CC BY
114
УДК 613.632:577.175.82-057
О.А. Дьякович
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ РТУТИ НА ОБМЕН КАТЕХОЛАМИНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Ангарский филиал ВСНЦ экологии человека СО РАМН - НИИ медицины труда и экологии человека
(Ангарск)
В статье обобщаются литературные данные, свидетельствующие о токсическом действии ртути на различных этапах обмена нейромедиаторов катехоламинового ряда. Возможными проявлениями данных изменений могут быть различные когнитивные и неврологические нарушения. Кроме того, нельзя исключать вероятность их участия, в патогенезе токсической энцефалопатии, у лиц, контактирующих с парами металлической ртути.
Ключевые слова: ртуть, катехоламины, нейротоксичность, профессиональные заболевания
POSSIBLE MECHANISMS OF INFLUENCE OF MERCURY ON THE EXCHANGE OF CATECHOLAMINES (LITERATURE REVIEW)
O.A. Dyakovich
Institute of Occupational Health & Human Ecology ESSC HE SB RAMS, Angarsk
The article summarizes the published, data showing toxic effects of mercury on different stages of the exchange of neurotransmitter catecholamine series. Possible manifestations of these changes may have different cognitive and neurological impairment. In addition, we can not exclude the possibility of their involvement in the pathogenesis of toxic encephalopathy in persons in contact with, vapors of metallic mercury.
Key words: mercury, catecholamines, neurotoxicity, occupational diseases
Актуальной проблемой медицины труда является изучение неблагоприятного влияния химических веществ на здоровье работающего человека. Ртуть представляет собой наиболее токсичный нерадиоактивный элемент и опасна даже в очень низких концентрациях [14]. Предельно допустимая концентрация для токсиканта в атмосферном воздухе населенных пунктов составляет 0,0003 мг/м3. А ПДК в воздухе рабочей зоны установлена в следующих пределах: среднесменная — 0,005 мг/м3; максимально разовая — 0,01 мг/м3 [7].
Ртуть относится к числу элементов, постоянно присутствующих в окружающей среде и живых организмах. Содержание ее в организме человека составляет 13 мг/70 кг. В среднем в организм человека с пищей ежесуточно поступает 0,02 — 0,05 мг металла. Основную опасность представляют пары ртути, попадающие в организм через дыхательные пути. Допустимая концентрация токсиканта при этом в крови человека составляет в среднем 0,023 мкг/мл, а в моче — 0,1 — 0,2 мкг/мл [9]. Содержание ртути в данных биосубстратах у людей, контактирующих с ней в производственных условиях, значительно превышает референтные значения [13]. При этом у таких лиц могут отмечаться признаки интоксикации ртутью.
Отравления данным токсикантом и его соединениями возможны на ртутных рудниках и заводах, при производстве некоторых измерительных приборов, ламп, фармацевтических препаратов, инсектофунгицидов, катализаторов на сулеме для производства винилхлорида, а также при демонтаже загрязненного им оборудования. В Иркутской области существует два крупных предприятия, ис-
пользовавшие ранее в технологическом процессе металлическую ртуть — ОАО «Усольехимпром» и ОАО «Саянскхимпласт».
Поступление ртути в воздух рабочей зоны и объекты окружающей среды на предприятиях подобного профиля при демонтаже оборудования возможно по ряду причин: с продуктами электролиза; из входного и выходного карманов электролизеров; при ремонтах электролизеров за счет приливов, отбивки с деталей электролизеров, испарения с открытых поверхностей, удаления загрязненных ртутью деталей; за счет течей из электролизера; со шламом и сточными водами. Вследствие этого воздух рабочей зоны загрязняется парами металлической ртути и работники, занятые на ликвидации цеха, подвергаются воздействию экстремальных уровней токсиканта, что может представлять серьезную опасность для их здоровья, заключающуюся в формировании у них хронической ртутной интоксикации [10, 15]. Данная патология занимает ведущее место среди профессиональных нейротоксикозов. По данным Госслужбы медико-социальной экспертизы, в Иркутской области хроническая ртутная интоксикация занимает 4 место в структуре причин повторной инвалидности, связанной с профессиональными заболеваниями [11, 15].
