CC BY
13ВОЗМОЖНОСТИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С при НЕЭФФЕКТИВНОСТИ СТАНДАРТНЫХ СХЕМ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ. За последние годы противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) претерпела существенные изменения: от монотерапии интерфероном-a2b (ИФН-a2b) или - a2a (ИФН- а2а ) в 1989-1998 гг. до комбинированной терапии ИФН-а2Ь и ИФН-d2a и рибавирином (Ребетол) в 1998-2000 гг. С 2000 г. пегилированные формы ИФН-аЬ и ИФН-а2а прочно заняли ведущие позиции в комбинированной ПВТ ХГС, являясь в настоящее время препаратами первой линии. Появление данных лекарственных форм позволило значительно увеличить частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО): от 12% при использовании монотерапии ИФН-а в стандартном режиме (Интрон А 3 млн. ME 3 раза в неделю) до 44% при применении комбинированной терапии интерфероном- а (Интрон А 3 млн. ME 3 раза в неделю) и рибавирином (Ребетол 10001200 мг/сут) и 54% — при лечении пегилированными формами интерферона- а (ПегИнтрон 1,5 мкг/кг/нед) в сочетании с фиксированной дозой рибавирина (Ребетол 800 мг/сут). Улучшению результатов ПВТ ХГС способствовало понимание необходимости индивидуального подбора доз препаратов, рассчитываемых по массе тела больного (ПегИнтрон 1,5 мкг/кг/нед, Ребетол >10,6 мг/кг/сут), позволявших добиваться 61% частоты достижения УВО.
Также было показано, что частота УВО выше у больных, приверженных ПВТ: то есть у больных, соблюдающих предписанный им режим инъекций ИФН- а и перорального приема рибавирина. Степень приверженности к лечению в первую очередь зависит от самого больного, однако в достижении заинтересованности больного в конечном результате лечения не следует недооценивать роль врача. При соблюдении правила 80/80/80 (больные получают 80% и более дозы ПегИнтрона, 80% и более дозы Ребетола в течение не менее 80% времени от предписанного срока лечения) при индивидуальном дозировании обоих, препаратов УВО повышается до 72% в группе всех больных, достигая 63% в группе «трудных» больных ХГС с 1 генотипом HCV и 94% при 2 и 3 генотипах. Считается доказанным, что при 2 и 3 генотипах HCV высокие результаты лечения могут быть достигнуты при лечении максимально эффективными дозами ПегИнтрона (1,5 мкг/кг/сут) и Ребетола (>10,6 мкг/кг/сут) только в течение 24 недель, в то время как больные, инфицированные 1 генотипом HCV, нуждаются в 48—52 -недельном курсе ПВТ.
В последние годы разработан метод оценки успеха терапии на основании изучения вирусной кинетики на ранней стадии ПВТ. Ранний вирусологический ответ (РВО) на 12-й неделе лечения позволяет прогнозировать УВО и модифицировать ПВТ на ранних этапах. Высокая приверженность больных ХГС к лечению и оценка прогноза ПВТ на основании данных РВО на 12-й неделе позволили повысить результативность терапии в группе больных, закончивших лечение, до 90%. При отсутствии РВО на 12-й неделе комбинированной ПВТ возможна модификация лечения: используются индукционная терапия пегилированным ИФН-а£ в дозе 3 мкг/кг 4-8 недель или 2 мкг/кг 8 недель с продолжением лечения в дозе 1,5 мкг/кг. Тройная схема ПВТ с включением наряду с пегилированным ИФН и рибавирином 200 мг амантадина не показала четкого преимущества в лечении ХГС 1 генотипа с высокой вирусной нагрузкой.
Отказ от стандартных доз интерфероном-а (3 млн МЕ 3 раза в неделю) в составе комбинированной ПВТ ХГС позволяет повышать количество больных с РВО и УВО. В наших исследованиях применение Интрона А в дозе 6 млн МЕ ежедневно в течение 4 недель, затем 3 млн МЕ ежедневно в течение 44 недель позволило сохранить 91,6% УВО на протяжении 18-48 мес наблюдения.
В настоящее время можно говорить, что все больные ХГС являются потенциальными кандидатами для ПВТ. Сегодня проводится успешное лечение острого вирусного гепатита С, хронического гепатита С низкой, умеренной и высокой степени активности и компенсированного цирроза печени в исходе ХГС.
Консенсус по гепатиту С (1997, 1999 гг.) не рекомендовал лечение больных ХГС с нормальным уровнем АЛТ сыворотки. Хорошо известно, что до 30% больных ХГС на протяжении длительного периода времени имеют нормальные показатели аминотрансфераз сыворотки, а у 40% уровень АЛТ не превышает двукратного значения верхней границы нормы. Однако, несмотря на низкую активность гепатита С, по данным лабораторных исследований, у большинства больных более детальное изучение свидетельствует о широком спектре морфологических изменений печени: от минимальной (индекс гистологической активности (ИГА) 0-3 балла) и низкой (4-8 баллов) степени активности до хронического гепатита умеренной (ИГА 9-12 баллов) и высокой (13-18 баллов) степени активности и наличии цирроза печени у 6-7% больных. У 19% больных выявляется различной степени фиброз (стадия Р2-РЗ по классификации МБТЛУ1Я). Ожидаемые исходы НСУ-инфекции при ХГС низкой степени активности или при нормальном уровне аминотрансфераз предполагают рост частоты цирроза печени в этой группе больных до 15% в ближайшее десятилетие, а частоты гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) до 4%.
