CC BY
17
Проблеми екологп та медицини
дальнейшей дифференциальной диагностики различных форм АД.
Литература
1.
2.
3.
9.
10.
quired immunity //Adv. Immunol. -1998. V.70. -P.281-312.
Werfel T, Kapp A. What do we know about the etiopathol-ogy of the intrinsic type of atopic dermatitis? //Curr. Probl. Dermatol. -1999. V.28.-P. 29-36.
Wild JS, Sigounas A, Sur N et al. IFN-y-inducing factor (IL-18) increases allergic sensitization, serum IgE, Th2 cytokines, and airway eosinophilia in a mouse model of allergic asthma // J. Immunol. -2000. V.164.-P. 2701-10. Wollenberg A, Bieber T. Atopic dermatitis: from the genes to skin lesions // Allergy -2000. V.55. -P. 205-13. Wuthrich B. Clinical aspects, epidemiology, and prognosis of atopic dermatitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. -1999.V. 83.-P. 464-470
Yoshimoto T, Takeda K, Tanaka T et al. IL-12 up-regulated IL-18 receptor expression on T cells, Th1 cells, and B cells:synergism with IL-18 for IFN-y. // J. Immunol. -1998. V.161. -P.3400-7.
Furue M, Sugiyama H, Tsukamoto K et al. Serum soluble IL-2 receptor (sIL-2R) and eosinophil cationic protein (ECP) levels in atopic dermatitis // J. Dermatol. Sci.- 1994. 7.-P. 89-95.
Hoshino T, Wiltrout RH, Young HA. IL-18 is a potent coin-ducer of IL-13 in NK and T cells: a new potential role for IL-18 in modulating the immune response // J. Immunol .1999. V.162.-P. 5070-7.
Jeannin P, Delneste Y, Seveso M et al. IL-12 synergizes with IL-2 and other stimuli in inducing IL-10 production by human T cells // J. Immunol .-1996. V. 156.-P. 3159-65..
4. Leung DY. Pathogenesis of atopic dermatitis// J Allergy Clin. Immunol. -1999. V.104. S99-108.
5. Okamura H, Tsutsui H, Kashiwamura S et al. Interleukin-18: a novel cytokine that augments both innate and ac-
Summary
SERUM CYTOKINE LEVELS (IL-2, IL-10, IL-12, IL-18) FROM IgE ATOPIC DERMATITIS
Kurchenko A.I., Fesenkova V.I., Drannik G.N.
Key words: atopic dermatitis, cytokine, interleukin
The crossregulation of ThV Th2 derivation and function in AD patients are incompletely characterized. We investigated serum levels of several cytokines (IL-2, IL-12, IL-10 and IL-18) in patients with IgE- dependent and IgE-independent forms of AD. Serum IL-18 levels in patients with IgE- dependent form of AD were significantly higher than those in IgE-independent form and healthy controls. These results suggest the value of serum IL-18 levels as a parameter of AD activity and may support a possible role for IL-18 in the pathogenesis of AD. National medical university,
Dept. Clin. Immunology & Allergology. Y.Kotsubinskiy str., 9a, Kiev, 04053
Mamepian nadiumoe do pedaKu,i'i 15.05.06.
-DEPENDENT AND IgE-INDEPENDENT FORMS OF
© Куценко Н.Л. УДК 576.8.097.3.-092.9
ВПЛИВ ПСТАМ1НУ ТА ДЕЗЛОРАТАДИНУ НА ПР0ЦЕСИ АП0ПТ03У CD4+CD25+ Т РЕГУЛЯТОРНИХ КЛГГИН Д0Н0Р1В IN VITRO
Куценко Н.Л.
Вищий державний навчальний заклад Украши "УкраТнська медична стоматолопчна академт", м. Полтава
Изучено влияние гистамина и дезлоратадина на процессы апоптоза CD4+CD25+ Т регуляторных (Трег) клеток доноров. Донорами были 6 практически здоровых людей с негативными кожными пробами и отсутствием клинических признаком аллергических заболеваний. К полученной на градиенте плотности суспензии мононуклеаров периферической крови доноров добавляли гиста-мин в дозах 0,01, 0,1 и 1 цШ или дезлоратадин 0,1, 1 и 10 цШ и инкубировали на протяжении 72 часов. Субпопуляцию лимфоцитов и процессы апоптоза анализировали на проточном цитоф-люориметре. В присутствии гистамина CD4+CD25+ Трег клетки доноров in vitro отвечали усилением процессов апоптоза, в пробах с дезлоратадином отмечен противоположный эффект. Гистамин стимулирует апоптоз CD4+CD25+ Трег клеток в суспензии мононуклеаров периферической крови доноров. Н1 и/или Н2 рецепторы задействованы в регуляции процессов апоптоза CD4+CD25+ Трег клеток.
