022), ОТ (r = 0,18, p < 0,05), рiвнем ТГ (r = 0,414, p < 0,0001) та ХС ЛПДНЩ (r = 0,401, p < 0,0001). Можна припустити, що тдвищення значення цих показниюв е непрямим маркером наявносп 1Р, що може визначати тактику лiкування таких пащенпв. Ми не вщмггили кореляцшного зв'язку НОМА з рiвнем як офюного АТ i ЧСС, так i АТ та ЧСС при ДМАТ. Пд час проведення багатофакторного ре-гресшного аналiзу показано, що при ОТ > 110 см при стандартизации за амейним анамнезом, статтю та вжом в 2,74 раза (р = 0,025) (CI 1,13—6,66) частше виявлялася шсулшорезистентшсть. Рiвень ТГ > 1,3 ммоль/л зус^чався в 3,19 раза частше (р < 0,05) (CI 1,00—10,32) у пащенпв з величиною НОМА > 3.

На наступному етат дослщження ми вивчали вплив антигшертензивно! терапИ рiзними класа-ми на показники вуглеводного та лшщного обмiну (табл. 3). В дослщження включено 209 хворих на АГ i МС (98 чоловшв, 111 жшок), що пройшли повне первинне та повторне обстеження на фош терапИ. В 1-шу групу увшшли 36 пащенпв (23 жшки та 13чоло-

14

Apтepiaльнa гiпepтeнзiя, p-issn 2224-l485, e-issn 2307-l095

N2 б (5б), 20l7

вiкiв), якi отримували атенолол у дозi 50—100 мг/до-бу; в 2-гу — 38 пащенпв (22 жiнки, 16 чоловiкiв), яю отримували фозиноприл у дозi 20—40 мг/добу; в 3-тю — 36 пащенпв (20 ж1нок та 16 чоловтв), якi отримували телмiсартан у дозi 40—80 мг/добу; в 4-ту групу — 32 пацieнта (15 жшок, 17 чоловiкiв); якi отримували карведилол у дозi 25—50 мг/добу; в

5-ту групу — 32 пащенти (15 ж1нок та 17 чоловтв), якi отримували бiсопролол у дозi 5—10 мг/добу; в

6-ту групу — 35 пацiентiв (16 жшок та 19 чоловтв), яю отримували небiволол в дозi 5—10 мг/добу. Вс групи початково були однорщними за основними клiнiчними, бiохiмiчними показниками та даними ДМАТ.

1з дослщження виключено 14 пацiентiв (6,3 %). У 3 (1,3 %) з них внаслщок розвитку побiчних реакцiй виник головний бiль та брадикардiя на фонi при-йому атенололу (п = 2; 1,0 %), в 1 (0,5 %) — сухий кашель при прийомi фозиноприлу.

У 6 (3 %) пащенпв при початковому обстежен-ш вперше виявлений ЦД, 1 (0,5 %) пащент помер вiд гострого порушення мозкового кровообiгу, 4 (2 %) пащенти вщмовилися через особист причини. Середня доза атенололу в дослщженш ста-новила 77,8 ± 4,2 мг, фозиноприлу — 31,0 ± 1,4 мг, телмюартану — 73,3 ± 2,5 мг, карведилолу — 43,0 ± 2,02 мг, бюопрололу — 8,6 ± 0,4 мг, небiво-лолу — 8,14 ± 0,4 мг. Монотератю атенололом, фозиноприлом, телмiсартаном, карведилолом, бь сопрололом та небiвололом отримували 63,9, 68,42, 66,7, 67, 69 та 72 % пащенпв вщповщно (р > 0,05 м1ж групами). Додавання ГХТ знадобилося в 36,1 % оаб в групi атенололу, у 31,6 % в груш фозиноприлу, у 33,3 % в груш телмюартану, у 33 % в груш карведилолу, у 31 % в груш бюопрололу та в 28 % в груш не-бiвололу (р > 0,05 м1ж групами). Таким чином, част-ка пащенпв, яю отримували моно- або комбшовану тератю, в групах спостереження була однаковою.

Таблиця 1. Показники р'вня глюкози та нсулну кров'1 при проведены ПГТТ у пацентв з АГ i МС

та пац '1ент1в з АГ без МС (М ± т)

Показник АГ + МС (П = 223) АГ - МС (п = 24)

Оглюкоза, ммоль/л 5,54 ± 0,07 5,14 ± 0,11*

1глюкоза, ммоль/л 8,77 ± 0,22 7,70 ± 0,45*

2глюкоза, ммоль/л 6,59 ± 0,19 5,78 ± 0,28*

Эглюкоза, ммоль/л/год 14,84 ± 0,31 13,16 ± 0,58*

ОЫсулЫ, мкОд/мл 9,21 ± 0,52 6,82 ± 0,66*

1ЫсулЫ, мкОд/мл 68,74 ± 4,18 46,20 ± 7,26*

2ЫсулЫ, мкОд/мл 39,29 ± 3,37 24,02 ± 4,87*

БЫсулЫ, мкОд/мл/год 92,99 ± 5,48 61,62 ± 9,48*

НОМА, ум.од. 2,31 ± 0,14 1,57 ± 0,16*

Показники Контрольна група (п = 10) АГ + МС (п = 223) АГ - МС (п = 24)

Холестерин, ммоль/л 4,35 ± 0,17 6,25 ± 0,10# 5,84 ± 0,22*

Триглщериди, ммоль/л 0,72 ± 0,08 1,83 ± 0,09# 1,33 ± 0,11*

ХС ЛПВЩ, ммоль/л загалом по грут Чоловки Жшки 1,42 ± 0,05 1,17 ± 0,02# 1,14 ± 0,03 1,19 ± 0,02 1,26 ± 0,04* 1,29 ± 0,05* 1,22 ± 0,08§

ХС ЛПНЩ, ммоль/л 2,61 ± 0,14 4,21 ± 0,10# 3,98 ± 0,20*

ХС ЛПДНЩ, ммоль/л 0,32 ± 0,04 0,81 ± 0,04# 0,61 ± 0,05*

1А, ум.од. 2,14 ± 0,09 4,52 ± 0,13# 3,71 ± 0,24*

Примтки: * — достов'рно порiвняно м'ж групами АГ + МС та АГ - МС (р < 0,001); # — достов'рно порiвняно групи АГ + МС з контрольною групою (р < 0,0001); § — достовiрно порiвняно мiж групами АГ + МС та АГ -МС (р < 0,05).

Примтки: * — достов'рно порiвняно м'ж групами (р < 0,001); Эглюкоза — площа п'щ кривою глюкози; Бшсулш — площа пд кривою '¡нсул 'ну.

Таблиця 2. Характеристика л'!п'щного спектра в групах пор 'вняння (М ± т)

Таблиця 3. Динамка вуглеводного та лЫдного обмНу на фон терапи

Показ-ник На початку лкування Наприк1нц1 л1кування

Атено- лол (п = 32) Фози-ноприл (п = 38) Телм1-сартан (п = 36) Карве-дилол (п = 32) Бюо-пролол (п = 32) Неб1во- лол (п = 35) Атено- лол (п = 32) Фози-ноприл (п = 38) Телм1-сартан (п = 36) Карве-дилол (п = 32) Б1со-пролол (п = 32) Неб1во- лол (п = 35)

НОМА, ум.од. 2,20 ± 0,25 2,31 ± 0,23 2,37 ± 0,26 2,3 ± 0,2 2,3 ± 0,3 2,3 ± 0,3 3,92 ± 0,51* 2,02 ± 0,18 * 1,62 ± 0,18 * 1,8 ± 0,2* 1,9 ± 0,2* 1,76 ± 0,10*

Глюкоза натще, ммоль/л 5,53 ± 0,13 5,55 ± 0,12 5,50 ± 0,14 5,6 ± 0,2 5,5 ± 0,1 5,4 ± 0,2 5,84 ± 0,17* 5,47 ± 0,11 5,34 ± 0,14* 5,60 ± 0,18* 5,0 ± 0,1* 5,0 ± 0,1*

Примтка: * — достов'рн'сть рiзницi на початку та наприкнц лкування в груш р < 0,05.