Установлено, что особой чувствительностью к токсическому действию ртути обладает нервная система. Ее нейротоксическое действие является причиной развития некоторых патологических процессов в центральной нервной системе (токсической энцефалопатии, болезни Альцгеймера и Паркинсона) [6, 24, 25]. Одним из патогенных
механизмов их развития является нарушение в передаче нервных импульсов.
Известно, что связь между нервными клетками в головном мозге и периферической нервной системе обеспечивается посредством электрических и химических процессов. При раздражении во внутриклеточной и внеклеточной среде нейрона происходит изменение концентрации ионов, приводящее к распространению нервного импульса по дендриту и далее — по аксону до достижения терминальной пластинки аксонального отростка. По всей его длине располагаются синаптические пузырьки, которые содержат нейротрансмиттеры [17]. Традиционно к ним относят три группы: пептиды (окситоцин, вещество Р, соматостатин, Р-эндорфин и др.), аминокислоты (гамма-амино-маслянная кислота, глутаминовая кислота, глицин), а также биогенные амины, образующиеся при декарбоксилировании аминокислот (серотонин, гистамин, катехоламины) [1]. Последним отводится важная роль в передаче нервных импульсов в мозге [23].
Биосинтез данных нейромедиаторов осуществляется в мозге, в симпатической нервной системе и в мозговом веществе надпочечников в результате последовательных этапов синтеза, катализируемых ферментами. Синтез начинается с фенилаланина и ведет к образованию дофамина, норадреналина и адреналина через тирозин и дофа. Лимитирующей стадией является образование дофа при гидрок-силировании тирозина тирозин-гидроксилазой. Последняя активируется Са2+, поэтому факторы, повышающие концентрацию Са2 + в аксоплазме, ускоряют синтез дофамина. Стадия превращения дофа в дофамин катализируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Дофамин является промежуточным метаболитом в синтезе адреналина и норадреналина. При участии гидроксилазы он превращается в L-норадреналин, который при участии фениламиноэтанол-№метилтрансферазы и источника метильных групп S-аденозилметионина превращается в L-адреналин. Нервные импульсы, идущие по симпатическим волокнам, приводят к выбросу L-норадреналина из пресинаптических мембран этих волокон и рецепции нейромедиатора на постсинаптической мембране. В мозговом слое надпочечников секреция этих катехоламинов вызывается путем возбуждения, приходящего по чревному нерву. При этом в кровь поступают преимущественно L-адреналин и малые количества L-норадреналина.
Катехоламины быстро метаболизируются под действием катехол-О-метилтрансферазы и моноамининоксидазы с образованием неактивных О-метилированных и дезаминированных продуктов. Продуктом превращения адреналина и норадреналина вследствие их окислительного дезаминирования и метилирования является ванилилминдальная кислота, а дофамина — гомо-ванилиновая кислота, при этом промежуточными метаболитами являются метоксипроизводные катехоламинов — норметанефрин и метанефрин
[18]. Учитывая многократность превращения катехоламинов, воздействие токсикантов на их обмен может осуществляться на любом из вышеперечисленных этапов.
Одним из механизмов токсического действия ртути на обмен указанных нейротрансмиттеров является ингибирование ферментов. Данный эффект осуществляется через ее способность связываться с сульфгидрильными и алкильными группами. Образуя при этом прочные комплексы с аминокислотами и другими биомолекулами, содержащими тио- (Ж-) или алкилтиогруппировки (RS-), ионы ртути могут ингибировать их активность [2]. Таким образом, происходит инактивация многих ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме медиаторов. Так, в результате блокады алкилгруппировок ртутью может снижаться активность катехоламин-О-метилтрансферазы, что приводит к накоплению адреналина, нора-дреналина, дофамина и других веществ промежуточного обмена катехоламинов [14]. Кроме того, другим механизмом ингибирования вышеуказанного фермента является инактивация ртутью 5-аденозилметионина, в результате чего нарушается процесс превращения норметанеф-рина в метанефрин [17]. Установлено также, что в начальные сроки воздействия малых концентраций ртути имеет место значительный выброс гормонов надпочечников и активизирование их синтеза, за счет чего может повышаться уровень катехоламинов в сыворотке крови [8].
Следующий механизм влияния ртути на обмен катехоламинов заключается в том, что данный токсикант, как и многие комплексы металлов с органическими лигандами, может связываться с соответствующими рецепторами, вызывая эффект мимикрии вследствие близости по параметрам (размеру, распределению зарядов) к обычным субстратам. Например, комплекс, образуемый ртутью и аминокислотой цистеином, имитирует аминокислоту метионин, необходимую для биосинтеза адреналина и холина, вызывая этим увеличение их концентрации в биосубстратах [3].