Ключевые слова: гистамин, дезлоратадин, апоптоз, CD4+CD25+ Т регуляторные клетки.
В результат! численних дослщжень в обласл ¡му- на атоглчш захворювання шюри та дихальних шлях1в. нологп та алергологп протягом останых роюв було З'ясованаТхздатшстьпригычувати синтезцитоюыв як показано, що серед Т л1мфоцилв перифермноТ Kpoei Тх1, так i Тх2 кп1тинами пщ час активаци Т л1мфоцилв людей с популяц1я кп1тин з регуляторними властивос- [8, 9]. Субпопуляц1я CD4+CD25+ Т л1мфоцилв гетеро-тями та фенотипом CD4+CD25+ [1, 2, 3]. Неодноразо- генна, яка р1зниться експреаею активацмних марке-во показана Тх роль в алотрансплантацп, регуляци piB, що впливас на функцюнальний стан цих кп1тин пухпинного росту та п1дтримц1 гомеостазу ¡мунноТ сис- [9].
теми [4, 5, 6, 7]. CD4+CD25+ Т регуляторы (Трег) Kni- Добре в1домий той факт, що баланс м1ж популяцн
тини були ¡дентиф1кован1 в перифермнм Kpoei хворих ями кл1тин залежить Bifl npoqeciB прол1ферац1Т та
апоптозу. Неодноразово було показано, що одним ¡з патогенетичних мехашзм!в розвитку алерпчних за-хворювань (включаючи риыти та атошчну бронх!альну астму) е порушення процеав апоптозу серед р1зних популяцм л1мфоцилв [10, 11, 12].
В попередшх наших роботах [13, 14] отримаы Hoei дан1 про алергенспецифнний апоптоз Трег клтлн у хворих на атотчну бронмальну астму та про можли-BicTb блокатора Hi рецептор1в - дезлоратадину попе-реджувати цей процес.
Тому, метою наших досл1джень було дослщити вплив пстам1ну та блокатору Hi рецептор1в - дезлоратадину на ршень експресм та процеси апоптозу CD4+CD25+ Трег ю"птин практично здорових ociö in vitro.
Матер1али та методи
Пщ спостереженням знаходилось 6 практично здорових oci6 BiKOM 20-40 роюв з негативними шюр-ними пробами до алергешв та BicyTHiM алерголопч-ним анамнезом. Зпдно ТхньоТ згоди та заключення KOMiciT по бюетиц1, 3a6ip кров! проводили натщесерце за допомогою ондоразових пластикових шприц!в з розчином гепарину ("REANAL", Угорщина) (25 ОД/мл) ¡з куб1тально'Г вени. Мононуклеари перифершноТ кров! видтяли на rpaflieHTi густини фкол-верографшу (гус-тина 1,077 г/мл) ¡з наступним вщмиванням у фосфат-но-сольовому буфер! (ФСБ) з подальшим ресуспензу-ванням. ГНмфоцити у юнцевм конценрацн 2 ■ 106 кл!-тин/мл культивували у середовищ1 RPMI-1640 з глю-там!ном (Sigma, США) з 10% ¡нактивованою телячою сироваткою („Bio Mark Inc", Льв1в УкраТна), 100 мкг/мл гентамщину сульфату (ГНЦЛС, УкраТна) при 37°С. До ¡нкубацмного середовища додавали гютамш (Sigma, США) в концентрац1ях 0,01, 0,1 та 1 рМ [15] або дез-лоратадин ("Epiyc", Шершг-Плау, США) в концентра-цтх 0,1, 1 та 10 рМ, який попередньо був розчинений в диметилсульфоксид1 (DMSO) [16, 17]. Для контролю суспенз1ю л1мфоцит1в паралельно ¡нкубували з дода-
ванням 10 мкл ФСБ (використовували як контроль на розчин для розведення пстамшу) або з 10 мкл DMSO.