Вплив атенололу, фозиноприлу, телмкартану, карведилолу, бкопрололу та небiвололу на показники офiсного АТ та ЧСС. Зниження як САТ, так i ДАТ було еквiвалентним в уск групах спостереження. Так, САТ знизився на 21,25, 21,21, 21,28, 21,5, 21,3 та 22,4 мм рт.ст. в групах вщповщно (р < 0,05 по-рiвняно з початком в уск групах). ДАТ знизився на 10,94, 10,13, 10,5, 9,4 , 9,3 та 9,57 мм рт.ст. вщповщно в групах (р < 0,05 для вск значень порiвняно з початком). В груш атенололу спостеркалося найбшьш достовiрне зменшення ЧСС на 10 %, що становило 8,89 уд/хв. В групах карведилолу, бкопрололу та не-бiвололу зниження ЧСС було меншим — 3,5, 6,6 та 6,26 уд/хв, що становило 4,8, 9,2 та 8,7 % вщповщно (р < 0,05 для вск значень). В групах фозиноприлу та телмкартану зниження ЧСС було значно меншим — 2,22 та 2,03 уд/хв. Отже, антигшертензивний ефект уск препарата був однаковим протягом перь оду спостереження.

Вплив атенололу, фозиноприлу, телмкартану, карведилолу, бкопрололу та небiвололу на показники АТ та ЧСС при добовому мотторуванш. На фош ль кування зниження АТ при добовому мошторуванш наприкшщ перiоду спостереження було достовiр-ним i так само не вiдрiзнялося в групах: зменшення середньодобового САТ становило 13,52, 12,75, 13,77, 13,9, 13,4 та 13,1 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05 для вск значень). Середньодобовий ДАТ знизився на 8,58, 7,75, 7,84, 9,8, 9,9 та 9,7 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05 для вск значень). На фош л^вання ате-нололом достовiрно зменшилася середньодобова ЧСС на 5,1 уд/хв. Зменшення середньодобово'1 ЧСС на фош л^вання карведилолом, бкопрололом та небiвололом становило 3,3, 2,7 та 3,53 уд/хв. Отже, вс препарати однаково ефективно знижували АТ за даними добового мошторування.

Результати впливу атенололу, фозиноприлу, телмкартану, карведилолу, бкопрололу та небiво-лолу на показники вуглеводного обмшу та стан 1Р у пащенттв з АГ i МС. Вивчення впливу препарата на рiвень глюкози показало, що на фош прийому атенололу при повторному обстеженш спостерь галося пiдвищення рiвня глюкози натще на 5,61 % (р < 0,001). За даними ПГТТ було зафжсовано 6

(18,7 %) випадюв виникнення ЦД при прийомi атенололу. Площа пiд кривою глюкози зросла на 9,75 % (р < 0,001). Прийом фозиноприлу супрово-джувався протилежною динамiкою: зменшенням рiвня глюкози натще на 1,44 % (р = 0,003), площi тд кривою глюкози на 5,63 % (р < 0,001). В гру-т фозиноприлу було 2 пащенти, у яких протягом перюду спостереження виник ЦД (6,3 %). На фош лжування телмiсартаном вщбувалося найбiльш виражене та достовiрне зменшення рiвня глюкози як натще на 2,91 % (р < 0,001), так i площi пiд кривою глюкози на 7,67 % (р < 0,001). На фош прийому карведилолу рiвень глюкози натще достовiрно не змшився, при прийомi бкопрололу зменшився на 9 % — з 5,5 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001), гад впливом лжування небiвололом зменшився на 7,4 % — з 5,4 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001). В гру-т карведилолу були 2 пащенти, у яких протягом перюду спостереження виник ЦД (6,3 %). В гру-т бкопрололу протягом перюду спостереження був зафжсований один випадок виникнення ЦД (3,2 %). Тобто найбшьший позитивний вплив на рiвень глюкози мала терашя телмiсартаном та не-бiвололом.

Вивчення впливу препарата на рiвень iнсулiну показало, що прийом атенололу сприяв значному пiдвищенню рiвня iнсулiну, особливо натще — на 65,43 % (р < 0,001), площа гад кривою шсулшу зросла на 19,53 % (р < 0,001). Прийом фозиноприлу су-проводжувався зменшенням рiвня iнсулiну натще на 1,44 % (р = 0,003), площi пщ кривою шсулшу — на 21,05 % (р < 0,001). На фош лжування телмкар-таном вщбувалося найбiльш виражене та достовiр-не зменшення рiвня iнсулiну. Так, рiвень iнсулiну натще зменшився на 28,19 % (р < 0,001), площа пщ кривою шсулшу зменшилася на 30,09 % (р < 0,001), що було достовiрно бшьш вираженим порiвняно з групою фозиноприлу (р < 0,05). Терап1я карведилолом сприяла зниженню рiвня iнсулiну натще на 22,8 % (р < 0,001), при прийомi бкопрололу рiвень iнсулiну натще зменшився на 10,7 % (р < 0,001), а при прийомi небiвололу — на 16 % (р < 0,001). Тобто найбшьш виражений позитивний вплив на рiвень шсулшу мала терап1я телмкартаном.

16

Артер1альна гшертенз1я, р-188И 2224-1485, е-188И 2307-1095

№ 6 (56), 2017

Оцiнюючи вплив препаратiв на стан 1Р, було виявлено, що атенолол на вiдмiну вiд фозино-прилу та телмiсартану значною мiрою попршу-вав 1Р, що проявилось у збшьшенш рiвня НОМА майже в 2 рази (на 78,18 %, р < 0,001). В той же час на фош лжування фозиноприлом 1Р полшшу-валася — показник НОМА зменшився на 12,5 % (р < 0,001). Однак ще бшьш виражене покращення 1Р спостерiгалося при лiкуваннi телмюартаном, на фонi прийому якого рiвень НОМА зменшився на 31,64 % (р < 0,001). Рiзниця мж групою телмь сартану та фозиноприлу е достовiрною (р < 0,05). Тератя карведилолом сприяла достовiрному зменшенню НОМА на 21,7 % (р < 0,001). На фош лжування бюопрололом НОМА зменшився на 17,4 % (р < 0,001), в груш небiвололу — на 23 %, (р < 0,001). Отже, найбшьший позитивний вплив на 1Р мали телмюартан та небiволол.

При ощнщ впливу додавання ГХТ у групах па-цiентiв було виявлено, що в комбшацп з атеноло-лом вiдбувалося достовiрно бiльш значне попр-шення глiкемiчного профiлю та поглиблення 1Р порiвняно з тдгрупою без ГХТ. Навпаки, на фош лжування телмiсартаном додавання ГХТ не впли-вало негативно на стан 1Р: рiзниця мж пщгрупа-ми наприюнщ лiкування була недостовiрною. На фош л^вання небiвололом та карведилолом додавання ГХТ не впливало негативно на стан 1Р, але якщо у випадку з карведилолом негативний метаболiчний ефект додавання ГХТ тшьки ней-тралiзувався позитивним впливом карведилолу (НОМА достовiрно не змiнився), то при призна-ченнi небiвололу як без ГХТ, так iз таким спосте-рiгалося зменшення iндексу НОМА. Монотерапiя бiсопрололом достовiрно позитивно впливала на показники вуглеводного обмшу. Комбiнована те-рапiя з ГХТ, навпаки, негативно впливала на показники вуглеводного обмшу. Був виявлений один випадок розвитку ЦД на фош терапп бюопрололом при додаванш ГХТ. Тому застосування тако! комбшацп можна вважати недоцiльним у пацiентiв з АГ та клжчними ознаками МС. При необхщносп використання тако! комбшацп перевагу слщ вщда-вати небiвололу.

