CC BY
13Болезни поджелудочной железы
doi: 10.1 711 6/terarkh201 587259-63 © Н.Г. Губергриц, В.Я. Колкина, 201 5
Возможности ультразвуковой гистографии в оценке выраженности фиброза поджелудочной железы при хроническом панкреатите
Н.Б. ГУБЕРГРИЦ, В.Я. КОЛКИНА
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, Украина
Capabilities of ultrasonic histography in the evaluation of the degree of pancreatic fibrosis in chronic pancreatitis
N.B. GUBERGRITS, V.Ya. KOLKINA
M. Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk, Ukraine
Резюме
Цель исследования. Проанализировать клинико-патогенетическое значение ультразвуковой гистографии при фиброзе поджелудочной железы (ПЖ) у больных хроническим панкреатитом (ХП).
Материалы и методы. Обследовали 186 пациентов с ХП. Исследовали общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, мочи, проводили дуоденальное зондирование, копроскопию, иммуноферментное и радиоиммунное исследование, оценивали уровень трансформирующего -фактора роста в крови, уровень панкреатической эластазы-1 в кале, выполняли ультразвуковое исследование ПЖ, печени, проводили ультразвуковую гистографию ПЖ и печени, допплерографию брюшного отдела аорты, чревного ствола, верхней брыжеечной артерии. Peзультаты. Найдены корреляции, свидетельствующие о снижении внешнесекреторной функции ПЖ по мере развития ее фиброза, которое косвенно отражалось в росте показателя L ультразвуковой гистограммы. Позитивная связь между L и трансформирующим Р^фактором роста также указывает на увеличение L при более выраженном фиброзе ПЖ. Показано, что обострение ХП сопровождается снижением Kgst и N, о чем свидетельствовала выраженная гиперферментемия (феномен «уклонения ферментов в кровь») при уменьшении этих показателей. Фиброзирование ПЖ отражалось в выраженности клинических проявлений ХП, особенно увеличением числа диспепсических жалоб, отражающих снижение внешней секреции ПЖ. Это подтверждалось также тем, что по мере роста показателя L уменьшались дебит-час липазы и активность фекальной эластазы-1. Выявлены корреляции, указывающие на более выраженные фиброз ПЖ, панкреатическую недостаточность при ухудшении кровотока в ней. Кроме того, результаты ультразвуковой гистографии отражали положительную корреляцию между выраженностью фиброза ПЖ и печени.
Заключение. Изучение корреляций показателей ультразвуковой гистографии ПЖ позволило сделать вывод о возможности использования данного метода с целью косвенной оценки выраженности фиброза ПЖ и обострения ХП.
Ключевые слова: хронический панкреатит, клинические проявления, фиброз поджелудочной железы, ультразвуковая ги-стография, функциональное состояние поджелудочной железы.
Aim. To analyze the clinical and pathogenetic significance of ultrasonic histography in pancreatic fibrosis in patients with chronic pancreatitis (CP).
Subjects and methods. One hundred and eighty-six patients with CP were examined. Complete blood count, urinalysis, biochemical blood and urine tests, duodenal intubation test, coproscopy, enzyme immunoassay, and radioimmune assay were performed. The levels of blood transforming growth factor (TGFP1) and fecal elastase-1 were measured. Ultrasonography and ultrasonic histography of the pancreas and liver, Doppler sound study of the abdominal aorta, celiac trunk, and superior mesenteric artery were carried out.
Results. There were correlations suggesting the decreased exocrine function of the pancreas as its fibrosis progressed, which was indirectly reflected in the increased L index of an ultrasonic histogram. The positive correlation between L index and TGFP1 also showed increased L index in more obvious pancreatic fibrosis. A CP exacerbation was shown to be accompanied by decreased Kgst and N, which was confirmed by pronounced hyperenzymenia (the blood enzyme release phenomenon) with the decrease of those indicators. Pancreatic fibrosis was reflected in the magnitude of clinical manifestations of CP, particularly in the rise of the number of dyspeptic complaints showing diminished pancreatic exocrine secretion. This was also supported by the fact that as the L index increased, the debit hour of lipase and the activity of fecal elastase-1 decreased. There were correlations pointing to more significant fibrosis of the pancreas and its insufficiency with worsened blood flow in it. Moreover, ultrasonic histographic findings accounted for a positive correlation between pancreatic and hepatic fibrosis.