Токсический эффект тяжелых металлов связан также с нарушением синтеза цитохрома Р-450, ответственного за биотрансформацию ксенобиотиков и отдельных эндогенных соединений: гормонов, катехоламинов, витаминов группы D, холестерина [3]. Нарушение этой системы приводит к накоплению органических токсикантов в тканях и органах. Известно, что введение солей ртути приводит к резкому падению содержания цитохрома Р-450 в печени и, как следствие, к изменению НАДФН цитохромредуктазной активности. Кроме этого, может происходить инактивация этого фермента вследствие действия сульфги-дрильных ядов (ртути), вызывающая нарушение его нативной структуры и сопровождающееся в некоторых случаях его солюбинацией [12]. Последствием данных процессов могут быть нарушения метаболизма нейромедиаторов, также приводящие к изменению их концентрации [5, 22].
Что касается непосредственного влияния ртути на ментальные и неврологические эффекты действия нейромедиаторов, можно отметить следующее: токсикант подавляет действие дофамина, отвечающего за контроль боли и общего самочувствия; серотонина, контролирующего процессы сна и расслабления; адреналина и норадреналина, оказывающих стимулирующее воздействие на центральную нервную систему, помогая организму справляться с острым и хроническим стрессом. Снижение активности и/или содержания этих медиаторов ртутью может вызывать психологические проблемы, включая потерю памяти, возникновение раздражительности, излишней эмоциональности, робости, депрессии и потерю мотивации [20].
В результате токсического действия ртути на различных этапах обмена нейромедиаторов ка-техоламинового ряда, происходит формирование физиологических, когнитивных и неврологических нарушений, сопровождающихся развитием энцефалопатии и хронической ртутной интоксикации.
Следует отметить, что у рабочих, контактирующих с парами металлической ртути, свидетельством вовлеченности нарушения нейромедиатор-ного обмена в патологический процесс, развивающийся по мере накопления токсиканта в организме, может быть увеличение содержания адреналина и дофамина в крови на фоне снижения уровня нора-дреналина, сопровождающееся возникновением отдельных когнитивных дисфункций, которые регистрируются еще до проявления неврологических симптомов и до установления диагноза хроническая ртутная интоксикация [4, 15].
Исследования иностранных ученых свидетельствуют о возможности использования ферментов, участвующих в обмене катехоламинов в качестве биомаркеров нейротоксических эффектов тяжелых металлов, в том числе ртути [21, 19]. Из этих ферментов дофамин-бета-гидроксилаза (ДБГ) представляет особый интерес, т. к. он катализирует реакцию синтеза норадреналина из дофамина и связывает две важнейшие части катехоламиновой системы организма — дофаминергическую и но-радренергическую. Кроме того, известно, что его недостаточность может быть связана с клиническим проявлением — полинейропатией [21]. Актуальным представляется определение генетически детерминированной активности этого фермента и полиморфизма гена ДБГ у рабочих, контактирующих с ртутью, для определения риска развития ртутной интоксикации, а также у пострадавших от ртутной интоксикации для прогноза развития заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Васильев В.Н., Чугунов В.С. Симпатико-адреналовая активность при различных функциональных состояниях человека. — М. : Медицина, 1985. - 272 с.
2. Зеленин К.Н. Что такое химическая экотоксикология // Соросовский образовательный журнал. — 2000. — № 6. — С. 32-36.
3. Исидоров В.А. Введение в курс химической экотоксикологии. — СПб. : Изд-во СПб. ун-та. — 1997. — С. 61—62.
4. Кудаева И.В., Маснавиева Л.Б., Дьяко-вич О.А. Обмен медиаторов катехоламинового ряда у лиц, контактирующих с парами ртути // Профессия и здоровье : мат. VIII Всероссийского конгресса (Москва, 25 — 27 ноября 2009 г.). — М., 2009. — С. 256 — 258.
4. Кудаева И.В., Маснавиева Л.Б., Дьякович О.А. Содержание медиаторов катехоламинового ряда у лиц, подвергшихся воздействию ртути // Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и пути развития : сб. науч. трудов по мат. конференции (Одесса, 5—17 октября 2009 г.). — Одесса, 2009. — С. 23 — 26.