Вплив диференщйованоi антиriпертензивноi терапп на стан 1Р залежно вщ початкового р1вня НОМА. На фош прийому атенололу як у тдгрут пащенпв з рiвнем НОМА > 3, так i в шдгруш з НОМА < 3 вс показники глiкемiчного профiлю погiршувалися, однак бшьш вираженими щ змь ни були в тдгрут пащенпв з НОМА < 3. Так, рь вень шсулшу натще вирiс на 124,04 % (р < 0,001), у тдгрут пащенпв з рiвнем НОМА < 3 та на 27,47 % (р < 0,01) — в пщгрут з НОМА > 3. Рь вень НОМА збшьшився на 132,82 % (р < 0,001) в тдгрут пащенпв з початковим рiвнем < 3 i на 44,71 % (р < 0,001) в пщгрут пацiентiв з початковим рiвнем > 3. Отже, при терапп атенололом попршення 1Р за показником НОМА вщбувало-

ся головним чином за рахунок збшьшення рiвня iнсулiну кровi. Бшьш виражеш такi змiни були в тдгрут пащенпв з початковим рiвнем НОМА

< 3, тобто без початково! 1Р.

На фонi л^вання фозиноприлом в пiдгрупi пащенпв з рiвнем НОМА > 3 зменшення рiвня шсу-лiну натще становило 17,84 % (р < 0,001), НОМА — 21,38 % (р < 0,001).

У пщгруш пащенпв з рiвнем НОМА < 3 зменшення вмюту глюкози, шсулшу натще та НОМА було недостовiрним. Таким чином, полшшення 1Р за показником НОМА на фош л^вання фозиноприлом вiдбувалося головним чином за рахунок зменшення рiвня шсулшу кровь Бшьш виражеш таю змши були в шдгруш пащенпв з початковим рiвнем НОМА > 3.

На фонi лiкування телмюартаном покращення всiх показникiв глiкемiчного профшю спостерпа-лося в обох пщгрупах пацiентiв. Покращення по-казникiв глiкемiчного профшю було бiльш вираже-ним у пщгруш пащенпв з НОМА > 3. Так, рiвень шсулшу натще зменшився на 33,88 % (р < 0,001) в груш пащенпв з рiвнем НОМА > 3, та на 22,87 % (р < 0,001) — в пщгруш з НОМА < 3. Рiвень НОМА зменшився на 36,34 % (р < 0,001) в пщгруш пащенпв з рiвнем НОМА > 3 та на 26,29 % (р < 0,001) — в пщгруш з НОМА < 3. Отже, покращення 1Р за рiвнем НОМА вщбувалося головним чином через зменшення вмюту шсулшу в кровь Бшьш виражеш таю змши були в пщгруш пащенпв з початковим рiвнем НОМА > 3. Можна зробити висновок про те, що на фош лжування телмюартаном порiвняно з шши-ми препаратами найбшьше покращуються показники чутливосп до шсулшу, а особливо в пщгруш пащенпв з 1Р.

На фош лжування карведилолом рiвень НОМА збшьшився на 5,9 % (р < 0,05) у пщгруш з НОМА > 3 та на 25,9 % (р < 0,05) у пщгруш з НОМА < 3.

На фош прийому бюопрололу показники глже-мiчного профшю полшшилися в пщгруш пашен-пв з НОМА > 3. Рiвень НОМА зменшився на 45 % (р < 0,001) у пщгруш пашенпв з рiвнем НОМА > 3, та збшьшився на 23 % (р < 0,001) у пщгруш з НОМА

< 3 (р < 0,05). Отже, на фош лжування бюопрололом вщбувалося зменшення 1Р за показником НОМА переважно у пашенпв з наявною 1Р до початку ль кування.

На фош л^вання небiвололом вщбувалося полшшення практично вах показниюв глiкемiчного профшю в пщгруш пащенпв з початковим рiвнем НОМА > 3. Так, рiвень шсулшу натще зменшився на 50,7 % (р < 0,001) у пщгруш пащенпв з рiвнем НОМА > 3. Рiвень НОМА зменшився на 79,4 % (р < 0,001) у пщгруш пащенпв з рiвнем НОМА > 3 та недостовiрно збшьшився на 1,3 % (р > 0,05) у пщгру-т з НОМА < 3. Таким чином, на фош лiкування не-бiвололом вщбулося зменшення 1Р за показником НОМА, але тшьки в груш пащенпв з наявною 1Р до початку л^вання.

Наявнiсть IP при нормальнш толерантносп до глюкози можна пояснити тим, що на початкових стaдiях IP секретуеться достатньо iнсулiну для нормально! глюкорегуляторно! функцИ. I лише при виснаженн бeтa-клiтин шдшлунково! залози пору-шуеться тoлepaнтнiсть до глюкози з подальшим роз-витком пперглжемИ натще.

Отже, на фош л^вання атенололом значно зростае ризик розвитку ЦД 2-го типу, в той час як при лжуванш телмкартаном та нeбiвoлoлoм значно полшшуеться глiкeмiчний пpoфiль пaцiентiв на фош л^вання, що може сприяти покращенню прогнозу в таких хворих. Телмкартан i нeбiвoлoл можна рекомендувати як препарати вибору у пащенпв з АГ i МС та ознаками порушеного вуглеводного обмшу.

Обговорення

Дане дoслiджeння показало, що при прийо-мi всiх чотирьох бeтa-aдpeнoблoкaтopiв, 1АПФ фозиноприлу та блокатора рецептора до АТ II телмкартану задовшьно зменшувалися серед-нi показники САТ, ДАТ при ДМАТ, але препарати мали досить piзнi мeтaбoлiчнi ефекти: зна-чне поглиблення IP на фош прийому атенололу, нейтральн та позитивш мeтaбoлiчнi ефекти при пpийoмi бiсoпpoлoлу, карведилолу, фозиноприлу та, особливо, телмкартану i нeбiвoлoлу: покра-щувалась iнсулiнoвa чутливiсть i меншою мipoю глюкозна тoлepaнтнiсть. В нашому дoслiджeннi зменшення IP за показником НОМА вщбувалося головним чином внаслщок зменшення piвня ш-сулшу кpoвi. Поглиблення IP теж вщбувалося за рахунок iнсулiну кpoвi в груш пащенпв, яю при-ймали атенолол.

Стосовно мeхaнiзмiв, завдяки яким терашя атенололом призводить до пщвищення вмiсту глюкози натще при тривалому застосуванш, можна припустити, що це пов'язано зi значним зменшенням чутливосп до iнсулiну на фош л^вання атенололом у зв'язку з його меншою селектив-нктю щодо бeтa-2-aдpeнopeцeптopiв, через якi вщбуваеться peгуляцiя вуглеводного oбмiну [14, 33]. В дослщженш LIFE довготривале застосуван-ня селективного бета-блокатора атенололу (по-над 4 роки) у оиб з АГ призвело до розвитку ЦД 2-го типу de novo тшьки у 8 % пащенпв, що в 3,5 раза нижче, шж у дослщженш ARIC (28 %), в яко-му застосовувались неселективш бета-блокатори першо! генеращ! (пропранолол) без судинороз-ширюючо! aктивнoстi, оскшьки дoслiджeння починалось у 80-х роках, коли спектр селективних бeтa-блoкaтopiв не був таким великим [14].