Conclusion. Examination of ultrasonic histographic correlations of the pancreas has led to the conclusion that this technique may be used to indirectly estimate the degree of pancreatic fibrosis and a CP exacerbation.
Key words: chronic pancreatitis, clinical manifestations, pancreatic fibrosis, ultrasonic histography, pancreatic function.
БОА — брюшной отдел аорты ВБА — верхняя брыжеечная артерия ИРТ — иммунореактивный трипсин ПЖ — поджелудочная железа ССТ — средняя степень тяжести УЗИ — ультразвуковое исследование ХП — хронический панкреатит
ЧС — чревный ствол
1Я — индекс резистентности
Р1 — пульсационный индекс
ТОР-р1 — трансформирующий р1-фактор роста
УеЛ — конечная диастолическая скорость кровотока
V — конечная систолическая скорость кровотока
Н. Б. Губергриц, В.Я. Колкина
Хронический панкреатит (ХП) — одно из самых частых заболеваний желудочно-кишечного тракта, на долю которого приходится 8—10% от всех заболеваний органов пищеварения [1, 2].
Фиброз ткани поджелудочной железы (ПЖ) определяют как чрезмерное накопление внеклеточного матрик-са, в частности фибриллярного коллагена, в результате потери баланса между его накоплением и деградацией. В развитии ХП фиброз ПЖ является одним из ведущих патологических механизмов [3—5]. Молекулярные механизмы, которые приводят к фиброзу ПЖ, ранее были малоизвестны. Недавно выделены и охарактеризованы клетки в ткани ПЖ, которые играют важную роль в фиброге-незе [6, 7], названные авторами как pancreatic stellate cells (PSC) — звездчатые клетки, активация которых ведет к фиброзу ткани. Эти клетки описаны как миофибробла-сты, которые продуцируют внеклеточный матрикс с выделением гладкомышечного актина, синтезом коллагена и фибронектина. Существует достаточно доказательств главной роли звездчатых клеток в коллагенообразовании в ткани ПЖ (это подтверждается наличием в зонах фиброза ПЖ гладкомышечного актина, который характерен для активированных звездчатых клеток) [6]. Считается, что фиброз ПЖ, особенно на ранних стадиях, может быть обратимым [3, 8].
Цель исследования: оценить клинико-патогенетиче-ское значение и диагностические возможности ультразвуковой гистографии в диагностике фиброза ПЖ при ХП.
Материалы и методы
Обследовали 186 больных ХП в стадии обострения в возрасте от 23 до 74 лет. Среди пациентов было 80 (43%) мужчин и 106 (57%) женщин. Кроме того, обследовали 30 практически здоровых лиц.
У всех больных выясняли жалобы и анамнез, проводили объективное обследование, выполняли лабораторные и инструментальные исследования.
Интенсивность боли и других клинических проявлений ХП оценивали полуколичественно с использованием специальной шкалы [9]: 0 баллов — жалобы отсутствуют; 1 балл — жалобы минимальные; 2 балла — жалобы умеренные; 3 балла — жалобы выраженные или очень выраженные.
По результатам оценки с помощью этой шкалы подсчитывали среднюю степень тяжести (ССТ) разнообразных клинических проявлений по формуле [9]:
a+2b+3c
ССТ =
a+b+c+d '
где ССТ — средняя степень тяжести клинических проявлений; а — число больных с наличием признака в 1 балл; Ь — число больных с наличием признака в 2 балла; c — число больных с наличием признака в 3 балла; d — число больных без признака.
Выполняли общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические исследования крови, мочи, дуоденального содержимого; копроскопию; проводили иммуноферментное и радиоиммунные исследования.
Для определения выраженности обострения ХП, состояния внешнесекреторной функции ПЖ, а также степени гиперфер-ментемии (феномена «уклонения ферментов в кровь») исследовали активность а-амилазы крови и мочи, панкреатической изо-
амилазы (Р-изоамилазы) крови и мочи, липазы крови, содержание иммунореактивного трипсина (ИРТ) в крови [10].