В связи с данными обстоятельствами на согласительной конференции в Национальном институте здоровья (США) в 2002 г. определены показания к лечению больных ХГС со стойко нормальным уровнем аминотрансфераз или низкой степени активности по морфологическим данным: ПВТ показана при наличии 2 или 3 генотипа НСУ РНК, индекса гистологической активности (ИГА) более 4 баллов, молодого возраста, фиброза в печени, настроя больного на лечение и симптомов болезни. Наш опыт лечения первичных больных ХГС низкой степени активности с нормальным или повышенным менее 1,5-кратного значения уровнем АЛТ сыворотки при индивидуальном дозировании ПегИнтрона и Ребетола и высокой приверженности к лечению позволили достигнуть УВО у 92% больных, а в группе больных ХГС, демонстрировавших РВО на 4-й неделе, УВО составил 97%. При минимальной активности ХГС и ИГА 3 балла ни у кого из 3 больных с I генотипом НСУ не удалось получить РВО на 4-й неделе ПВТ, а в дальнейшем и УВО. По нашим данным, генотип 1 НСУ и ИГА 3 балла и менее являются значимыми неблагоприятными факторами лечения, несмотря на молодой возраст больных, непродолжительное течение болезни, высокую приверженность к лечению. Одним из объяснений неудовлетворительных результатов ПВТ в группе больных ХГС с нормальным уровнем АЛТ сыворотки является высокая гетерогенность вирусной популяции и преимущественно 1 генотип вируса у большинства больных независимо от тяжести поражения печени. Обсуждается роль измененного иммунного ответа на НСУ, приводящего к увеличению гетерогенности вируса гепатита С и низкому ответу на интерферонотерапию. Больные ХГС с нормальным уровнем аминотрансфераз и минимальными изменениями или умеренной степенью активности хронического гепатита в ткани печени могут демонстрировать резкое обострение заболевания с подъемом АЛТ свыше 10-кратного уровня спустя 8- и 15-летний период персистенции нормальных или несколько повышенных аминотрансфераз. Повторная биопсия печени у таких больных выявляет отчетливое прогрессирование хронического гепатита умеренной степени активности в хронический гепатит высокой степени активности с формированием порто-центральных септ.
Таблица 1
Прогностические факторы достижения устойчивого вирусологического ответа при индивидуальном подборе эффективных доз ПегИнтрона и Ребетола по массе тела Генотип НСУ-РНК (не 1) |р< 0,001
Низкая вирусная нагрузка (менее 2 млн копий/мл или 600 р< 0,001
тыс МЕ/мл)__
Возраст больного (моложе 40 лет) р<0,01
Отсутствие мостовидного фиброза/цирроза р<0,01
Таким образом, у больных ХГС с нормальным уровнем АЛТ сыворотки обязательным условием включения в терапию является морфологическое изучение ткани печени. ПВТ
не должна проводиться из-за низкой эффективности только при ИГА менее 4 баллов у больных ХГС, инфицированных 1 генотипом и имеющих нормальный уровень аминотрансфераз сыворотки.
В настоящее время хорошо известны факторы, позволяющие прогнозировать ПВТ в различных группах больных (табл. I) при терапии пегилированным ИФН-я2й и рибавирином. При использовании пегилированного интерферона- а 2а в фиксированной дозе 180 мкг/нед и рибавирина 1000-1200 мг/сут наряду с вышеперечисленными факторами также масса тела менее 75 кг значительно повышает частоту формирования УВО на лечение, в то время как больные с большей массой тела демонстрируют частоту достижения УВО, сравнимую с таковой при комбинированной терапии ИФН-а2Ь и рибавирином.
Преодолению резистентности противовирусной терапии ХГС способствует ряд факторов: обязательное использование комбинированной ПВТ ИФН- а (как обычными формами, так, в особенности, пегилированными) и рибавирином в лечении первичных больных, применение оптимальных доз препаратов и длительности лечения в зависимости от генотипа вируса гепатита С, коррекция факторов неблагоприятного ответа на лечение (стеатоза, холестаза и синдрома перегрузки железом) и побочных эффектов ПВТ (гриппоподобного синдрома, депрессии, гемолитической анемии, лейко- и тромбоцитопении, дисфункции щитовидной железы). Коррекция побочных эффектов современной ПВТ позволяет увеличить число больных, получающих адекватные дозы препаратов на протяжении всего лечения, и обеспечивает возможность больному получить оптимальный по продолжительности курс терапии, учитывая, что субоптимальные дозы препаратов и непродолжительное лечение способствуют формированию резистентных к противовирусной терапии больных ХГС, что делает необходимым проведение в последующем повторных курсов лечения. Так, показано, что при длительности комбинированного лечения 48 недель у больных с I генотипом НСУ и низкой вирусной нагрузкой УВО достигает 72%, обострение отмечается у 3% больных. Лечение в течение 24 недель снижает УВО в этой группе больных до 51% и приводит к обострению ХГС и возобновлению виремии у 40% больных через 6-18 мес. от окончания ПВТ.