Вплив бкопрололу на piвeнь глюкози кро-вi у хворих на ЦД 2-го типу дослщжено у робот L.J. Domininguez та сшвавт. Пiсля 2 тижнiв терапИ бкопрололом ощнювали кoнцeнтpaцiю глюкози кpoвi через 2 години шсля прийому препарату або плацебо, при цьому дoстoвipнoï piзницi в змiнi piв-ня глюкози в груш бкопрололу та плацебо не було

[20]. Отримаш дан дозволили авторам зробити ви-сновок про те, що на фош л^вання бiсoпpoлoлoм у хворих на ЦД не спостеркаеться гшоглжемИ та не потребуе корекцИ доза пероральних антвддабетич-них пpeпapaтiв.

Серед препарапв, якi дoстoвipнo покращували чутливкть тканин до iнсулiну (що ощнювалася за iндeксoм НОМА), виявились бета-блокатори, зокрема неселективш щодо ß-aдpeнopeцeптopiв, але яю мали виражену судинорозширюючу ак-тивнiсть i влaстивiсть блокувати а1- та а2-адрено-рецептори (карведилол, целшролол). Можливо, розширення судин та пов'язана з цим спрощена доставка шсулшу до тканин мае велике значення в усуненн IP, н1ж ß-селективнкть бета-блокато-piв [17, 36].

В лiтepaтуpi е дaнi про те, що в клтчних дoслi-дженнях пoкaзaнi пoзитивнi мeтaбoлiчнi ефекти карведилолу. Так, карведилол в дoзi 50 мг/добу мав позитивний ефект на piвeнь глюкози та шсулшу натще пopiвнянo з атенололом 100 мг/добу у пащенпв з ожиршням, АГ та ЦД 2-го типу протягом 24 тиж-шв спостереження, при цьому маса тша пащенпв не зменшувалась. Показники лшщного спектра, а саме триглщериди та ХС ЛПДВЩ, також покращувались нaпpикiнцi спостереження [25].

У дослщженш GEMINI (Bakris G. та спiвaвт., 2004) [15] при проведенш прямого пopiвняння ме-топрололу та карведилолу в л^ванш пaцiентiв з АГ в поеднанш з ЦД 2-го типу протягом 35 тиж-нiв було зареестровано, що упродовж лжування в груш карведилолу середне значення HbA1c не змшилося, а в гpупi метопрололу збшьшилося на 0,15 %; чутливкть до шсулшу (що визначалась за шдексом НОМА) покращилась на фош лжування карведилолом, але не метопрололом (шдекс знизився на 9,1 та 2,0 % вщповвдно). Pизик розвитку мжроальбумшурп був значно нижчий при при-йoмi карведилолу, н1ж метопрололу (6,4 та 10,3 % вщповщно). Отже, це дослщження poзвiялo мiф про шкiдливiсть застосування бета-адреноблока-тopiв при ЦД та довело, що карведилол не тшьки не попршуе мeтaбoлiчний контроль при ЦД 2-го типу, але навпь покращуе чутливкть тканин до шсулшу. Безумовно, результати дослщження не можуть бути перенесет на всю групу бета-блока-тopiв, оскшьки карведилол мае дoдaткoвi власти-вoстi aj-блокатора, що й пояснюе отримаш мета-бoлiчнi ефекти.

Численними клжчними дoслiджeннями до-водено позитивш мeтабoлiчнi ефекти нeбiвoлoлу [3]. Терашя нeбiвoлoлoм практично не впливае на мeтaбoлiзм глюкози. В плацебо-контрольованому дослщженш тepaпiя 5 мг нeбiвoлoлу, що призна-чався протягом 4—8 тижшв, не призводила до змш piвня глюкози в плaзмi у хворих на АГ та у пащенпв без ЦД [27].

У пащенпв iз порушеною толерантнктю до глюкози нeбiвoлoл (2,5 i 5 мг) не змшював, а атенолол

(50 i 100 мг) призводив до значного зниження чут-ливостi до iнсулiну порiвняно з плацебо [35]. При цьому в rpyni атенололу достовiрно знижувалась величина KnipeHca глюкози.

У 30 пащенпв, яю страждають вiд АГ та шсулшо-незалежного ЦД, протягом 24 тижшв анi небiволол (5 мг), аш атенолол (50 мг) не впливали на yтилiза-щю глюкози та чyтливiсть до шсулшу [33].

В бшьшосп дослiджень, включаючи 6-мь сячне спостереження за пащентами з шсу-лiнонезалежним ЦД, у хворих на АГ небiво-лол не впливав на рiвень загального ХС, ХС лшопротещв високо! та низько! щiльностi, ТГ [21]. Бшьше того, Y. Lacourciere iз ств-авт. показали, що рiвень ЗХ i ЛПНЩ через вплив небiвололy навiть знижувався [28]. Отже, небiво-лол, мае високу ß1-селективнiсть та властивють стимулювати вивiльнення оксиду азоту ендотель ем, певнi переваги перед шшими бета-блокато-рами: вiн поеднуе можливють ефективно конт-ролювати АТ з ввдсутнютю виражених побiчних ефекпв.

Думка про те, що 1АПФ покращують шсуль нову чyтливiсть та зменшують ризик виникнення ЦД 2-го типу пов'язана з теорiею, що РАС вщграе основну роль у патогенезi 1Р [27]. Запобiгання не-гативним метаболiчним ефектам АТ II широко бе-реться до уваги, коли йдеться про потенцшний ан-тидiабетичний ефект 1АПФ. Однак даш недавнiх дослiджень доводять, що позитивний метаболiч-ний ефект 1АПФ не пов'язаний iз впливом на РАС. 1АПФ, можливо, покращують глюкозний метабо-лiзм через кiнiновy систему [31]. В той же час даш дослщження DREAM показали, що самi по собi 1АПФ (принаймнi рамшрил) не запобiгають виник-ненню нових випадюв ЦД у хворих iз початковими порушеннями вуглеводного обмiнy та низького сер-цево-судинного ризику. При цьому застосування специфiчного агонiстy PPAR-y рецепторiв розигль тазону достовiрно зменшувало ризик розвитку ЦД. Отже, за даними цього дослщження, саме активацiя PPAR-y рецепторiв, а не блокада РАС, забезпечуе антвддабетогенний ефект терапИ [15].

МС чiтко пов'язаний з 1Р [9]. АГ та дислшвде-мiя — фактори, що тдвищують ризик ССЗ i ЦД 2-го типу. АГ зyстрiчаеться у пащенпв з ЦД у 2 рази часпше, шж у пацiентiв без ЦД. 75 % ССЗ у хворих на ЦД супроводжуються АГ. Ращональ-ний початок лжування пащенпв з АГ та 1Р може запобпати виникненню ЦД 2-го типу та серце-во-судинш поди. Особливi властивосп телмюар-тану як часткового агонюта PPAR-y рецепторiв можуть сприяти запобпанню виникненню ЦД та ССЗ у пащенпв з АГ.

Аналiзyючи даш нашого дослвдження, можна зробити висновок, що представники як рiзних клаив, так i одного класу антигшертензивних препаратiв потенцiйно мають рiзний ефект на глiкемiю у пащенпв з МС, а також те, що тел-

мюартан i небiволол мали найбiльший серед до-слвджених препаратiв позитивний вплив на IP, рiвень глюкози не тiльки натще, але i протягом усього ПГТТ.