Выполняли зондовое (прямое) исследование внешнесекреторной функции ПЖ с определением типов панкреатической секреции. Для этого использовали эуфиллин-кальциевый тест и двухканальный гастродуоденальный зонд оригинальной конструкции, разработанный в нашей клинике [11]. Анализировали базальную и 4 порции стимулированной панкреатической секреции: учитывали объем полученного дуоденального содержимого, дебит-час бикарбонатов, а-амилазы, Р-изоамилазы, липазы, трипсина. За 3 дня до зондового исследования отменяли прием ферментных препаратов и антисекреторных средств.
Биохимические методы исследования выполняли на анализаторе Vitalab Flexor-2000 (Нидерланды). Активность а-амилазы, Р-изоамилазы в крови, моче, дуоденальном содержимом исследовали на том же анализаторе (наборы фирмы «Lachema», Чехия). Активность липазы в крови и дуоденальном содержимом определяли на том же анализаторе с использованием наборов фирмы «Sentinell» (Италия). Содержание ИРТ определяли с использованием наборов фирмы «CIS» (Франция) и счетчика гамма-импульсов «Гамма-800» («Медаппаратура», Украина) [12]. Дебит-час бикарбонатов и трипсина в дуоденальном содержимом оценивали ручными методами. Показатели бикарбонатов определяли методом обратного титрования, а показатели трипсина — методом Гросса [13].
Уровень панкреатической эластазы-1 в кале оценивали с помощью фекального эластазного теста на иммуноферментном анализаторе Sanofi («Schebo», Германия) [14].
Ультразвуковое исследование (УЗИ) ПЖ выполняли до и после лечения (аппарат ALOKA SSD-630, Япония). Оценивали размеры ПЖ и ее частей (головки, тела, хвоста), четкость контуров, однородность структуры, эхогенность, диаметр протока ПЖ, наличие псевдокист, кальцификатов. Дополнительно выполняли ультразвуковую гистографию в области головки ПЖ с оценкой показателей L, N, Kgst для объективизации результатов соногра-фии [15].
При выполнении ультразвуковой гистографии автоматически на экране рядом с гистограммой высвечиваются ее показатели L, M, T (рис. 1). При повышении эхогенности показатель L увеличивается, а при снижении — уменьшается. Например, относительно ПЖ показатель L увеличивается при фиброзе, жировой дистрофии органа и т.д. Снижения L можно ожидать при отеке ПЖ (например, при остром панкреатите).
Для анализа гистограмм дополнительно разработали два показателя. Показатель однородности рассчитывается по следующей формуле:
N= M 1 0 0% ,
где N — показатель однородности ткани ПЖ, M — число элементов теневого компонента, который встречается чаще других в заданной области, T — общее число элементов в заданной области.
При разработке показателя N исходили из того, что чем более однородна ткань ПЖ, а следовательно большее количество элементов данной области имеют одинаковую эхогенность, тем больше число М для данной области с общим числом элементов Т (изначально задается врачом или автоматически аппаратом).
Из наших рассуждений видно, что при более однородной структуре ПЖ N повышается. При ХП участки фиброза чередуются с участками инфильтрации и отека паренхимы, а значит, М снижается и уменьшается показатель N.
Гистографический коэффициент рассчитывается по следующей формуле:
K8St= PL -10 000 ,
Сведения об авторах:
Колкина Виктория Яковлевна — к.м.н., доц. каф. внутренней медицины им. А.Я. Губергрица; e-mail: [email protected]
Контактная информация:
Губергриц Наталья Борисовна — д.м.н., проф., зав. каф. внутренней медицины им. А.Я. Губергрица; тел.: +38(050)326-9074; e-mail: [email protected]
Рис. 1. Схема ультразвуковой гистограммы.
Т — общее число элементов в дополнительной или фиксированной области; Ь — уровень шкалы серого теневого компонента, который является наиболее общим в определенной области; М — число элементов теневого компонента, который является наиболее общим в определенной области; Р — максимальный уровень серости в данной гистограмме.
где Kgst — гистографический коэффициент, N — показатель однородности ткани ПЖ, P — максимальный уровень серости в данной гистограмме (см. рис. 1), L — уровень серости, который встречается чаще всего в данной области.
Соотношение умножается на 10 000 для удобства использования результата вычислений. При составлении данной формулы мы исходили из того, что одновременно с прогрессированием фиброза ПЖ увеличивается L. Кроме того, повышается P, так как возрастает количество элементов более высокой эхогенности, чем элементов нормальной паренхимы ПЖ. Таким образом, знаменатель гистографического коэффициента увеличивается по мере пролиферации соединительной ткани в ПЖ. Как объяснено ранее, N снижается при возрастании неоднородности структуры органа. Таким образом, при обострении ХП, для которого характерны повышение эхогенности ПЖ и неоднородность ее структуры, гистографический коэффициент должен уменьшаться.
