CC BY
10
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОНОМ АЛЬФА 2B, РЕБЕТОЛОМ И СИМЕПРЕВИРОМ
Мамонов А. В.1, Масякин П. Н.1, Мамонов Р. А.2
1 Институт профессионального образования ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
2 ФГБУ Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА России
THE EFFICACY AND SAFETY OF COMBINATION THERAPY OF CHRONIC HEPATITIS C WITH CEPEGINTERFERON ALPHA 2B, REBETOL AND SIMEPREVIR
Mamonov A. V.1, Masyakin P. N.1, Mamonov R. A.2
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
2 Federal Research and Clinical Centre of Physical-Chemical Medicine
Резюме
Изучена эффективность и безопасность применения отечественного препарата пегилированного интерферона — цепэгинтерферона альфа2Ь (цепег-ИФН) в сочетании с рибавирином и симепревиром для лечения пациентов хроническим гепатитом С, ранее не получавших противовирусной терапии, в повседневной амбулаторной практике. Представлен анализ клинических, биохимических показателей, вирусной нагрузки с использованием высокочувствительного метода определения (чувствительность до 15 МЕ/мл), данных генотипирования вирусной РНК, определения полиморфизма гена интерлейкина 28 В и данных транзиентной эластометрии печени на фоне противовирусной терапииии. На основании полученных данных обосновывается не худшая по сравнению с зарубежными аналогами эффективность и безопасность оригинального отечественного препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С. Демонстрируется клинический пример инфицирования рекомбинантным вирусом 2k1b и предлагается подход к диагностике данного варианта инфекции
Ключевые слова: хронический гепатит С, цепэгинтерферон альфа 2b, симепревир, транзиентная эластометрия печени, межгенотипный рекомбинант HCV RF1 2k/1b.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 138 (2): 52-55
Summary
The features of the application of pegylated interferon — Cepeginterferon alfa2b (cepeg-IFN) on the results of treatment of 20 patients with chronic hepatitis C in outpatient practice. The analysis of the clinical, biochemical, virological data and transient liver elastometry on the background of antiviral therapy with cepeg-IFN. Based on these data is justified is not the worst in comparison with foreign analogues the efficacy and safety of the original domestic product for the treatment of patients with chronic hepatitis C, not previously treated with antiviral therapy, without a high degree of fibrosis or cirrhosis. Demonstrated clinical example of treatment failure associated with infection with a recombinant virus 2k1b and proposes an approach to the diagnosis of this variant infection
Keywords: chronic hepatitis C, cepeginterferon alpha 2b, simeprevir, liver elastometry, recombinant HCV RF1 2k / 1b Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 138 (2): 52-55
Мамонов
Александр Васильевич
Mamonov Alexander V. av-mamonov@yandex.ru
Хронический гепатит С (ХГС) — заболевание, длительно протекающее практически бессимптомно. Вместе с тем, именно оно является одной из основных причин далеко зашедших стадий поражения печени (цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома). В мире инфицированы вирусом гепатита С (HCV) около 160 млн человек [1,2,3,4]. Заболеваемость ХГС в РФ в течение многих лет остается высокой и в 2015 г. составила 38,04 на 100 тыс. населения [5].
С учетом значительного риска развития деком-пенсированных форм заболевания печени, внепе-ченочных проявлений HCV инфекции (смешанная криоглобулинемия, поражение почек, неходжкин-ские В-клеточные лимфомы) современные международные рекомендации по лечению ХГС определяют всех пациентов с хронической HCV-инфекцией как
кандидатов для проведения этиологического лечения [1,2]. В течение последних лет в противовирусной терапии (ПВТ) ХГС произошли существенные изменения. За рубежом разработаны и производятся препараты с прямым противовирусным действием (ППД); внедрены схемы терапии, позволяющие практически в 100 % случаев добиться полной эра-дикации HCV. Важно отметить, что лечение пациентов, находящихся на ранних стадиях заболевания, ассоциировано с большей вероятностью успеха, меньшим риском развития нежелательных явлений и меньшими экономическими затратами, которые определяют высокую эффективность профилактики развития декомпенсации печеночной функции и гепатокарциномы. [2,6,7]. Всё это предполагает активизацию работы по диагностике ХГС и как можно
эффективность и безопасность комбинированной терапии хронического гепатита С... | the efficacy and safety of combination therapy of chronic hepatitis C,
более раннему началу ПВТ. По данным национального регистра больных хроническими вирусными гепатитами, в настоящее время ПВТ в РФ получают лишь около 3,5 % пациентов [8].