Висновки

1. IP за показником НОМА > 3 виявлена у 29 % пащенпв з м'якою та помiрною АГ та клтчними ознаками МС без ЦД. Величина НОМА достовiрно корелювала з 1МТ, рiвнем ТГ та ХС ЛПДНЩ. Не виявлено кореляцшного зв'язку величини НОМА з рiвнем офiсного та добового АТ.

2. На фош е^валентного ефективного контролю АТ тривале л^вання атенололом достовiр-но погiршyвало IP, що проявилось у збшьшенш НОМА на 78,2 % (р < 0,001). В груш, яка прийма-ла бюопролол, шдекс НОМА зменшився на 17,4 % (р < 0,001). На фош лжування фозиноприлом стан IP дещо полшшувався, шдекс НОМА зменшився на 12,5 % (р < 0,05). На фош лжування карведилолом НОМА зменшився на 21,7 % (р < 0,05). Небiволол мав значний достовiрний позитивний вплив на стан IP: рiвень НОМА зменшився на 23 % (р < 0,001). Телмюартан мав найбшьший позитивний вплив на стан IP: рiвень НОМА зменшився на 31,6 % (р < 0,001).

3. Найбшьше шдвищення шдексу НОМА на фош л^вання атенололом спостерпалося в гру-m пащенпв з початковим рiвнем НОМА < 3 — на 132,8 % (р < 0,001). На фош лжування фозиноприлом в груш пащенпв з рiвнем НОМА > 3 спосте-рпалося його зменшення на 21,4 % (р < 0,001). На фош лiкyвання карведилолом в груш пащенпв з рiв-нем НОМА < 3 спостерпалося його зменшення на 25,9 % (р < 0,001). На фош лжування бюопрололом у пщгрут хворих з рiвнем НОМА > 3 спостерпалося його зменшення — на 20 % (р < 0,001), але в груш з початковим рiвнем НОМА < 3 збшьшився на 34 % (р < 0,001). Найбшьше зменшення шдексу НОМА на 79,4 % (р < 0,001) спостерпалося на фош лжуван-ням небiвололом, в груш з початковою IP. На фош л^вання телмюартаном у цш потрут хворих рь вень НОМА зменшився на 36,3 % (р < 0,001).

4. Карведилол та бюопролол можуть бути вико-ристаш як метаболiчно нейтральш препарати у пащенпв з м'якою та помiрною АГ i клшчними ознаками МС без ЦД iз проявами IP.

5. Фозиноприл може бути використаний як мета-болiчно нейтральний препарат у пащенпв з м'якою та помiрною АГ i клшчними ознаками МС без ЦД з проявами IP.

6. Призначення телмюартану та небiвололy як монотерапИ може бути ращональним у пащенпв з м'якою та помiрною АГ i клтчними ознаками МС без ЦД iз проявами IP.

Конфлжт штереяв. Автори заявляють про вщ-сутнють конфлжту штереав при пщготовщ дано! статп.

Список лператури

1. Маколкин В.И. Возможно ли применение бета-адре-ноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа?// Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13, № 11. — С. 1169-1172.

2. Смiрнова 1.П., Горбась 1.М., Кваша О.О. Артерiальна гiпертензiя: епiдемiологiя та статистика // Укр. кардюл. журн. — 1998. — № 6. — С. 3-8.

3. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром. — Харьков, 2002. — С. 10-16.

4. Aleman G., Torres N., Tovar A.R. Peroxisomeprolifera-tor-activated receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance development// Rev. Invest. Clin. — 2004. — Vol. 56. — P. 351-367.

5. Bakris G. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 2227-2236.

6. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-y-modulating activity // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 1-10.

7. Bloch M.J., Basile J.N. Analysis of recent papers in hypertension. Telmisartan: an angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-y activity // The Journal of Clinical Hypertension. — 2004. — Vol. 6. — P. 466-468.

8. Bonora E, Targher G., Alberiche M. et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23. — P. 57-63.

9. Bonora, E. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study // Diabetes. — 1998. — Vol. 47. — P. 1643-1649.

10. Celik T., Iyisoy A, Kursaklioglu H. et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients// J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24. — P. 591-596.

11. Clasen R., Schupp M., Foryst-Ludwig A. et al. PPAR-y-activating angiotensin type I receptor blockers induce adiponec-tin//Hypertension. — 2005. — Vol. 46. — P. 137.

12. Dekker J.M., Girman C., Rhodes T. et al. Metabolic Syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn study //Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 666-673.

13. Derosa G., Cicero A.F.G., Bertone G. et al. Comparison of the effects of telmisartan and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood preassure control, glucose metabolism, and the lipid profile in patients with 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12-month, randomized, double-blind study // Clinic. Therapeutics. — 2004. — Vol. 26. — P. 1228-1236.

14. Derosa G., Ragonesi P.D., Mugellini A. et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled 12-month study//Hypertension Research. — 2004. — Vol. 27. — P. 457-464.

15. Doggrell S.A. Telmisartan — killing two birds with one stone // Expert Opinion in Pharmacotherapy. — 2004. — Vol. 5. — P. 2397-2400.

16. Dominguez L.J. et al. Bisoprolol and captopril effects on insulin receptor kinase activity in essential hypertension // Am. J. Hypertens. — 1997. — Vol. 10. — P. 1349.

17. DREAM Trial Investigators. Effect ramipril on the incidence ofdiabetes // Lancet. — 2006. — Vol. 368. — P. 1096-1105.

18. Fogari R. et al. Beta-blocker effects on plasma lipids du-ring prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterin-emia// J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33. — P. 534.

19. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P. et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes // J. Hum. Hypertens. — 1997. — Vol. 11. — P. 753-757.

20. Ford E.S., Giles W.H., Dietz V.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. — 2002. — Vol. 287. — P. 356-359

21. Fujimoto M., Masuzaki H., Tanaca T. et al. An angiotensin IIAT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and GLUT4protein expression in 3T3-L1 adipocytes // FEBS Letters. — 2004. — Vol. 576. — P. 492-497.

22. Garcia M.J., McNamara P.M., Gordon T., Kannell W.B. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population: sixteen year follow-up study // Diabetes. — 1974. — Vol. 23. — P. 105-111.

23. Haffner C.A, Horton R.C. et al. A metabolic assessment of the beta-selectivity of bisoprolol // J. Human Hypertens. — 1992. — Vol. 6. — P. 397-400.

24. Haffner S.M., Kennedy E, Gonzales C, Stem M.P., Miet-tienen H. A prospective analysis of the HOMA model: the Mexico City Diabetes Study//Diabetes Care. —1996. — Vol. 19. — P. 1138-1141.

25. Honjo S., Nichi Y., Wada Y. et al. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 498.

26. Howard B.V., Welty T.K., Fabsitz R.R., Cowan L.D., Oopik A.J., Le N.A., Yeh J., Savage P.J., Lee E.T. Risk factors for coronary heart disease in diabetic and nondiabetic Native Americans: the Strong Heart Study// Diabetes. —1992. — Vol. 41, Suppl. 2. — P. 4.

27. Howard G., O'Leary D.H., Zaccaro D., Haffner S., Re-wers M., Hamman R., Selby J.V., SaadM.F., Savage P., Bergman R. Insulin sensitivity and atherosclerosis: the Insulin Resistance Atherosclerosis (IRAS) Investigators // Circulation. — 1996. — Vol. 93. — P. 1809-1817.

28. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 837-853.