Предложенные нами показатели (N, K ) позволили повысить информативность УЗИ ПЖ у больных ХП (чувствительность до 85% и специфичность до 81%), тогда как чувствительность традиционного УЗИ ПЖ, по нашим данным, составила 72%, а специфичность — 68% [15]. Повышение информативности УЗИ ПЖ для диагностики ХП с помощью ультразвуковой гистогра-фии подтверждено результатами наших исследований, а также данными других авторов [15—19].
Безусловно, ультразвуковая гистография лишь косвенно отражает морфологические процессы, происходящие в ПЖ, в частности выраженность фиброза, отека органа. Тем не менее в последние годы возникла тенденция оценивать морфологические изменения ПЖ именно косвенно, используя различные цифровые показатели на основе результатов УЗИ, магнитно-резонансной томографии. Такие показатели позволяют без трудоемкого дорогостоящего и сложного морфологического исследования ПЖ судить о состоянии ее ткани. В частности, подобные параллели проведены в работах J.E. Domínguez-Muñoz [20], результаты исследований приведены в академическом руководстве [21]. Однако в этих руководствах речь идет только о показателях, которые определяются автоматически (L, M), причем их диагностическое значение оценивается положительно. Мы же разработали на основе этих показателей расчетные индексы.
Допплерографию выполняли на аппарате PhilipsEnVisor (Голландия). Определяли пиковую систолическую скорость кровотока (Vps), конечную диастолическую скорость кровотока (Ved), индекс резистентности (IR) и пульсационный индекс (PI) в
брюшном отделе аорты (БОА), чревном стволе (ЧС) и верхней брыжеечной артерии (ВБА). Пациентов обследовали до и после лечения. Причем каждое исследование заключалось в проведении допплерографии натощак и через 30—45 мин после приема раствора 50 г глюкозы в 200 мл теплой кипяченой воды [22].
В качестве прямого маркера фиброза оценивали уровень трансформирующего ßj-фактора роста (TGF-ßj). Использовали наборы DRG TGF-ßt ELISA («DRG International, Inc», Германия). Обследовали 30 здоровых лиц.
Результаты
Показатель L в области головки ПЖ у обследованных больных был повышен до 23,6±0,8; у здоровых — 17,5±0,4 (по сравнению с нормой р<0,05), показатель однородности N был снижен до 13,82+0,15%; у здоровых — 15,36+0,07% (p<0,05), Kgst — снижен до 73,4+12,5; у здоровых — 125,2+11,6 (p<0,05).
При анализе корреляций между показателями ультразвуковой гистографии и другими клиническими и лабораторными данными получены следующие результаты (рис. 2). Показатель Kgst ультразвуковой гистограммы ПЖ связан с другими показателями гистографии: отрицательно с показателем L и положительно с показателем N. Это объясняется тем, что Kgst рассчитывается с учетом L и N, причем N входит в числитель, а L — в знаменатель формулы расчета Kgst [15]. Kgst отрицательно коррелировал с TGF-ß1 и Vps в ЧС, а также с IR в ЧС. Это свидетельствует, с одной стороны, о большей выраженности ХП при ухудшении кровоснабжения ПЖ, потому что Vps и IR повышаются при снижении кровообращения в непарных ветвях БОА. Логично допустить, что при снижении кровообращения в ПЖ, особенно после пищевой нагрузки, функционирование органа будет хуже, а также создадутся более благоприятные условия для воспаления и структурных изменений. В то же время отрицательная связь между Kgst и TGF-ß1, вероятно, отражает большую выраженность фиброза ПЖ на фоне ХП. Это подтверждается положительной корреляцией между показателем L ультразвуковой гистографии ПЖ и TGF-ß1. Таким образом, можно предположить, что как показатель L, так и уровень TGF-ß1 в крови можно использовать для непрямой оценки степени фиброза железы при ХП. Это предположение базируется на сведениях об увеличении L при прогрессировании фиброза ПЖ [15]. Опубликованы также результаты исследований по росту уровня TGF-ß1 в крови при фиброзе печени и ПЖ [23—25]. Важной является позитивная связь между IR и Vps в ЧС. Мы объясняем это тем, что оба показателя повышаются при ухудшении кровообращения в непарных ветвях БОА [22]. Считаем важным обратить также внимание на позитивную связь между показателем L и IR в ЧС. Эта связь, вероятно, является результатом роста фиброза ПЗ при уменьшении кровоснабжения органа. На связь между степенью фиброза ПЗ и нарушением кровообращения в железе указывает также позитивная зависимость между L ПЗ и Vps в ЧС.