Для щентифкаци кгптинних субпопуляцм були ви-користан1 наступи! моноклональн! антитша: проти-CD4, м1чених фкоеритрин-триколором, проти- CD-25 м1чених фкоеритрином (виробництва Caltag, США). Апоптоз CD4+CD25+ Т кл1тин визначали за допомогою АнексинуХ/, м1ченого флюорисце1н1зотюционатом (виробництва Caltag, США) та nponifliyMy йодиду (Sigma, США), методом чотирьохкольорового забарвлення [18]. При цьому, до 50мкл суспензи лшфоцтчв, попередньо вщмитих Hepes буфером (10 тМ Hepes/NaOH, рН 7,4, 150 тМ NaCI, 5тМ KCI, 1тМ MgCb, 1,8тМ СаСЬ) шляхом цетрифугування при 1,5 тис. об/хвилину 5 хвилин, додавали по 5мкл монокпо-напьних антитт та ¡нкубували протягом 20 хвилин при юмнатнш температур! в темряв1. За 10 хвилин до за-кшчення ¡нкубаци вносили 10мкл nponifliyMy йодиду. Флюорисценц!ю кгптин визначали на проточному ци-тофлюориметр1 EPIX LX-MCL (Beckman Coulter, США), використовуючи програму System II™ software.
Результати та 1х обговорення
Як показали наш1 доотдження, через 24 години !н-кубаци суспензи л1мфоцит1в практично здорових oci6 в поживному середовищ1 в контрольних пробах (внесения стерильного ФСБ) вщмнено зб1льшення ктько-cri CD4+CD25+AnV+ Т кл1тин майже в 2 рази, первню-ючи з показчиками безпосередньо п1спя видшення з перифермноТ кров1. При цьому внесення пстамшу до суспензи л1мфоцилв, на вщмшу вщ контрольних проб, призводило до дозозалежного збшьшення р1вня апоптозу Трег кл1тин через 24 години ¡нкубаци (рис.1). А проведения AnV-PI тесту суспензи л1мфоцилв пери-фершноТ Kpoei донор1в через 72 години ¡нкубаци з ric-тамшом показало протилежн1 результати, як! заевщ-чуютъ про зниження р1вня CD4+CD25+AnV+ Т кттин з в1ропдними максимальними змшами в м!н!мальн!й fl03i мед1атору.
60 50
£
I 40
ii
S 30
и
s 20
и
10
* т □ Стерильний ФСБ □ 0,01 мкМ пстамшу □ 0,1 мкМ пстамшу
т
г т ■ 1мкМ пстамшу
-Г Т
л 1
24 години ¡нкубаци
72 години шкубаци
Прим/'тка. * - тут / подал/ eipoaidHicmb змш показнитв з контролем (рй0,05).
Рис. 1 Вплив aicmaMiHy на процеси апоптозу CD4*CD25* Трегуляторних кл'тин перифершноГ Kpoei практично здорових oe 'ß in vitro.
CD4+CD25+ Трег ю"птин в суспензи л1мфоцилв, nopie-
Паралельно з досл1дженням зм1н процеав апоптозу Трег юнтин гид впливом пстамшу нами було про-анал1зовано змшу р1вня загальноТ юлькосп цих кл1тин в суспензи л1мфоцит1в пщ впливом мед1атору. Через 24 години ¡нкубаци в конрольних пробах (внесення стерильного ФСБ) вщмнено збшьшення експресм
нюючи з дослщженнями безпосередньо теля видн лення з перифершноТ кров!. Додавання пстамшу до ¡нкубац!йного середовища призвело до пщвищення загальноТ кшькост! Трег клггин через 24 години ¡нкубаци (рис.2).
+
<л
О
U +
тГ
О
и
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
□ Стерильний ФСБ 0,01 мкМ г1стам1ну 0,1 мкМ пстамшу 1мкМ г1стам1ну
24 години ¡нкубацп
72 години ¡нкубацп
Рис. 2 Вплив г/стам/ну на загальну к'тьюсть CD4+CD25+ Т регуляторних кл':тин перифер/йно)'Kpoei практично здорових oci6 in vitro.
На вщмЫу вщ цього, через 72 години cnociepira-лось BiporiflHe зменшення експреси CD4+CD25+ Трег кп1тин в ycix трьох експериментальних дозах мед1ато-
ру.