29. Kaplan K..M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. — 1989. — Vol. 149. — P. 1514-1520.

30. Kurtz T.W. Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator// Acta Diabetologica. — 2005. — Vol. 42. — S9-S16.

31. Kurtz T.W., Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of ACE inhibitors and AII receptor antagonists: beyond the ren-nin-angiotensin system // Journal of Hypertension. — 2004. — Vol. 22. — P. 1-9.

32. Lacourciere Y., Lefebvre J., Poirier L. Treatment of ambulatory hypertensives with nebivolol or hydrochlorthiazide alone and in combination. A randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design trial // Am. J. Hypertens. — 1994. — Vol. 7. — P. 137-145.

33. Lawlor D.A., Smith G.D., Shah Ebrahim. Life course influences on insulin resistance (Findings from the British Women's Heart and Health Study) //Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 97-103.

34. Lee E.T., Howard B.V., Savage P.J. et al. Diabetes and impaired glucose tolerance in three American Indian populations aged 45—74years: the Strong Heart Study //Diabetes Care. — 1995. — Vol. 18. — P. 599-610.

35. Lee E.T., Welty T.K., Fabsitz R et al. The Strong Heart Study: a study of cardiovascular disease in American Indians: design and methods//Am. Epidemiol. —1990. — Vol. 132. — P. 1141-1155.

36. Liese A.D., Mayer-Davis E.J., Chambless L.E., Fol-som A.R., Sharrett A.R., Bancoti F.L., Heiss G. Elevated fasting insulin predicts incident hypertension: the ARIC study: Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators// J. Hypertens. — 1999. — Vol. 17. — P. 1169-1177.

37. Mancia G., Bombelli M., Corrao G. et al. Metabolic Syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) Study // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — P. 40.

38. Mancia G., Facchetti R., Bombelli M. et al. Relationship of Office, Home, and Ambulatory Blood Pressure to Blood Glucose and Lipid Variables in the PAMELA Population // Hypertension. — 2005. — Vol. 45. — P. 1072.

39. Marin R., RuilopeL.M., Aljama P., Aranda P., Segura J., Diez J. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 1871-1876.

40. McNeely W., Goa K..L. Nebivolol in the management of essential hypertension: a review // Drugs. — 1999. — Vol. 57. — P. 633-651.

41. Michel M.C., Bohner H., Koster J. et al. Safety of telmis-artan in patients with arterial hypertension: an open-label obser-vationalstudy//Drug. Safety. — 2004. — Vol. 27. — P. 335-344.

42. Miura Y., Yamamoto N., Tsunekawa S. et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: Metabolic and antiatherogenic consequences //Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 757-758.

43. National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult TreatmentPanelIII). — Washington, DC, US Govt. Printing Office, 2001 (NIH publ. no. 01-3670)

44. Pannacciullini N., De Pergola G., Ciccone M. et al. Effect of family history of type 2 diabetes on the intima-media thickness of the common carotid artery in normal-weight, over-weight, and obese glucose-tolerant yung adults // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 1230-1234.

45. Pershadsingh H.A., Kurtz T.W. Insulin-sentizing effects of telmisartan: Implications for treatimg insulin-resistans hypertension and cardiovascular disease//Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 1015.

46. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A. et al. Effects nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients// J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 1429-1435.

47. Raji A., Seely E.W., Bekins S.A. et al. Rosiglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients//Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 172-178.

48. Reaven G. Metabolic Syndrome// Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 286.

49. Reaven G.M, Hoffman B.B. A role for insulin in the aetiology and course ofhypertension //Lancet. — 1987. — Vol. 2. — P. 435-437.

50. Reaven G.M., LithellH., LandsbergL. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 374-381.

51. Rippin J., Bain S.C., Barnett A.H. Rationale and design of diabetics exposed to telmisartan and enalapril (DETAIL) study // J. Diabetes Complications. — 2002. — Vol. 16. — P. 195-200.

52. Rosano G.M, Vitale C., Castiglioni C. et al. Comparative effect of telmisartan and losartan on glucose metabolism in hypertensive patients with the metabolic syndrome // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — Suppl. № 17. — P. 606. (abstr.2818).

53. Schupp M., Jance J., Clasen R. et al. Angiotensin type I receptor blockers induce proliferator-activated receptor-y activity// Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 2054-2057.

54. Stoschitzky K., Stoschitzky G., Brussee H., Bonel-li C., Dobnig H. Comparing beta-blocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol // Cardiology. — 2006. — Vol. 106 — P. 199-206.

55. Stoschitzky K., Stoschitzky G., Brussee H. et al. Comparing beta blocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol// Cardiology. — 2006. — Vol. 106. — P. 199-206.

56. Tata P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcomes results of the Fosinipril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. — 1998. — Vol. 21. — P. 597-603

57. UKProspective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. // Br. Med. J. — 1998. — Vol. 317. — P. 713.

58. Unzueta Montoya A., Unzueta A.Jr., Ordonez Toquero G. et al. Comparative study between bisoprolol and metoprolol, combined with hydrochlorothiazide, as antihypertensive therapy // Arch. Inst. Cardiol. Mex. — 2000. — Vol. 70. — P. 589-595.

59. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomized trial // J. Hum. Hypertens. — 1998. — Vol. 12. — P. 135-140.

60. Van Zwieten P.A., Mancia G. The metabolic syndrome — a therapeutic challenge. — Amsterdam, the Netherlands, 2005. — P. 79.

61. Velliquette R.A., Ernsberger P. Contrasting metabolic effects of antihypertensive agents // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — Vol. 307. — P. 1104-1111.

62. Vulpis V., Antonacci A., Prandi P., Bokor D., Pirrelli A. The effects of bisoprolol and atenolol on glucose metabolism in hypertensive patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Minerva Med. — 1991. — Vol. 82. — P. 189-193.

63. Wang T.D., Chen W.J., Lin J.W. et al. Effects of risiglitazone on endothelial function, C-reactive protein, and components of the metabolic syndrome in nondiabetic patients with the metabolic syndrome //Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 93. — P. 362-365.

64. Yusuf S. et al. Effects of an angiotensin-converting-en-zyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 145-153.

OTpuMaHO 02.11.2017 ■

Рековец О.Л., Сиренко Ю.Н., Савицкий С.Ю., Торбас О.О., Кушнир С.М., Пономарева Г.В., Примак Г.Ф. ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина

Влияние различных классов антигипертензивных препаратов на инсулинорезистентность у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией

Резюме. Цель. Выявление распространенности метаболического синдрома (МС) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и определение способов коррекции с помощью ан-тигипертензивной терапии. Материалы и методы. Обследованы 223 пациента с мягкой и умеренной АГ и МС согласно критериям ATP III, среди них — 105 (47,1 %) мужчин и 118 (52,9 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 50,29 ± 0,96 года. Средняя продолжительность АГ — 5,01 ± 0,26 года. Средний индекс массы тела равнялся 32,92 ± 0,38 кг/м2. 70,16 % пациентов имели отягощенную наследственность по АГ, 24,19 % — по СД. Избыточная масса тела наблюдалась у всех пациентов, в частности, собственно избыточная масса тела — у 21,77 % обследованных, ожирение I степени — у 58,06 %, II степени — у 12,90 %, III степени — у 7,26 %. Средние цифры офисного систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) составили 157,03 ± 0,79 мм рт.ст. и 92,17 ± 0,32 мм рт.ст. соответственно. Средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) — 75,02 ± 0,69 уд/мин. Средние цифры АД при суточном мониторировании: для САД — 135,90 ± 1,13 мм рт.ст., для ДАД — 80,38 ± 0,81 мм рт.ст. Средняя суточная ЧСС — 71,49 ± 0,89 уд/мин. В исследование не включали больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, с верифицированной симптоматической АГ, клиническими признаками ишемической болезни сердца, сердечной недостаточностью, уровнем офисного АД > 180/110 мм рт.ст., декомпенсированными заболеваниями печени (уровень аланинаминотрансферазы, аспар-татаминотрансферазы выше нормы в 3 раза), острой или хронической почечной недостаточностью (уровень скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин), инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения в анамнезе, беременностью и лактацией. В первую контрольную группу вошли 10 практически здоровых человек. Вторую контрольную группу составили 24 пациента с мягкой и умеренной АГ без признаков МС. Средний возраст пациентов — 49,88 ± 1,52 года. Средний индекс массы тела — 25,56 ± 0,31 кг/м2. Определение углеводного обмена с проведением перорального глюкозотолерантно-го теста (ПГТТ) — по стандартной методике. Нормальную глюкозную толерантность определяли при уровне глюкозы натощак < 6,1 ммоль/л и через 2 часа < 7,8 ммоль/л. Нарушение содержания глюкозы натощак — при уровне натощак > 6,1, но < 7,0 ммоль/л и через 2 часа < 7,8 ммоль/л. Нарушение толерантности к глюкозе — при уровне натощак < 7,0 ммоль/л и через 2 часа > 7,8 ммоль/л, но < 11,1 ммоль/л. Критериями диагноза сахарного диабета были: уровень глюкозы натощак > 7,0 ммоль/л и/или через 2 часа > 11,1 ммоль/л. Наличие инсулинорезистентно-сти определяли при уровне НОМА > 3,0 усл.ед. Результаты. Частота выявления компонентов МС в нашем исследовании: 3 компонента (АГ и окружность талии > 88 см у женщин и 102 см у мужчин — обязательные 2 критерия и другой любой из пяти) — 100 %, 4 компонента — 61 %, 5 компонентов — 22 % пациентов. На первом этапе исследования мы сравнили группы пациентов с АГ и клиническими проявлениями МС, а также АГ без МС. Пациенты

с АГ и клиническими проявлениями МС достоверно чаще имели нарушение уровня глюкозы натощак, нарушение толерантности к глюкозе, показатель НОМА был выше по сравнению с группой пациентов с АГ без МС. Они чаще имели нормальную глюкозную толерантность, и у них не было выявлено случаев сахарного диабета. У пациентов с АГ и МС более выраженной была гиперинсулинемия как натощак, так и на всех этапах ПГТТ. Так, уровень инсулина натощак выше 11 мкЕд/мл был выявлен у 35,5 % больных АГ и МС и только у 12,5 % пациентов с АГ без МС (р < 0,05). Инсулинорезистентность по показателю НОМА > 3 выявлена у 29 % пациентов с мягкой и умеренной АГ и клиническими признаками МС без сахарного диабета. Итак, в нашем исследовании нарушение уровня глюкозы натощак, толерантности к глюкозе и впервые выявленный сахарный диабет у пациентов с АГ и МС встречались у 51,61 % больных, что гораздо чаще по сравнению с пациентами без МС (16,66 %; р = 0,002), что может свидетельствовать о наличии у них дополнительного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. АД снизилось через 6 месяцев одинаково во всех группах пациентов. Изучение влияния препаратов на уровень глюкозы показало, что на фоне приема атенолола через 6 месяцев наблюдалось повышение уровня глюкозы натощак на 5,61 % (р < 0,001). По данным ПГТТ было зафиксировано 6 (18,7 %) случаев возникновения сахарного диабета при приеме атенолола. Площадь под кривой глюкозы выросла на 9,75 % (р < 0,001). Прием фозиноприла сопровождался противоположной динамикой: уменьшением уровня глюкозы натощак на 1,44 % (р = 0,003), площади под кривой глюкозы на 5,63 % (р < 0,001). В группе фозиноприла было 2 пациента, у которых в течение периода наблюдения возник сахарный диабет (6,3 %). На фоне лечения телмисартаном происходило наиболее выраженное и достоверное снижение как уровня глюкозы натощак на 2,91 % (р < 0,001), так и площади под кривой глюкозы на 7,67 % (р < 0,001). На фоне приема карведилола уровень глюкозы натощак достоверно не изменился, при приеме бисопролола уменьшился на 9 % — с 5,5 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001), под влиянием лечения небивололом уменьшился на 7,4 % — с 5,4 ± 0,1 до 5,0 ± 0,1 (р < 0,001). В группе карведилола было 2 пациента, у которых в течение периода наблюдения возник сахарный диабет (6,3 %). В группе бисопро-лола в течение периода наблюдения был зафиксирован один случай возникновения сахарного диабета (3,2 %). То есть наибольшее положительное влияние на уровень глюкозы оказала терапия телмисартаном и небивололом. Изучение влияния препаратов на уровень инсулина показало, что прием атенолола способствовал значительному повышению уровня инсулина, особенно натощак — на 65,43 % (р < 0,001), площадь под кривой инсулина выросла на 19,53 % (р < 0,001). Прием фозиноприла сопровождался уменьшением уровня инсулина натощак на 1,44 % (р = 0,003), площади под кривой инсулина на 21,05 % (р < 0,001). На фоне лечения телмисартаном происходило наиболее выраженное и достоверное уменьшение уровня инсулина. Так, уровень инсулина натощак снизил-

ся на 28,19 % (р < 0,001), площадь под кривой инсулина уменьшилась на 30,09 % (р < 0,001), что было достоверно более выраженным по сравнению с группой фозиноприла (р < 0,05). Терапия карведилолом способствовала снижению уровня инсулина натощак на 22,8 % (р < 0,001), при приеме бисопролола уровень инсулина натощак уменьшился на 10,7 % (р < 0,001), а при приеме небиволола — на 16 % (р < 0,001). То есть наиболее выраженное положительное влияние на уровень инсулина имела терапия телми-сартаном. При оценке влияния препаратов на состояние инсулинорезистентности было выявлено, что атенолол в отличие от фозиноприла и телмисартана в значительной степени ухудшал инсулинорезистентность, что проявилось в увеличении уровня НОМА почти в 2 раза — на 78,18 % (р < 0,001). В то же время на фоне лечения фозиноприлом инсулинорезистентность улучшалась — показатель НОМА уменьшился на 12,5 % (р < 0,001). Однако еще

более выраженное улучшение инсулинорезистентности наблюдалось при лечении телмисартаном, на фоне приема которого уровень НОМА снижался на 31,64 % (р < 0,001). Газница между группой телмисартана и фозиноприла достоверная (р < 0,05). Терапия карведилолом способствовала достоверному уменьшению НОМА на 21,7 % (р < 0,001). На фоне лечения бисопрололом НОМА уменьшился на 17,4 % (р < 0,001), в группе небиволола НОМА снизился на 23 % (р < 0,001). Таким образом, наибольшее положительное влияние на инсулинорезистентность имели телмисарт-ан и небиволол. Выводы. Назначение телмисартана и неби-волола в качестве монотерапии может быть рациональным у пациентов с мягкой и умеренной АГ и клиническими признаками МС без сахарного диабета с проявлениями ин-сулинорезистентности.