Определялись корреляции, которые характеризуют тот факт, что обострение ХП сопровождается снижением K . Об этом свидетельствуют отрицательные зависимости между Kgst и показателями ИРТ крови, Р-изоамилазы мочи, а также позитивные зависимости между Kgst и дебит-часом липазы, уровнем фекальной эластазы-1. Высокая гиперферментемия и внешнесекреторная недостаточ-
Н.Б. Губергриц, В.Я. Колкина
Рис. 2. Корреляции между показателями ультразвуковой гистографии ПЖ, ее функциональным состоянием и клиническими, инструментальными данными.
ность ПЖ увеличиваются как при снижении N так и при уменьшении К (рис. 2).
Учитывая позитивную корреляцию между N и К' логично, что N также имел аналогичные (как и К ) связи с дебит-часом липазы и результатами фекального эластаз-
ного теста, а также с ИРТ, Р-изоамилазой мочи, V . Та' ' 'ре
ким образом, высокая гиперферментемия и внешнесекре-торная недостаточность ПЖ увеличивается как при снижении N, так и при уменьшении К (см. рис. 2).
Важно, что между Ь ПЖ и Ь печени существует выраженная прямая корреляция, что отображает высокую частоту сочетанного поражения и фиброза обоих органов. Действительно, хронические диффузные заболевания печени и ПЖ во многих случаях имеют общие этиологию и патогенез и потому развиваются вместе [26].
Одновременно с прогрессированием фиброза ПЖ у обследованных больных ХП четко ухудшалась внешнесе-креторная функция железы, что нашло отображение в отрицательных связях между Ь ПЖ и результатами фекального эластазного теста, дебит-часом липазы. Развитие фиброза ПЖ отражалось и в выраженности клинических проявлений ХП. Нами выявлена позитивная связь между Ь и ССТ диспепсии, преимущественно с выраженностью
кишечной диспепсии, которая более характерна для панкреатической недостаточности [26]. Важно, что связь Ь ПЖ с ССТ болевого синдрома не найдена, т.е. развитие фиброза ПЖ влияет именно на клинические проявления ее внешнесекреторной недостаточности и не связано с выраженностью обострения ХП.
Заключение
Изучение корреляций показателей ультразвуковой гистографии ПЖ позволило сделать вывод о возможности использования данного метода для косвенной оценки выраженности фиброза ПЖ и обострения ХП.
Учитывая, что показатели ультразвуковой гистогра-фии ПЖ определяются автоматически при проведении УЗИ, а также при вычислении полученных данных, т.е. для их получения нет необходимости в дополнительных инвазивных исследованиях и материальных расходах, считаем целесообразным и информативным проведение этой гистографии.
Перспективы исследования заключаются в разработке лечения, направленного на торможение фиброза ПЖ при ХП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алкогольная болезнь органов пищеварения: клинические очерки. Под ред. Н.Б. Губергриц, Н.В. Харченко. Киев: Новый друк 2009.
2. Степанов Ю.М., Гравiровська Н.Г. Динамша захворюваносл та поширеноя! основних хвороб оргатв травлення в Украгт за 5 останнiх роюв. Гастроентеролопя (сб.). Днпропетровськ: Журфонд 2012; 46: 3—12.
3. Григорьева И.Н., Рагино Ю.И. Роль матриксных металлопро-теиназ и некоторых цитокинов в развитии фиброза поджелудочной железы. Сучасна гастроентеролопя 2013; 5: 16—20.
4. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. М: Медицина 2005.
5. Domi'nguez-Munoz J.E. Latest advances in chronic pancreatitis. Gastroenterol Hepatol 2013; 36 (Suppl. 2): 86—89.
6. Bachem M, Schneider E., Gross H. Identification, culture and characterization of pancreatic stellate cells in rats and humans. Gastroenteroogy 1998; 115: 421—432.