В настоящее время определены «трудные» больные ХГС для противовирусной терапии (табл. 2).
Таблица 2
«Трудные» больные ХГС для противовирусной терапии
• больные с 1 генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой
• больные циррозом печени
• лица, злоупотреблявшие алкоголем в прошлом и употребляющие алкоголь при проведении ПВТ
• больные ХГС с признаками HBV- или ВИЧ-инфекции
• больные с неблагоприятными факторами, снижающими уровеньУВО (стеатоз печени, холестаз, синдром перегрузки железом)
• больные ХГС на программном гемодиализе
• больные ХГС с внепеченочными проявлениями
Лечение «трудных» больных ХГС: генотип 1b и высокая вирусная нагрузка (более 2 млн копий/мл). Сопоставление ранней кинетики вирусной нагрузки у больных ХГС с генотипами 1 и 2 при лечении ИФН-а2Ь показало, что частота элиминации вируса у больных с разными генотипами значительно отличается. В первые 1 -2 недели лечения вирусная нагрузка снижается на 1,6 log копий/мл при 1 генотипе и на 2,9 log копий/мл при 2 генотипе HCV. Скорость гибели инфицированных гепатоцитов составляет 0,10 в день у больных с генотипом 1 и 0,26 в день при 2 генотипе, что объясняют различиями иммунного ответа у больных двух групп. Основные факторы, определяющие прогноз комбинированной ПВТ стандартным ИФН-а и рибавирином, включают генотип,
вирусную нагрузку, возраст, пол и стадию фиброза. Наиболее благоприятна для лечения популяция больных ХГС с 2 или 3 генотипом, низкой вирусной нагрузкой, возрастом менее 40 лет, женским полом, отсутствием или портальным фиброзом (F0-F1). УВО в этой группе достигает 79%, В неблагоприятной группе больных (генотип 1,4,5 или 6; высокая вирусная нагрузка, возраст старше 40 лет, мужской пол, септальный фиброз или цирроз печени) УВО составляет лишь 9%. Генотип HCV и уровень виремии являются наиболее важными прогностическими факторами достижения УВО при лечении пегилированным ИФН-аа и рибавирином. УВО при 1 генотипе HCV составляет лишь половину от такового у больных, инфицированных 2 или 3 генотипом.
Таким образом, генотип 1 и высокая вирусная нагрузка определяют «трудных» для лечения больных ХГС. В данной группе больных необходимо строго следовать правилу максимально эффективных доз пегилированных ИФН-а (ПегИнтрон 1,5 мкг/кг/нед) и рибавирина (Ребетол свыше 13 мг/кг/сут) и оптимальной длительности лечения (48-52 недель), однако оптимальная схема лечения не установлена. В настоящее время в США проводится открытое прямое сравнительное исследование эффективности и переносимости пегилированного ИФН-а2Ь 1,5 мкг/кг/нед (ПегИнтрона) в сочетании с рибавирином 800-1400 мг/сут (Ребетолом) и пегилированного ИФН-а2а 180 мкг/нед (Пегасиса) в сочетании с рибавирином 1000-1200 мг/сут (Копегусом), получившее название IDEAL. Известно, что пегилированные ИФН-а2Ь и ИФН-а2а отличаются друг от друга по фармакокинетике и фармакодинамике в связи с различной массой молекул поли-этиленгликоля (12 и 40 кДа соответственно) и разными местами их связывания с молекулами ИФН-а, разным объемом распределения и различными путями клиренса, что может определять разницу в частоте достижения СВО. Целью данного исследования является определение наиболее эффективной из двух имеющихся схем ПВТ ХГС при инфицировании именно 1 генотипом (сравнение схемы с индивидуальным дозированием пегилированного ИФН-а2ь и рибварина исходя из массы тела и схемы с фиксированной дозой пегилированного ИФН-а2а и рибавирина). Публикация результатов исследования IDEAL ожидается к середине 2005 г. В настоящее время имеются результаты небольшого итальянского исследования прямой сравнительной оценки непосредственного вирусологического ответа на пегилированные ИФН-а2Ь 1,5 мкг/кг/нед и ИФН-а2а 180 мкг/нед в сочетании с рибавирином 15 мг/кг/сут у первичных больных ХГС. В конце курса лечения (непосредственный) вирусологический ответ на комбинированную терапию ПегИнтроном + Ребетолом и Пегасисом + Копегусом у больных с генотипом 1 HCV составил 76% и 55% соответственно, что позволяет предполагать определенные преимущества ПегИнтрона в комбинированном лечении больных с 1 генотипом HCV.