Ключевые слова: метаболический синдром; артериальная гипертензия; инсулинорезистентность

O.L. Rekovets, Yu.M. Sirenko, S.Yu. Savitsky, O.O. Torbas, S.M. Kushnir, G.V. Ponomareva, G.F. Primak

State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical

Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine

Influence of different classes of antihypertensive drugs on insulin resistance in patients with mild and

moderate arterial hypertension

Abstract. Background. The purpose was to reveal the prevalence of metabolic syndrome in patients with hypertension and methods of correction with antihypertensive therapy. Materials and methods. 223 patients with mild to moderate hypertension and metabolic syndrome (MS) were examined according to ATP III criteria, of which 105 (47.1 %) were males and 118 (52.9 %) — females. The average age of patients was 50.29 ± 0.96 years. The average duration of hypertension is 5.01 ± 0.26 years. The average body mass index (BMI) was 32.92 ± 0.38 kg/m2. 70.16 % of the patients had hereditary hypertension complications and 24.19 % — diabetes. Excessive body mass was observed in all patients, including overweight itself in 21.77 % of the subjects, degree I obesity — in 58.06 %, degree II obesity — in 12.90 %, degree III obesity — in 7.26 %. The average levels of office systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) amounted to 157.03 ± 0.79 and 92.17 ± ± 0.32 mmHg, respectively. Average heart rate — 75.02 ± ± 0.69 bpm. Average figures for blood pressure with daily blood pressure monitoring were: for SBP — 135.90 ± 1.13 mmHg, for DBP — 80.38 ± 0.81 mmHg. Average daily heart rate — 71.49 ± ± 0.89 bpm. The study did not include patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus, verified symptomatic arterial hypertension, clinical signs of coronary heart disease, heart failure, level of office blood pressure > 180/110 mmHg, decompensated liver disease (alanine aminotransferase, aspartete aminotransferase 3 times above norm), acute or chronic renal insufficiency (glomerular filtration rate < 60 ml/min), myocardial infarction or acute cerebrovascular accident in the past medical history, pregnancy, and lactation. The first control group consisted of 10 apparently healthy individuals. The second control group included 24 patients with mild and moderate arterial hypertension without signs of a metabolic syndrome. The average age of patients was 49.88 ± 1.52 years. The average BMI is 25.56 ± ± 0.31 kg/m2. Carbohydrate metabolism was evaluated by oral glucose tolerance test (OGTT) according to the standard method. Normal glucose tolerance (NGT) was determined with glucose level < 6.1 mmol/l and after 2 hours < 7.8 mmol/l. Impaired fasting glucose — at a level > 6.1 but

< 7.0 mmol/L on an empty stomach, and < 7.8 mmol/l in 2 hours. Impaired glucose tolerance — at the level < 7.0 mmol/l on an empty stomach, and > 7.8 mmol/l but < 11.1 mmol/l in 2 hours. The criteria for the diagnosis of diabetes mellitus were: fasting glucose level > 7.0 mmol/l and/or > 11.1 mmol/l in 2 hours. The presence of insulin resistance was determined at HOMA level > 3.0 c.u. Results. The frequency of MS components detection in our study was: 3 components (arterial hypertension and waist circumference > 88 cm in women and 102 cm in men, 2 mandatory criteria and any other of the 5 criteria) — 100 %, 4 components — 61 %, 5 components — 22 % of patients. At the first stage of the study, we compared the groups of patients with hypertension and clinical manifestations of MS and with hypertension without MS. Patients with hypertension and clinical manifestations of MS were significantly more likely to have impaired fasting glucose, impaired glucose intolerance, and HOMA was also higher as compared to the group of hypertensive patients without MS. They were more likely to have normal glucose tolerance and no cases of diabetes. In patients with hypertension and MS, hyperinsulinemia was more pronounced both on an empty stomach and at all stages of OGTT. Thus, insulin levels above 11 ^U/ml were detected in 35.5 % of patients with hypertension and MS and only in 12.5 % of hypertensive patients without MS (p < 0.05). Insulin resistance by the HOMA > 3 was found in 29 % of patients with mild to moderate arterial hypertension and clinical signs of metabolic syndrome without diabetes mellitus. Thus, in our study, impaired fasting glucose, impaired glucose intolerance and newly diagnosed diabetes mellitus in patients with hypertension and MS were found in 51.61 % of cases that is much more often than in patients without MS (16.66 %) (p = 0.002), which may indicate an additional risk of developing cardiovascular diseases. After 6 months, blood pressure decreased equally in all groups of patients. The study of the drugs' effect on glucose level showed that at the background of atenolol, an increase in glucose level by 5.61 % (p < 0.001) was observed in 6 months. According to OGTT, 6 (18.7 %) cases of diabetes mellitus when receiving atenolol were detected. The area under the glucose curve

increased by 9.75 % (p < 0.001). The administration of fosino-pril was accompanied by the opposite dynamics: a decrease in glucose level by 1.44 % (p = 0.003), in area under the glucose curve — by 5.63 % (p < 0.001). In the fosinopril group, there were 2 patients who were diagnosed diabetes mellitus during the observation period (6.3 %). On the background of telmisartan treatment, there was the most pronounced and significant reduction in glucose level, both fasting by 2.91 % (p < 0.001), and the area under the glucose curve by 7.67 % (p < 0.001). Following carvedilol administration, fasting glucose levels did not change significantly, and during bisoprolol treatment — decreased by 9 %, from 5.5 ± 0.1 to 5.0 ± 0.1 (p < 0.001), under the influence of nebivolol — decreased by 7.4 %, from 5.4 ± 0.1 to 5.0 ± 0.1 (p < 0.001). In the carvedilol group, there were 2 patients who had diabetes mellitus during the observation period (6.3 %). In the bisoprolol group, one case of diabetes mellitus (3.2 %) was detected during the follow-up. That is, therapy with telmisartan and nebivolol had the most positive effect on the glucose level. The study of the effect of drugs on the insulin level showed that the use of atenolol contributed to a significant increase in insulin levels, especially on an empty stomach — by 65.43 % (p < 0.001), the area under the insulin curve increased by 19.53 % (p < 0.001). Administration of fosinopril was accompanied by a decrease in insulin levels by 1.44 % (p = 0.003), the area under the insulin curve — by 21.05 % (p < 0.001). On the background of telmisartan treatment, the most pronounced and reliable decrease in insulin levels was observed. Thus, fasting insulin levels decreased by 28.19 % (p < 0.001), the area

under the insulin curve — by 30.09 % (p < 0.001), which was significantly more significant compared to fosinopril group (p < 0.05). Carvedilol therapy contributed to 22.8 % (p < 0.001) decrease in fasting insulin levels; when using bisoprolol, fasting insulin decreased by 10.7 % (p < 0.001), when using nebivolol — by 16 % (p < 0.001). That is, telmisartan treatment had the most pronounced positive effect on the level of insulin. Evaluating the effect of drugs on the state of insulin resistance, it was found that atenolol, in contrast to fosinopril and telmisartan, significantly impaired IR, which was manifested in an increase in HOMA level by 78.18 %, p < 0.001. At the same time, against the background of fosinopril treatment, IR was improved — the HOMA index decreased by 12.5 % (p < 0.001). However, even more pronounced IR improvement was observed during telmis-artan treatment, when HOMA level decreased by 31.64 % (p < 0.001). The difference between the telmisartan and fosinopril group is significant (p < 0.05). Therapy with carvedilol contributed to a significant HOMA decrease by 21.7 % (p < 0.001). On the background of treatment with bisoprolol, HOMA decreased by 17.4 % (p < 0.001), in nebivolol group, HOMA reduced by 23 % (p < 0.001). Thus, telmisartan and nebivolol had the highest positive effect on IR. Conclusions. The use of telmisartan and nebivolol as monotherapy can be rational in patients with mild to moderate arterial hypertension and the clinical signs of metabolic syndrome without diabetes with manifestations of insulin resistance.

Keywords: metabolic syndrome; arterial hypertension; insulin resistance