В наступим части Hi дослщжень ми вивчали вплив дезлоратадину на процеси апоптозу CD4+CD25+ Т регуляторних кл1тин у практично здорових oci6 in vitro. Отримаш результати свщчать, що через 24 години ¡нкубацп суспензи л1мфоцилв в поживному середо-вищ1 в присутност1 дезлоратадину CD4+CD25+ Т кп1ти-ни вщповщали BiporiflHHM зниженням експреси AnV на своТй noeepxHi в ycix експериментальних дозах препарату (рис.3). При цьому, подовження часу ¡нкубац1Т до 72 годин з антагонютом Hi рецептор1в призводило до незначних коливань р1вня CD4+CD25+ Т кп1тин в пор1вняны з контролем.
Вивчаючи процеси апоптозу CD4+CD25+ Т л1мфо-цилв нами було проанал1зовано змшу загальноТ юль-KOCTi цих кл1тин в суспензи л1мфоцилв практично здорових oci6 nifl впливом антагон1сту Hi рецептор1в дезлоратадину in vitro. Таким чином, пор1внюючи з контролем внесения дослщжуваного препарату дезлоратадину до ¡нкубацмного середовища призводило до зменшення р1вня eKcnpecii Трег кл1тин через 24 години ¡нкубацп (рис.4). При цьому максимальш BiporiflHi змЫи BiflMi4eHi nifl впливом дезлоратадину в середнм та максимально доз1. Через 72 години ¡нкубацп кл1тин в поживному середовищ1 в присутносл препарату BiflMi4eHi лише несуттсв1 змЫи загальноТ ктькосл Трег л1мфоцилв.
45 п 40
35
30
+ >
я
<
& 25 м О
и +
О
и
20 15 10 5 0
□ DMSO
□ 0,1 мкМ дезлоратадину
□ 1 мкМ дезлоратадину
□ 10 мкМ дезлоратадину
24 години шкубаци
72 години шкубаци
Рис. 3 Вплив дезлоратадину на процеси апоптозу CD4+CD25+ Трегуляторних кл':тин перифер1йно'1 Kpoei практично здорових oci6 in vitro.
+
о
и +
Tt
О
U
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
24 години шкубацй
72 години ¡нкубацИ
Рис. 4 Вплив дезлоратадину на загальну к'тьк'ють CD4+CD25+ Т регуляторних кл':тин перифер/йно)' Kpoei практично здорових oci6 in vitro.
Таким чином, в наших досл1дженнях показан! змши р1вня експреси та процеав апоптозу 004+0025+ Трег кп1тин пщ впливом пстамшу та блокатору Н1 рецепто-р1в - дезлоратадину. Як вщомо, пстамш - основний мед1атор патоф1зюлопчних процеав в оргашзм1 лю-дини. Окр1м учасл в патогенез! гострого запалення та реакцш пперчутливосл, мед1атор залучений до роз-витку хроычного запалення та змш функцюнального стану кп1тин ¡мунноТ в1дпов1д1 [19, 20]. При цьому, пстамш впливас на прол1ферац1ю, синтез цитоюыв, екс-преаю молекул адгези та МНС молекул макрофагами, дендритними кп1тинами, Т л1мфоцитами, В л1м-фоцитами, еттел1альними та ендотел1альними кп1ти-нами [21, 22]. СвоТ ефекти мед1атор реал1зус через взасмод1ю з пщтипами специф1чних рецептор1в, як1 диференцшовано експресуються ¡мунокомпетентними кп1тинами. Кр1м того, результати нещодавно про-ведених дослщжень повщомляють про залежшсть ефекторних функцш пстамшу вщ експреси пщтипу Н рецептор1в на поверхш кл1тин [23, 24, 25]. При цьому Тх1 переважно експресують Н1 рецептори, в той час як Н2 рецептори регулюють Тх2 кштини. Пстамш стимулюс ¡мунну вщповщь за Тх1 типом через взасмод1ю з Н1 рецепторами, а зв'язування мед1атору з Н2 рецепторами призводить до пригн1-чення ¡мунноТ в1дпов1д1 як за Тх1, так \ за Тх2 типом, що обумовлене активащсю р1зних внутрш-ньокштинних сигнал1в. [24, 25, 26]. Кр1м того, вщмн чено, що пстамш через взасмодю з Н2 рецепторами призводить до ¡ндукцп супресивного цитокшу 1Л-10, який виконуе основну регуляторну д1ю пщ час ¡мунноТ вщповщ1, пригшчуючи прол1ферац1ю та синтез цитокш1в Т кл1тинами [27].