В 2004 г, опубликованы предварительные результаты лечения больных с 1 генотипом НСУ и высокой вирусной нагрузкой, не ответивших на первый курс комбинированной терапии ИФН- а и рибавирином, комбинацией тимозина-а1 (Задаксин) 1,6 мг 2 раза в неделю подкожно или пегилированным ИФН-а2а 180 мкг/нед и рибавирином 1000-1200 мг/сут в течение 24 недель. РВО на 12-й неделе лечения достигнут у 47,8% больных, вирусологический ответ после 24 недель лечения сохранялся у 39,1% больных ХГС, представляющих «трудную» для лечения группу больных. Тимозин-а1 не добавлял новых побочных эффектов в комбинированную терапию и имел хорошую переносимость.
Новые стратегии в лечении «трудных» больных с 1 генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой включают продление сроков комбинированной ПВТ до 72 недель у больных, не достигших РВО на 12-й неделе, что позволяет повысить УВО с 22% у леченных 48 недель до 51% у больных ХГС, получавших ПВТ 72 недели, и снизить частоту обострений в этой группе больных.
Лечение «трудных» больных ХГС: наличие выраженного фиброза (F3) или цирроза печени (F4). Выраженность фиброза печени является независимым фактором прогноза достижения УВО при ПВТ ХГС. Ответ на ПВТ и уровень прогрессирования фиброза при ХГС обусловлен рядом общих факторов, включающих пол, возраст, генотип
HCV, вирусную нагрузку. Не 1 генотип HCV, низкая вирусная нагрузка и ранняя стадия фиброза в печени являются благоприятными факторами, определяющими ответ на ПВТ. Кроме того, женский пол, молодой возраст также относятся к прогностическим факторам эффективности терапии. У молодых женщин и детей имеется низкий риск прогрессирования фиброза. Ряд авторов придерживаются точки зрения, что ПВТ не показана этой группе больных, где смертность от цирроза печени низкая, и возражают против широкого внедрения ПВТ при ХГС. Mayers R.P. и соавт. (2003) изучали эффект ПВТ у 332 больных ХГС, среди которых 64% составили мужчины, у 66% был 1, 4, 5 или 6 генотипы HCV, 48% больных имели стадию фиброза F2-F4 по META VIR. Использовалась монотерапия ИФН- а у 190 больных, пегилированный ИФН- а у 20 больных; комбинированная терапия ИФН- а и рибавирином у 96 больных, пегилированный ИФН- а и рибавирин — у 26. УВО достигнут у 93 больных, и составил 28%. При многофакторном анализе УВО чаще (35%) регистрировался при низком уровне прогрессирования фиброза (< 0,08 ед/год), чем при высоком (> 0,08 ед/год) — 22%, р=0,01. При многофакторном анализе с учетом возраста, пола, генотипа, вирусной нагрузки, режима и длительности лечения только уровень фиброза оставался независимым прогностическим фактором достижения УВО при проведении ПВТ.
Mayers R.P. и соавт. (2003), оценивая влияние различных факторов на показатели УВО при хронической HCV-инфекции с F3 и F4 стадией фиброза, показали, что в монофакторном анализе генотип HCV являлся сильным прогностическим фактором, определяя низкий уровень УВО при наличии 1, 4, 5 или 6 генотипов вируса. УВО в этой группе больных составил 19% в отличие от 45% в группе с 2 или 3 генотипом HCV. Стадии фиброза F2-F4 также являлись отрицательными прогностическими факторами для ответа на ПВТ: УВО составил 20% при фиброзе F2-F4 стадии и 35% при фиброзе FO или F1. Не менее важным в успехе терапии явился режим и длительность ПВТ: УВО чаще отмечался при комбинированной терапии и длительности лечения 48 недель. Другие признаки, включенные в монофакторый анализ (возраст при проведении ПВТ, пол, продолжительность болезни и вирусная нагрузка), не влияли на уровень УВО. Многофакторный анализ подтвердил сильное прогностическое значение в достижении УВО отличного от 1 генотипа HCV, и медленное прогрессирование фиброза. Комбинированная ПВТ ИФН-а и рибавирином и лечение в течение 48 недель также являлись благоприятными факторами прогноза лечения при ХГС F3 и ЦП С (F4). Факторы хозяина - пол и возраст - не влияли на частоту УВО, однако такой признак, как высокая вирусная нагрузка, ассоциировался с низким успехом лечения.
Таким образом, наряду с известными при ХГС факторами прогноза ПВТ (генотип HCV, вирусная нагрузка, возраст, пол, режим и длительность лечения), степень фиброза является независимым прогностическим фактором достижения УВО. Больные с медленным нарастанием фиброза в печени (менее 0,08 ед/год) в два раза чаще имели УВО, это отношение в большей степени касалось больных с F2-F4 фиброзом, - главных кандидатов для ПВТ.