Европейская ассоциация по изучению заболеваний печени (EASL) рекомендует применять в лечении ХГС, в основном, безинтерфероновые режимы, базирующиеся на ППД [1]. Их применение в РФ ограничено как особенностями импорта (препараты, не прошедшие госрегистрацию, не могут применяться на территории РФ), так и очень высокой стоимостью. В учреждениях здравоохранения, организующих и проводящих ПВТ ХГС в амбулаторной практике, остаются высоко востребованными схемы, содержащие пегилированные интерфероны (ПЭГ-ИФН).
Расширение возможности использования указанных схем связано с регистрацией отечественного оригинального препарата ПЭГ-ИНФ — це-пэгинтерферон альфа 2Ь (цепег-ИФН), имеющего стоимость приблизительно в 2 раза меньшую, чем его импортные аналоги [9]. Этот препарат всё чаще используется при проведении ПВТ в сочетании с ШЬаушпиш (Р) («двойная терапия»). Для пацие-тов с 1Ь генотипом НСУ, особенно при сочетании с неблагоприятными предикторными факторами, одобренным является применение ингибиторов вирусной протеазы на фоне назначения пегилиро-ванных интерферонов и Р [6,7]. Весьма доступным в нашей стране блокатором вирусной протеазы является 81шергеу1гиш (С) — препарат 1-го поколения, 2-й волны.
Материалы и методы
Обследовано 25 больных ХГС получавших лечение в 2014-2016 гг. в Поликлинике № 1 ФНКЦ ФХМ ФМБА РФ с использованием цепег-ИФН в сочетании с Р. Все пациенты (17 женщины и 18 мужчин) были работающими гражданами РФ в возрасте от 20 до 63 лет (старше 40 лет — 55 %). Доказанный стаж HCV инфекции варьировал от 1 года до 22лет (не менее 3-х лет -55 %). Ранее ни один больной данной группы не получал ПВТ.
До начала лечения всем пациентам было проведено общепринятое клиническое, инструментальное и лабораторное обследование, в результате которого были исключены противопоказания для лечения цепег-ИФН в сочетании с Р и наличие клинически выраженного цирроза печени. Минимальная активность гепатита (уровень АЛТ не выше 2 верхних значений нормы (ВЗН)) установлена у 12 человек и у 13 пациентов зарегистрирована умеренная активность (АЛТ от 3 до 5 ВЗН).
Специальная программа обследования включала:
• количественное определение РНК HCV в крови методом ПЦР с линейным диапазоном 15100 000 000 МЕ/мл;
• генотипирование вируса гепатита С и исследование полиморфизма гена интерлейкина 28 В (ПМГ IL28B) в локусах rs12979860 и rs8099917;
• измерение плотности печени с помощью тран-зиентной эластометрии (ТЭ).
Вирусная нагрузка до начала лечения оказалась ниже 800 000 МЕ/ мл лишь у 2 пациентов с Gt1b HCV. Генотип (Gt) 1b HCV диагностирован у 25 человек, Gt 2- у 2 человек и Gt 3- у 8 человек. ПМГ IL28B в виде аллелей СТ/ТТ выявлен в 25 % случаев, CT^G — в 25 % и у одного пациента -ТТ/GG.
По данным транзиентной эластометрии плотность печени менее 6 kPa (фиброз 0 по шкале METAVIR) определялась у 55 % пациентов, от 6 до 8 kPa (фиброз 1ст.) — у 20 %, от 8 до 10 kPa (фиброз 2 ст.) — у 15 %, а плотность более 10 kPa, что соответствует фиброзу 3-4 стадий — у 10 %.