7. Ellenrieder V., Schneiderhan W, Bachem M, Adler G. Fibrogenesis in the pancreas. Rocz Akad Med Bialymst 2004; 49: 40—46.
8. Губергриц Н.Б., Баринова Н.Е., Загоренко Ю.А. и др. Структурные изменения поджелудочной железы по данным эхографии и оптимизация ультразвуковой диагностики при различных клинико-патогенетических вариантах хронического алкогольного панкреатита. Мед визуализация 2004; 1: 42—50.
9. Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко В.Н., Панченко О.А. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStat. Донецк: Папакица Е.К. 2006.
10. Hernandez C.A., Nicolas J.C., Fernandez J., Pizarro P. Determination of plasma trypsin-like activity in healthy subjects, patients with mild to moderate alcoholic chronic pancreatitis, and patients with nonjaundice pancreatic cancer. Dig Dis Sci 2005; 50 (11): 2165—2169.
11. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. Донецк: Лебедь 2000.
12. Уманский В.Я., Зяблицев С.В., Чернобривцев П.А., Пищулина С.В. Использование информационной системы «УРАН» для управления качеством лабораторных исследований. Вестн гиг и эпидемиол 2002; 1: 87—91.
13. Богер М.М. Методы исследования поджелудочной железы. Новосибирск: Наука 1982.
14. CartmellM.T., Kingsnorth A.N., O'Reilly D.A. et al. Fecal elastase 1 measurement in chronic pancreatitis. Clin Chem Lab Med 2005; 43 (1): 97—98.
15. Губергриц Н.Б., Баринова Н.Е., Беляев В.В. и др. Клинико-па-тогенетическая оценка информативности и современные возможности оптимизации ультразвуковой диагностики хронического рецидивирующего панкреатита. Мед визуализация 2002; 1: 48—58.
16. Губергриц Н.Б., Линевская К.Ю., Загоренко Ю.А. и др. Клиническая оценка новых возможностей ультразвуковой диагностики обострений хронического рецидивирующего панкреатита. Вюник Вшницького державного медичного утверситету 1998; 2 (1): 80—81.
17. Губергриц Н.Б., Линевский Ю.В., Череватская Е.Ю. и др. Оптимизация диагностики хронического рецидивирующего панкреатита. Рос гастроэнтерол журн 1998; 4: 91.
18. Губергриц Н.Б., Баринова Н.Е., Загоренко Ю.А. и др. Структурные изменения поджелудочной железы по данным эхографии и оптимизация ультразвуковой диагностики при различных клинико-патогенетических вариантах хронического алкогольного панкреатита. Мед визуализация 2004; 1: 42—50.
19. Загоренко Ю.А. Диагностическое значение показателей ультразвуковой гистограммы поджелудочной железы при различных клинико-патогенетических вариантах хронического алкогольного панкреатита. Проблеми еколопчно! та медично! генетики i клШчно! 1мунологи: Зб. наук. праць. Кигв-Луганськ-Харив 2003; 3 (49): 171 — 181.
20. Clinical pancreatology for practicing gastroenterologists and surgeons. Dominguez-Munoz J.E. (ed.). Magdeburg: A Blackwell Publ. Co 2005.
21. Beger H.G., Neoptolemos J., Kozarek R. (eds.). The pancreas: an integrated textbook of basic science, medicine and surgery. Blackwell Publishing 2008; 1024.
22. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Методика ультразвукового исследования сосудистой системы: технология сканирования, нормативные показатели: метод. пособие. М 2002.
23. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. М: ГЭОТАР-Ме-диа 2011.
24. Grigorieva I.N., Ragino Yu., Nikitenko T.M. MMP9 and TGF-1beta serum levels in pancreatitis with deferent severity index. Gut 2010; 59 (Suppl. III): A328.
25. SriManjari K, Nallari P. Plasma TGF-|31, MMP-1 and MMP-3 levels in chronic pancreatitis. Indian J Clin Biochem 2012; 27 (2): 152—156.
26. TestoniP.A., Mariani A., Arcidiacono P.G. Acute and chronic pancreatitis: new concepts and evidence-based approaches. Turin: Edizioni Minerva Medica S. p. A. 2013.
Поступила 29.04.2014