Автором наступних експериментальних дослн джень [28] була пщтверджена участь пстамшу в мо-дуляци Тх1/Тх2 балансу пщ час ¡мунноТ в1дпов1д1. Вщ-м1чено, що мед1атор дозозалежно ¡ндукуе супресю та вщповщь 004+ Т л1мфоцилв через стимуляц1ю трансформуючого фактору роста (ТФР)-р1. Викорис-товуючи рецептор-специф1чш агонюти та антагонюти було показано, що ц1 ефекти обумовлеы ¡ндукц1сю Трег кп1тин в результат! взаемоди пстамшу з Н2 рецепторами. [29].
Таким чином, отримана нами модуляц1я апоптозу CD4+CD25+ Трег кп1тин nifl впливом пстам1ну та дезлоратадину свщчить про залучення Hi та/або Н2 ре-цептор1в в регуляц1ю функцюнального стану цих Kni-тин.
Л1тература
1. Stephens L.A., Mottet C., Mason D., Powrie F. Human CD4+CD25+ thymocytes and peripheral T cells have immune supressive activity // Eur. J. Immunol.-2001 .-Vol.31.-P.1247-1254.
2. Ex vivo isolation and characterization of CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from human blood / D. Dieckmann, H. Plottner, S. Berchtold et al. // J. Exp. Med.-
2001.-Vol.193.-P. 1303-1310.
3. Identification and functional characterization of human CD4+CD25+ T cells with regulatory properties isolated from peripheral blood / H. Jonuleit, E. Schmitt, M. Stassen et al. // J. Exp. Med.-2001.-Vol.193.-P.1285-1294.
4. Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: More questions than answers // Nat. Rev. Immunol.-2002.-Vol.2.-P.389-400.
5. McHugh R.S., Shevash E.M. The role of supressor T cells in regulation of immune responses // J. Allergy Clin. Im-munol.-2002.-Vol. 110.-P.693-702.
6. Karim M., Bushell A.R., Wood K.J. Regulatory T cells in transplantation // Curr. Opin. Immunol.-2002.-Vol.14.-P.584-591.
7. Gallimore A., Sakaguchi S. Regulation of tumour immunity by CD25+ T cells // Immunology.-2002.-Vol.107.-P.5-9.
8. Human CD4+CD25+ T cells derived from the majority of atopic donors are able to suppress Th1 and Th2 cytokine production / I. Bellinghausen, B. Klostermann, J. Knop, J. Saloga // J. Allergy Clin. Immunol.-2003.-Vol.111.-P.862-868.
9. Role of regulatory T cells in allergy and asthma / O. Ak-bari, P. Stock, R.H. Dekruyff, D. Umetsu // Curr. Opin. Immunol.-2003.-Vol.15.-P.627-633.
10. Induction of peripheral mononuclear cell apoptosis in asthmatic patients in remission / T. Noma, Y. Sugawara, K. Aoki et al. // J. Asthma.-2002.-Vol.39, №7.-P.591-601.
11. Eosinophil apoptosis in induced sputum from patients with seasonal allergic rhinitis and with asymptomatic and symptomatic asthma / A. Foresi, C. Teodoro, C. Leone et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol.-2000.-Vol.84, №4.-P.411-416.
12. Increased apoptosis of peripheral blood mononuclear cells in patients with perennial allergic asthma/rhinitis: relation to serum markers of apoptosis / J. Grzegorczyk, M.L. Kowalski, A. Pilat, J. Iwaszkiewicz // Mediators Inflamm.-
2002.-Vol.11, №4.-P.225-233.
npoö^eMH eKO^oriü Ta MeäHöHHH
13. Apoptotic disorders of CD4+CD25+ cells atopic patients / I. Kaidashev, N.Kutzenko, Geyko O., O.Borzih, L.M. Du-Buske // XXIII EAACI Congress, Amsterdam, 12-16 June
2004.
14. Effects of desloratadine on apoptosis of T regulatory (Treg) cells in atopic patients / I. Kaidashev, N.Kutzenko, O.Borzih, L.M. DuBuske // XIX World Allergy Organization Congress, XXIV Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology .-Munich, Germany.-
2005.-P.455.