20 больных получали цепег-ИФН 1,5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю и Р в суточной дозе: от 800 мг до 1200 мг в сутки («двойная терапия». Курс терапии при Gt 1b составлял 48 недель, а при Gt 2 и 3-24
недели. Ещё 5 больных с генотипом НСУ 1Ь получали цепег-ИФН и Р в ранее указанных дозировках в течение 24 недель в сочетании с симепревиром по 150 мг 1 раз в сутки в течение первых 12 недель лечения («тройная терапия»).
Оценка эффективности лечения в рамках «двойной терапии» проводилась по биохимическим параметрам активности гепатита и количественному определению НСУ РНК с чувствительностью до 15 МЕ /мл. После 4 недель лечения оценивался быстрый вирусологический ответ (БВО), который констатировался при неопределяемом уровне виремии). После 12 недель терапии оценивался ранний вирусологический ответ (РВО), который обозначался как «полный» при неопределяемом уровне виремии и как «частичный» (чРВО) при сохранении виремии, если её уровень уменьшился не менее, чем на десятичный логарифм по сравнению со стартовым. После завершения терапии (24 или 48 недель в зависимости от О НСУ) оценивался эффект по окончании терапии, а через 24 недели после окончания лечения устойчивый вирусологический ответ (УВО24). ТЭ в динамике проводилась на стадии оценки РВО и УВО24. При «тройной терапии» через 4 недели оценивали ви-ремию и лечение продолжали лишь в том случае, если вирусная нагрузка была менее 15 МЕ/мл. Далее у больных этой группы количественное определение вирусной РНК проводили ежемесячно.
При «двойной терапии» БВО получен у 90 % пациентов со 2 и 3 О:. В группе с СИЬ НСУ вирус в крови в этот срок не выявлялся лишь у 2 пациентов, не имеющих ПМГ 1Ь28В, с виремией менее 800 000 МЕ/мл. и невысокой плотностью ткани печени. У всех пациентов, достигших БВО отмечена нормализация уровня АЛТ. У всех пациентов, получавших «тройную терапию» через 4 недели лечения вирусная нагрузка была менее 15 МЕ/мл.
При «двойной терапии» полный РВО (авире-мия) зарегистрирован у 90 % пациентов с ®2 и 3 и у 80 % — с ОНЬ. При этом, у всех остальных больных получен чРВО. По общепринятым правилам ПВТ в этих случаях не отменялась. У пациентов, получавших «тройную терапию» в этот срок во всех случаях отмечена авиремия.
В курсе «двойной терапии» все инфицированные Gt 2 и 3 были пролечены 24 недели, больные с Gt 1b — 48 недель. Ни в одном случае не зарегистрировано отсутствия ответа на терапию («no responder») или вирусологического прорыва. У всех пациентов с 1 b генотипом HCV, получавших «тройную терапию» проведен 12-и недельный курс с использованием С и последующее долечивание цепег-ИФН в сочетании с Р в течение 12 недель. У всех леченных как «двойной», так и «тройной» схемами к сроку окончания терапии HCV РНК в крови не определялась, уровень АЛТ был нормальным.
Анализ окончательной эффективности ПВТ с це-пег-ИФН и Р показал, что при «двойной терапии» УВО 24 был получен у 70 % больных с Gt1b HCV и у 70 % больных с не 1 генотипом. У всех пациентов с 1b Gt HCV, получивших курс «тройной терапии» зарегистрирован УВО 24.
Оценка безопасности терапии проводилась ежемесячно и включала в себя клиническое обследование, лабораторный контроль (общий и биохимический анализ крови, определение уровня ТТГ, общий анализ мочи) и оценку шкалы депрессии.