Обоснованием для лечения ХГС с продвинутой стадией фиброза (F3 по шкале METAVIR) или сформировавшимся циррозом печени (F4) являются данные о снижении риска декомпенсации цирроза печени и ГЦК, а также регресс фиброза у 60% больных, получающих ПВТ. Наличие цирроза является независимым фактором низкой частоты достижения УВО у HCV-инфицированных больных. Больные циррозом печени в исходе ХГС обычно плохо отвечают на стандартную монотерапию ИФН-a: УВО колеблется от 5% до 20%. Применение пегилированных ИФН-a в терапии компенсированного цирроза печени С позволило повысить УВО с 15% до 30%. Следует отметить, что монотерапия пегилированным ИФН-a дает гистологическое улучшение у 54% больных компенсированным циррозом печени. При использовании комбинированной терапии пегилированным ИФН^2Ъ и рибавирином УВО достигает 44%. В итальянском исследовании по сравнению эффективности пегилированного ИФН^2Ъ и ИФН^2а у больных циррозом печени в исходе ХГС наличие выраженного фиброза являлось отрицательным
прогностическим фактором достижения РВО через 4 недели: 40% при применении пегилированного ИФН-а2Ь и рибавирина и 42% - пегилированного ИФН-а2а и рибавирина. В конце 24 недель ПВТ вирусологический ответ в 1-й группе больных составил 60%, во 2-й — 83%. Таким образом, в данном исследовании пегилированный ИФН-а2а продемонстрировал некоторые свои преимущества в составе комбинированной терапии больных компенсированным циррозом печени. Данные по УВО будут представлены позже.
Несмотря на отсутствие вирусологического ответа при ПВТ цирроза печени, отмечается улучшение гистологической картины в печени: снижение ИГА и ГИС. Наиболее значимы изменения морфологических данных при достижении УВО. Следует учитывать возраст больных, генотип HCV и вирусную нагрузку при прогнозировании результатов лечения. Наличие цирроза печени повышает частоту миелосупрессии с развитием лейкопении и тромбоципении. В ПВТ включают больных циррозом печени с уровнем лейкоцитов до 2000/мкл и тромбоцитов до 40000- 100000/мкл, пегилированный ИФН-а отменяют при снижении лейкоцитов ниже 1500/мкл и тромбоцитов ниже 20000/мкл. Модификация дозы пегилированного ИФН-а или рибавирина (снижение дозы или отмена препарата) в связи с побочными эффектами отмечена у 50% больных циррозом печени. В зависимости от достижения РВО на 12-й неделе предложены различные варианты лечения цирроза печени: продолжение комбинированной терапии в максимально эффективных дозах в течение 36-48 недель при отсутствии виремии на 12-й неделе ПВТ или лечение небольшими дозами пегилированного И Ф Н - а2Ь 0,5 мкг/кг/нед в течение 5 лет при отсутствии РВО на 12-й неделе (исследование EPIC). В исследовании COPILOT оценивается эффективность малых доз 0,5 мкг/кг в течение 4 лет в сопоставлении с колхицином 0,6 мг у больных с неэффективностью предшествующей моно- или комбинированной терапии обычным или пегилированным ИФН-а.
F3 и F4 стадия фиброза (наряду с 2 или 3 генотипом вируса гепатита С, частичным ответом при предшествующем курсе ПВТ) определяет показания к повторным курсам ПВТ. Противопоказанием к повторным курсам лечения служат множество неблагоприятных факторов лечения (пожилой возраст, 1 генотип, наличие цирроза печени с гипербилирубинемией, высокая вирусная нагрузка, высокий индекс массы тела и т.д.), минимальные изменения в печени при биопсии (ИГА менее 4 баллов) и продолжающееся употребление алкоголя или наркотиков.
Лечение «трудных» больных ХГС: лица, злоупотреблявшие алкоголем в прошлом и употребляющие алкоголь при проведении ПВТ. Известно, что употребление алкоголя значительно снижает выживаемость больных вирусным циррозом печени; 5-летняя выживаемость достигает лишь 43%, значительно отличаясь в группе Чайлд-Пью А (66%), В (50%) и С (25%). При сохраняющемся приеме алкоголя у больных циррозом печени риск смерти повышается при пожилом возрасте, наличии печеночноклеточной дисфункции (Чайлд-Пью В или С), желудочно-кишечного кровотечения, сочетанной вирусной инфекции (HBV, HCV), курении. При употреблении 50 г и более этанола больным, инфицированным HCV, среднее время развития цирроза печени составляет около 13 лет. Среди механизмов влияния алкоголя на прогрессирование HCV-инфекции отмечают активацию репликации вируса гепатита С и рост разнообразия квазивидов и мутаций вируса, увеличение апоптоза гепатоцитов, подавление иммунного ответа хозяина и нарастание стеатоза, повышение уровня железа в печени. Все это обеспечивает быстрое прогрессирование болезни, высокую частоту формирования цирроза печени и ГЦК, более выраженные гистологические изменения в печени (фиброз) и низкую эффективность интерферонотерапии.
Эффективность ПВТ при ХГС у лиц, употребляющих алкоголь, в 3 раза ниже стандартных показателей УВО: при монотерапии ИФН- а УВО снижается до 7-8% по сравнению с больными ХГС, не употребляющими алкоголь (УВО — 25%); при комбинированной терапии — до 12-14% по сравнению с 41%.