15. Expression and functional characterization of the histamine Hi receptor on human lung macrophages / A. Pet-raroli, F. Granata, B. Balestrieri et al. // Allergy.-2002.-Vol.57, Suppl.73.-P.146.
16. Influence of desloratadine on the chemotactic activity of human polymorphonuclear leukocytes / M. Huger, C. Traidl-Hoffmann, A. Kasche et al. // Allergy.-2002.- Vol.57, Suppl.73.-P.38.
17. Effects of desloratadine on Th2-cytokine secretion of peripheral blood leukocytes from patients with allergic rhinitis, patients with allergic asthma and healthy controls / H. Biller, S. Kunze, W. Luttmann, J. Virchow // Allergy.-2002.-Vol.57, Suppl.73.-P.146.
18. Induction of peripheral mononuclear cell apoptosis in asthmatic patients in remission / T. Noma, Y. Sugawara, K. Aoki et al. // J. Asthma.-2002.-Vol.39, №7.-P.591-601.
19. Jutel M., Watanabe T., Akdis M. Immune regulation by histamine // Curr. Opin. Immunol.-2002.-Vol.14.-P.735-740.
20. Jutel M., Blaser K., Akdis C. Histamine in allergic inflammation and immune modulation // Int. Arch. Allergy Immu-nol.-2005.-Vol.137.-P.82-92.
Summary
The influence of histamine and desloratadine on apoptosis of CD4+CD25+ T regulatory (Treg) cells in donors was assessed. Donors were 6 healthy individuals without symptoms of allergic disease and with negative skin tests. Histamine was added to cultures of Ficoll density gradient purified peripheral blood mononuclear cells from donors in doses of 0,01, 0,1 and 1 ^M or desloratadine was added in doses of 0,1, 1 and 10 ^M and incubated up to 72 hours. Lymphocyte subpopulation and apoptosis were analyzed by flow cytometry. In vitro histamine induced apoptosis of CD4+CD25+ Treg cells in donors, while desloratadine inhibited apoptosis. Histamine induces apoptosis of CD4+CD25+ Treg cells in cultures of peripheral blood mononuclear cells from donors. The type 1 and/or type 2 histamine receptor may assist regulation of apoptosis of CD4+CD25+ Treg cells.
Key words: histamine, desloratadine, apoptosis, CD4+CD25+ T regulatory cells.
Ukrainian Ministry of the Health Public Service, Ukrainian Medical Stomatological Academia, Shevchenko Str., 23, Poltava, 36024
Mamepian nadiumoe do pedaKu,ii 21.06.06.
21. Akdis C.A., Blaser K. Histamine in the immune regulation of allergic inflammation // J. Allergy Clin. Immunol.-2003.-Vol.112, №7.-P.15-22.
22. Macglashan D. Histamine: a mediator of inflammation // J. Allergy Clin. Immunol.-2003.-Vol.112.-P.53-59.
23. Histamine regulates cytokine production in maturing dendritic cells, resulting in altered T cell polarization / A. Mazzoni, H.A. Young, J.H. Spitzer et al. // J. Clin. Invest.-2001.-Vol.108.-P. 1865-1873.
24. Histamine regulates T cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors / M. Jutel, T. Watanabe, S. Klunker et al. // Nature.-2001.-Vol.413.-P.420-425.
25. Banu Y., Watanabe T. Augmentation of antigen receptor mediated responses by histamine H1 receptor signaling // Exp. Med.-1999.-Vol.189.-P.673-682.
26. Role for interleukin-3 in mast-cell and basophil development and in immunity to parasites / C.S. Lantz, J. Boesi-ger, C.H. Song et al. // Nature.-1998.-Vol.392.-P.90-93.
27. Osna N., Elliott K., Khan M.M. Regulation of interleukin-10 secretion by histamine in TH2 cells and splenocytes // Int. Immunopharmacol.-2001 .-Vol. 1.-P.85-96.
28. Histamine enhances TGF-beta 1-mediated supression of Th2 responses / S. Kunzmann, P.Y. Mantel, J.G. Wohlfahrt et al. // FASEB J.-2003.-Vol.17, №6.-P.1089-1095.
29. Histamine enhances TGF-beta 1-mediated supression of Th2 responses / S. Kunzmann, P.Y. Mantel, J.G. Wohlfahrt et al. // FASEB J.-2003.-Vol.17, №6.-P.1089-1095.