У всех пациентов в процессе лечения регистрировались те или иные нежелательные явления, типичные для лечения препаратами ПЭГ-ИФН в сочетании с Р: астенический синдром, субфебрилитет, мышечные боли, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Следует отметить, что уже к сроку 12 недель лечения ни один пациент, получавший «двойную» терапию не пользовался фармпрепаратами для устранения «гриппоподобных» проявлений. За весь срок лечения ни один из этих пациентов не имел дней нетрудоспособности, связанных с ПВТ. Ни у одного из них в ходе ПВТ не отмечено нарастания симптомов депрессии, потребовавших бы коррекции доз ПВТ или применения антидепрессантов. Также не отмечено серьёзных местных проявлений на введение цепег-ИФН. Снижение уровня ней-трофилов, эритроцитов, тромбоцитов ни в одном случае не имело степени выраженности, которая потребовала бы применения корректоров гемо-поэза. Двум пациентам, получавшим «двойную терапию» была уменьшена доза Р из-за снижения гемоглобина менее 100 г/л с последующей нормализацией показателя через 4 недели. У 2-х пациентов с Gt 1b HCV той же группы на сроке лечения более 30 недель отмечались симптомы дисфункции щитовидной железы, которые удалось полностью компенсировать препаратами тиреоидных гормонов. У пациентов, получавших С дополнительных неблагоприятных проявлений, которые можно было бы связать с приёмом С, не зарегистрировано
Таким образом, цепег-ИФН в сроки лечения больных ХГС от 24 до 48 недель характеризуется приемлемым профилем безопасности. Все побочные эффекты этого препарата, зарегистрированные у наших пациентов, присущи любым другим препаратам ПЭГ-ИНФ, ранее использовавшимся в амбулаторной практике [9]. Присоединение С к «двойной терапии» с использованием це-пег-ИФН не привело к учащению неблагоприятных проявлений, вместе с тем, сокращение периода
приема цепег-ИФН до 6 месяцев, на наш взгляд, позволяет избежать осложнений терапии препаратами пегилированных интерферонов, характерных для поздних сроков лечения.
По данным ТЭ на фоне ПВТ происходило снижение плотности печени. Наиболее выраженной была динамика в срок 12 недель лечения, к которому во всех случаях наблюдения отмечался РВО и нормализация АЛТ. Снижение плотности печени к этому сроку (у большинства пациентов более, чем на 1 кРа) вероятно связано с уменьшением или ликвидацией воспалительных изменений. У пациентов, достигших УВО 24, происходило дальнейшее снижение плотности, достигавшее значений стадии 0 по шкале МETAVIR, что, по-видимому, свидетельствует о наличии у цепег-ИФН антифи-бротического эффекта, не менее выраженного, чем у импортных ПЭГ-ИФН.
Рецидив заболевания (возобновление виремии после её полного отсутствия в срок окончания терапии) развился у 2 пациентов с Й3 НСУ, имевших отрицательные предикторы прогноза эффективности. У 1 пациента таким предиктором была высокая плотность печени 26 кРа (фиброз 4 ст.), а у другого — сопутствующее заболевание — гемофилия А и связанное с этим инфицированием в раннем детском возрасте. Рецидив ХГС отмечен у 3 больных СНЬ НСУ, имевших неблагоприятный ПМГ ^28В, вирусную нагрузку более 800 000 МЕ/ мл и не имевших полного раннего вирусологического ответа.
Мы наблюдали рецидив ХГС у больного К. 37 лет с 0:2 HCV (плотность печени до начала терапии менее 6 кРа, стаж болезни более 10 лет, виремия до лечения 3 055 504 МЕ/мл, генотип 1Ь28 В — С/Т, Т/С) не имевшего БВО (вирусная нагрузка через 4 недели лечения 16 713 МЕ/мл.) и имевшего лишь чРВО. Подобная вирусологическая динамика абсолютно нехарактерна для 02 НСУ, в связи с чем после развития рецидива было выполнено исследование РНК НСУ с секве-нированием в лаборатории «Центр молекулярной диагностики» (профессор Чуланов В. П.), которое выявило наличие рекомбинантного вируса 2к/1Ь. Т.о. причина неэффективности лечения пациента с исходным 02 НСУ — инфицирование межге-нотипным рекомбинантом HCV RF1 2к/1Ь. Его структурные гены принадлежат к субтипу 2к, а неструктурные — к субтипу 1Ь [10]. Распространенность в Москве — около 1 % всех инфицированных НСУ [11]. Этот вирус чаще встречается у выходцев из кавказского региона [12]. С января по апрель 2016 года этот пациент принимал комбинацию ППД софосбувира и ледипасвира (400 и 90 мг соотв. в 1 таблетке) по 1 таблетке в сутки в течение 12 недель. Лечение прошло без побочных эффектов и позволило добиться УВО24.