5. Лахман О.Л. и др. Развитие энцефалопатии в отдаленный период после воздействия ртутью // Мед. труда и пром. экология. — 2003. — № 3. — С. 46 — 48.
6. Метод. указания МУК 4.1.1468-03. Атомно-абсорбционное определение паров ртути в атмосферном воздухе населенных мест и воздухе рабочей зоны.
7. Моисеенко В.Г. и др. Интоксикация человеческого организма металлической ртутью // Вест. Дальневосточного отделения РАМН. — 2004. — Вып. 3. — С. 100—110.
8. Погодин С.А. Ртуть в организме // БСЭ. — М., 1995. — Т. 4. — С. 278.
9. Российский Центр «Хлорбезопасность». Справка о состоянии «хлорной» отрасли химической промышленности России. Пресс-служба ФАС России, 2004. — Режим доступа: http://www.fas.gov. ru/news/n_874.shtml.
10. Самосват С.М., Губанова Т.Д., Соловьева И.Ю. Профессиональная хроническая ртутная интоксикация // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. — 2009. — № 1. — С. 191 — 194.
11. Сидорин Г.И. Современные проблемы профилактической токсикологии : сб. науч. тр. — М. : Моск. НИИ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана, 1991. — 185 с.
12. Скальная М.Г., Демидов В.А., Пасеков А.Н. Показатели нагрузки ртутью у промышленных рабочих, лиц с бытовым контактом и фоновое ее содержание у жителей г. Москвы // Вест. ОГУ, прил. «Биоэлементология». — 2006. — № 12. — С. 225 — 227.
13. Трахтенберг И.М., Иванова Л.А. Тяжелые металлы и клеточные мембраны // Мед. труда и пром. экология. — 1999. — № 11. — С. 28 — 31.
14. Шаяхметов С.Ф., Дьякович М.П., Меща-кова Н.М. Оценка профессионального риска нарушений здоровья работников предприятий химической промышленности // Мед. труда и пром. экология. — 2008. — № 8. — С. 27 — 33.
15. Шевченко О.И. и др. Некоторые аспекты формирования психоневрологических расстройств при воздействии ртути // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. — 2008. — № 5. — С. 34 — 38.
16. Энисмен Х. Нейрохимия. — Режим доступа: http://esotericpl.narod.ru/Ps_enc/Ps_enc6_1_2. Мт1.
17. Gattineni J., Weiser S., Becker A.M. Mercury intoxication: Lack of correlation between symptoms and levels // Clinical Pediatrics. — 2007. — Vol. 46, N 9. - P. 844-846.
18. Heyer N. et al.Catechol-O-Methyltransferase VAL158MET Functional Polymorphism, Dental Mercury Exposure, and Self-Reported Symptoms and Mood // Toxicol. Environ. Health. - 2009. - Vol. 72, N 9. - P. 599-609.
19. Kellas B., Dworkin A. Surviving the Toxic Crisis. - CA : Professional Preference Publishing, 1996. - 186 p.
20. Manzo L. et al. Biochemical markers of neuro-toxity. A review of mechanistic studies and applications // Hum. Exp. Toxicol. - 1996. - N 15, Suppl. 1. -P. 20-35.
21. Marien M.R., Colpaert F.C., Rosenquist A.C. Noradrenergic mechanisms in neurodegenerative diseases: a theory // Brain Res. Rev. - 2004. - Vol. 45, N 1. - P. 38-78.
22. Monnet-Tschudi F. et al. Involvement of environmental mercury and lead in the etiology of neu-rodegenerative diseases // Rev. Environ. Health. -2006. - Vol. 21, N 2. - P. 105-117.
23. Sibley D.R., Lefkowitz R.J. Molecular mechanisms of receptor desensitization using the beta-adrenergic receptor-coupled adenylate cyclase system as a model // Nature. - 1985. - P. 124.
24. Young J.B., Landsberg L. Catecholamines and intermediary metabolism // Clin. Endocrinol. Metab. - 1977. - Vol. 6. - P. 599.
Сведения об авторах
Дьякович Ольга Александровна - м.н.с. лаборатории биохимии Ангарского филиала ВСНЦ ЭЧ СО РАМН (665827, г. Ангарск, 12-а микрорайон, 3; тел.: 8 (3955) 55-40-92; e-mail: [email protected])