Рекомендуется отказ от приема алкоголя за 6 мес. до предполагаемой ПВТ. Отказ от алкоголя улучшает результаты противовирусного лечения, однако УВО не достигает показателей, свойственных больным, не употреблявшим алкоголь в прошлом. Таким образом, обязательным условием ПВТ ХГС является отказ от приема алкоголя за 6 мес. до предполагаемого лечения, весь период терапии и 3-летнего наблюдения за результатом ПВТ. Показано, что возврат к приему алкоголя после окончания противовирусного лечения повышает риск обострения ХГС и возврата виремии.
Лечение «трудных» больных ХГС: наличие НВУ или ВИЧ-инфекции. Коинфекция НСУ и ВИЧ или НВУ является серьезной проблемой здравоохранения в связи с быстрым прогрессированием ХГС и средним временем развития ЦП у ВИЧ-инфицированных 9 лет, при наличии маркеров НВУ 15 лет. Более 30% ВИЧ-инфицированных больных имеют хроническую НСУ-инфекцию.
В странах, где наркомания является одним из основных факторов риска развития ХГС и ВИЧ-инфекции, частота выявления НСУ-инфекции у ВИЧ-инфицированных достигает 90%. ВИЧ-инфекция ухудшает гистологическую картину в печени при НСУ-инфекции, обусловливая нарастающую частоту и быстрое прогрессирование цирроза печени и, в редких случаях, формируя фиброзирующий холестатический гепатит вследствие прямой цитотоксичности вируса гепатита С при высокой виремии, что приводит к накоплению вирусных белков в эндоплазматическом ретикулуме, гибели гепатоцитов и летальному исходу иммунокомпрометированных больных. Известно, что цирроз печени в 2-5 раз чаще встречается у ВИЧ-НСУ-коинфицированных. Среди механизмов формирования ЦП при ВИЧ-инфекции обсуждают влияние снижения СБ4+ Т-лимфоцитов на рост квазивидов НСУ и селекцию квазивидов с повышенной цитопатогенностью. ВИЧ может иметь прямой цитопатический эффект на гепатоциты или изменяет профиль цитокинов, стимулируя фиброгенез или снижая продукцию антифибротических факторов. С другой стороны, наличие НСУ-инфекции у ВИЧ-инфицированных снижает эффективность антиретровирусной терапии и увеличивает частоту ее побочных эффектов.
Современные достижения антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции значительно улучшили качество и продолжительность жизни больных. В последние годы причиной смерти у данной группы больных в 50% случаев является декомпенсированный цирроз печени в исходе ХГС, поэтому раннее лечение ВИЧ-НСУ-коинфицированных больных является основной стратегией для предотвращения быстрого прогрессирования болезни. Частота достижения УВО при комбинированной терапии ИФН-а и рибавирином ХГС при ВИЧ-инфекции составляет лишь 12%. ПВТ у этих больных сопровождается плохой переносимостью и в связи с этим низкой приверженностью к лечению и частыми побочными реакциями в связи с лекарственными взаимоотношениями. Комбинированная терапия ХГС и ВИЧ-инфицированных пегилированными ИФН-а приводит к значительному повышению УВО в общей группе больных НСУ-инфекцией в сравнении с короткоживущим ИФН- а (40% и 12% соответственно).
Лечение «трудных» больных ХГС: больные с неблагоприятными факторами, снижающими уровень достижения УВО (стеатоз печени, ожирение, холестаз, синдром перегрузки железом). Ряд факторов способствуют развитию стеатоза печени при ХГС. Наряду с вирус-индуцированным стеатозом может иметь место «метаболический» стеатоз, обусловленный сахарным диабетом, особенностями питания и избыточной массой тела (ИМТ>30), приемом алкоголя или лекарств, вызывающих ожирение гепатоцитов. Хорошо известно, что ХГС характеризуется более тяжелым течением у больных с ожирением: ожирение относится к факторам риска прогрессирования фиброза при ХГС, особенно при ИМТ>25 кг/м2 и более. Значительный стеатоз печени и стеатогепатит определяют прогноз ПВТ: частота ответа на стандартный ИФН- а или его комбинацию с рибавирином значительно снижается у больных с высоким ИМТ. Снижение массы тела приводит к уменьшению стеатоза печени, уровня аминотрансфераз сыворотки и выраженности фиброза. Поэтому следует проводить коррекцию данных факторов прогноза течения ХГС (раннее развитие фиброза, прогрессирование в ЦП) и ответа на ПВТ (снижение эффективности лечения при наличии ожирения с ИМТ > 25 или стеатоза в печени). С этой целью осуществляется лечение сахарного диабета, коррекция питания и веса, отказ от алкоголя и прекращение приема лекарств, вызывающих стеатоз печени, до начала ПВТ.
При наличии синдрома перегрузки железом (прямым признаком которого является высокий процент насыщения трансферрина железом и высокий уровень ферритина) следует уточнять гомозиготное или гетерозиготное состояние по генам гемохроматоза (С282У/С282У или С282У/Н63Б), исключать употребление алкоголя как один из факторов, способствующих гемосидерозу печени, и прием препаратов железа. Основным подходом к коррекции синдрома перегрузки железом являются кровопускания по 400 мл 1 раз в неделю под контролем показателей гемоглобина, ферритина и процента насыщения трансферрина железом, которые проводятся до лечения; при показаниях и при проведении ПВТ.