Результаты наблюдения позволили прийти к выводу о том, что отсутствие БВО на лечение цепег-ИФН и Р у пациентов с 02 НСУ может быть связано с инфекцией межгенотипным рекомбинантом НСУ RF1 2к/1Ь и является показанием для уточнения генотипа НСУ с помощью секвениро-вания вирусной РНК.
эффективность и безопасность комбинированной терапии хронического гепатита С. | the efficacy and safety of combination therapy of chronic hepatitis C,
Заключение
Таким образом, материалы нашего исследования, выполненного в условиях повседневной амбулаторной практики, свидетельствуют о том, что комбинация отечественного препарата Цепег-ИФН с Р является эффективной и безопасной терапевтической схемой для лечения пациентов с ХГС, не получавших ранее ПВТ. Полученные результаты обосновывают целесообразность первоочередного применения данного лечения у больных ХГС, не имеющих высокой степени фиброза печени, длительного анамнеза заболевания при инфицировании в раннем детстве и сочетания 1b Gt HCV
Литература
1. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J. Hepatol. 2015;63(1):199-236.
2. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol (2016), Ссылка активна 05.01.2017. Доступно по: http://dx.doi.org/10.1016/j. jhep.2016.09.001
3. Lavanchy D. The global burdgen of hepatitis C. Liver Int 2009; 29 (Suppl 1):74-81.
4. Sheppard C. W., Finelli L., Alter M. J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect. Dis 2005; 5:558-67
5. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь — декабрь 2015года (по данным формы № 1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях»). Ссылка активна на 05.09.2016. Доступно по: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statisticalmaterials/ statictic_details.php? ELEMENT_ID =5525
6. Ghany M. G., Nelson D. R., Strader D. B., Thomas D. L., SeeffL. B. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatol 54:1433-44
7. Sarrazin C., Christophe Hezode Ch., Zeuzem S., JeanMichel Pawlotsky J. M. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection. Hepatol 2012; 88-100.
с неблагоприятными формами ПМГ 1Ь28В, которые составляют около 70 % пациентов, наблюдающихся в нашей поликлинике и до сих пор не получивших ПВТ, в т.ч. по причине ограниченных финансовых возможностей. При использовании у пациентов с 1Ь Й НСУ «тройной терапии» с присоединением к Цепег-ИФН и Р симепревира дополнительных побочных эффектов не зарегистрировано. Присоединение симепревира позволяет сократить общий срок лечения этих пациентов Цепег-ИФН и Р в 2 раза и преодолеть неблагоприятное прогностическое значение полиморфизма гена интерлейкина 28В.
8. Ющук Н. Д., Знойко О. О., Дудина К. Р. и соавт. Социально-экономическое бремя гепатита С: методология оценки и трудности расчета в Российской Федерации. Ссылка активна на 05.09.16. Доступно по: http://www.healtheconomics.ru/item/14159-sotsialno-ekonomicheskoe-bremya-gepatita-s-metodologiya-otsenki-i-trudnosti-rascheta-v-rossijskoj-federatsii
9. Маевская М. В., Знойко О. О., Климова Е. А. Лечение больных хроническим гепатитом С препаратом цепэ-гинтерферон альфа^ в сочетании с рибавирином (Итоговые результаты рандомизированного сравнительного клинического исследования). РЖГГК. 2014;2(24):53-64.
10. Kalinina O., Norder H., Mukomolov S., Magnius L. O. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg // J Virol. 2002 Apr; 76 (8): 4034-4043. DOI: 10.1128/jvi.76.8.4034-4043.2002.
11. Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Характеристика отдельных групп высокого риска заражения вирусами гепатитов В, С и D. Дальневосточный журнал инфекционных болезней. 2004; 5: 3-112.
12. Hedskog C, Doehle B, Chodavarapu K, Gontcharova V, Crespo Garcia J, De Knegt R, et al. Characterization of hepatitis C virus inter-genotypic recombinant strains and associated virologic response to sofosbuvir/ribavirin. Hepatology. 2014 Aug 7