Холестаз, не частый синдром при ХГС, является показанием к длительному приему препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофалька) в комбинации с противовирусными препаратами.
От 10% до 40% больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) имеют хроническую НСУ-инфекцию. Лечение ИФН-а противопоказано после трансплантации почки в связи с риском реакции отторжения, поэтому ПВТ может быть рассмотрена у больных ХПН до трансплантации. Вирусологический ответ сохраняется после трансплантации, несмотря на иммуносупрессию, и сопровождается улучшением печеночных функциональных тестов и клинического течения болезни. Больные ХПН относятся к «трудным» для лечения ХГС больным в связи со сниженным клиренсом ИФН-а. Опубликовано несколько исследований, основанных на изучении небольшого количества больных, применения пегилированного ИФН-а на гемодиализе. Показано, что при уровне клубочковой фильтрации более 20 мл/мин клиренс пегилированного ИФН-а2Ь не страдает. Клиренс рибавирина преимущественно осуществляется почками и препарат не удаляется при гемодиализе, что повышает риск гемолитической анемии при клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин. Имеются сообщения о применении редуцированных доз рибавирина (170-300 мг.сеп) в сочетании с ИФН-а у больных с хроническим поражением почек под тщательным и частым мониторингом уровня гемоглобина и билирубина.
Лечение «трудных» больных ХГС: больные ХГС с внепеченочньми проявлениями. В настоящее время сформированы противопоказания к ПВТ при ХГС с сочетающимися синдромами и заболеваниями аутоиммунной природы, 1 группа включает ревматоидный артрит, системную красную волчанку, псориаз, болезнь Шегрена, системную склеродермию, дерматомиозит или полимиозит, ревматическую лихорадку, миокардит, легочный гранул ематоз (саркоидоз), тубулоинтерстициальный нефрит. Данные заболевания определяют показания к глюкокортикоидной терапии, несмотря на высокую вирусную нагрузку и активность ХГС у части больных по данным лабораторного исследования. II группа включает заболевания, представляющие относительные противопоказания к ПВТ, если удается провести эффективную коррекцию: бронхиальная астма, аллергический ринит, миастения, тиреотоксикоз, сахарный диабет, пернициозная анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, буллезный памфигоид, витилиго.
Совершенствование противовирусной терапии в последние годы позволило добиться успеха в лечении одной категорий больных ХГС, у которых ПВТ представляет особые сложности, - - больных ХГС, протекающим с внепеченочными поражениями. Сложности терапии таких больных связаны с меньшей эффективностью ПВТ и меньшей частотой осложнений, обусловленных механизмами резистентности к лечению, а также иммуностимулирующими эффектами ИФН- а.
Применение современной ПВТ наиболее обосновано при криоглобулинемическом васкулите, для которого доказана роль НСУ в качестве основного этиологического фактора. Результаты проведенных к настоящему времени исследований и опыт клиники, касающийся лечения 40 больных криоглобулинемическим васкулитом, в том числе 17 больных противовирусными препаратами, показали, что у таких больных
целесообразно применение комбинированной противовирусной терапии (нестандартных схем лечения, пегилированного ИФН-а), которая позволяет достичь не только существенно более высокой частоты стойкой ремиссии, но и связана с меньшей частотой обострений васкулита, обусловленных механизмами резистентности к терапии. Эффективность терапии зависит как от известных прогностических факторов ответа на противовирусное лечение, так и от уровня криокрита, а также характера и тяжести
поражения вовлеченных в патологический процесс органов и систем. Для выбора правильной тактики лечения важна тщательная клиническая оценка проявлений криоглобулинемического васкулита (табл. 3). Наиболее высокая эффективность комбинированной противовирусной терапии и низкий риск обострения наблюдаются при начальных проявлениях васкулита — сосудистой пурпуре, артралгиях. При развитии более тяжелых поражений суставов (артриты) и кожи (с наличием язвенно-некротических изменений), синдрома Рейно, а также начальных проявлений сенсорной полиневропатии, криоглобулинемического гломерулонефрита с низкой степенью активности эффективность ПВТ ниже, с более высоким риском обострения васкулита на фоне лечения. Терапия может быть начата с применения противовирусных препаратов, однако, как правило, требуется более длительное лечение (до 18-24 мес), нередко повторные его курсы, особенно при наиболее резистентных к терапии проявлениях, каковыми являются поражение почек и невропатия. При генерализованном активном васкулите, в том числе с прогрессирующим поражением почек, а также при поражении периферических нервов с развитием двигательных расстройств необходима иммуносупрессивная терапия (гликокортикостероиды, реже циклофосфан) в сочетании с плазмаферезами,
традиционно применяющаяся при тяжелых формах васкулита. Эта терапия эффективна в достижении ремиссии процесса, однако при длительном применении связана с развитием ряда осложнений и, кроме того, не устраняя этиологического фактора и даже способствуя активной репликации вируса, не может привести к полному излечению. При снижении активности васкулита у таких больных может применяться противовирусная терапия.
Аналогичная тактика ведения рекомендуется в настоящее время при другом типе тяжелого васкулита, который может быть обусловлен НСУ-инфекцией — узелковом полиартериите. В литературе имеется несколько наблюдений достижения стойкой ремиссии узелкового полиартериита в результате последовательного применения имму-носупрессивной терапии и ПВТ. ПВТ присоединялась при снижении активности васкулита и на фоне отмены иммуносупрессивной терапии (в некоторых случаях с сохранением низких доз).
Эффективность ПВТ доказана в отношении В-клеточной неходжкинской лимфомы. Показано, что при В-лимфоме с низкой степенью злокачественности (низкая степень злокачественности особенно характерна для В-клеточных неходжкинских лимфом, ассоциированных с НСУ-инфекцией и криоглобулинемией) ремиссия может быть достигнута при изолированном применении противовирусной терапии. При высокой степени злокачественности противовирусная терапия комбинируется с химиотерапией.
Таблица № 3
Значение клинической оценки проявлений криоглобулинемического васкулита для
выбора тактики лечения_
Клинические проявления Эффективность ПВТ Тактика лечения
Сосудистая пурпура, артралгии, слабость (триада Мельтцера)
Синдром Рейно, артриты, язвенно-некротический ангиит, сенсорная полиневропатия, криоглобулинемический гломерулонефрит низкой активности
Генерализованный васкулит, активный прогрессирующий криоглобулинемический гломерулонефрит, сенсомоторная полиневропатия
Наиболее высокая эффективность, низкий риск
обострения_
Эффективность ниже, риск обострения выше
Высокий риск отрицательной динамики
Комбинированная ПВТ
Комбинированная ПВТ, как правило, длительная (до 1824 мес.)
Иммуносупрессивная терапия, плазмаферезы. ПВТ возможна при снижении активности васкулита
Тщательной оценки и избирательного подхода к лечению требует часто наблюдающаяся при НСУ-инфекции иммунная тромбоцитопения. Помимо аутоиммунного, доказан другой механизм развития тромбоцитопении — непосредственный эффект вируса, реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге. Наши собственные наблюдения и данные литературы свидетельствуют о возможности положительного эффекта противовирусной терапии в отношении иммунной тромбоцитопении, особенно в случаях ее резистентности к терапии глюкокортикостероидами.
Наряду с коррекцией факторов прогноза эффективности ПВТ необходимо учитывать побочные эффекты интерферона-а и рибавирина, снижающих уровень УВО вследствие формирования плохой приверженности к ПВТ, прерывания или прекращения лечения.
При развитии лейкопении под влиянием ИФН-а отмена препарата проводится при снижении гранулоцитов менее 750 клеток в мкл; критической тромбоцитопенией являются показатели тромбоцитов ниже 50000/мкл. В случаях тяжелой миелосупрессии при лечении ИФН- а возможно применение колониестимулирующих факторов (нейпоген, лейкомакс). Гемолиз с развитием гемолитической анемии при лечении ХГС рибавирином встречается более чем в 30% случаев. Отменять рибавирин следует при снижении гемоглобина до 85 г/л, а при уровне 85-100 г/л проводится уменьшение дозы рибавирина в два раза. Факторами риска развития цитопений при ПВТ ХГС являются наличие цирроза печени, анемия развивается у больных при исходном гемоглобине у женщин менее 120 г/л, у мужчин - - менее 130 г/л, наличии гемолитической анемии и/или гемоглобинопатии в анамнезе, нарушении функции почек. Профилактика заключается в назначении высоких доз витаминов Е и С из расчета 25-28 мг/кг. При развитии анемии возможно применение рекомбинантного эритропоэтина.
Среди побочных эффектов интерферона- а депрессия является частым симптомом и отмечена более чем у трети больных. Очень редко (< 1%) описаны попытки и случаи суицидов. Факторами риска развития депрессии считаются эмоциональная лабильность, депрессии или психические расстройства в прошлом, длительное лечение ИФН-а . Основным лечением являются ингибиторы обратного захвата серотонина — пароксетин (Паксил) 20 мг утром весь период ПВТ.
Во время ПВТ следует регулярно проводить определение уровней гормонов щитовидной железы (Тз, Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ). При формировании гипофункции (снижение уровня Т4 и повышение ТТГ) проводится заместительное лечение Ь-тироксином с титрованием дозы. Мониторинг гипертиреоза проводится под контролем эндокринологов и часто служит причиной отмены ПВТ.
Часто наблюдающийся при применении обычных или пегилированных ИФН- а гриппоподобный синдром адекватно корригируется достаточным приемом жидкости в день инъекции и назначением (в том числе превентивным) парацетамола, Авторы выражают благодарность Е.Н.Никулкиной за помощь в работе над главой. Т.НЛопаткина, З.Г.Апросина, Э.З.Бурневич, П.Е.Крель, Т.М.Игнатова, «Практическая гепатология», Пособие по мпатериалам «Школы гепатолога», проводимой на базе клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им Е.М.Тареева ММ А им.И.М.Сеченова при поддержке фирмы Шеринг-Плау/США, под редакцией академика РАМН Н.А.Мухина, Москва, 2004г., стр.222-228.
