CC BY
19
УДК 618.191
Л.И. МАЛЬЦЕВА1, Ю.В. ГАРИФУЛЛОВА2
казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань
2Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
Возможности ультразвукового исследования молочных желез в оценке эффективности лечения диффузной формы мастопатии витамином D
Контактная информация:
Мальцева Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Адрес: г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел.: +7 (843) 236-46-41, e-mail: laramalc@mail.ru
Цель исследования — оценить эффективность терапии диффузной формы мастопатии (ДФМ) витамином D на основании анализа динамики толщины железистой ткани молочных желез по данным ультразвукового исследования.
Материал и методы. Обследовано 92 пациентки с ДФМ и 124 женщины без патологии молочных желез. Проведен фи-зикальный осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез с определением толщины железистой ткани, цифровая маммография, в крови определены уровни витамина D и пролактина. Измерение толщины железистой ткани проводилось до начала терапии и через 6 месяцев лечения.
Результат. Коррекция имеющегося дефицита витамина D приводит к значимому снижению толщины железистой ткани и отражает нормализацию архитектоники в молочных железах.
Выводы. Оценка динамики толщины железистой ткани в процессе терапии ДФМ витамином D является высокоинформативным и доступным методом динамического наблюдения за эффективностью проводимого лечения. Ключевые слова: мастопатия, витамин D, ультразвук.
(Для цитирования: Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В. Возможности ультразвукового исследования молочных желез в оценке эффективности лечения диффузной формы мастопатии витамином D. Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 1, С. 74-79) DOI: 10.32000/2072-1757-2022-1-74-79
L.I. MALTSEVA1, Yu.V. GARIFULLOVA2
1Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, Kazan 2Kazan State Medical University, Казань, Kazan
Scope of breast ultrasound examination in estimating the efficiency of treating a diffuse mastopathy with vitamin D
Contact details:
Maltseva L.I. — MD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology
Address: 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, tel.: +7 (843) 236-46-41, e-mail: laramalc@mail.ru
The purpose — to estimate the efficiency of treating a diffuse mastopathy (DM) with vitamin D based on the analysis of the dynamics of gland tissue thickness by the data of ultrasound examination.
Material and methods. 92 patients with DM and 124 women without breasts pathology were examined. They underwent physical examination, ultrasound of breasts with measurement of gland tissue, digital mammography, levels of vitamin D and prolactin in blood. Measurement of the gland tissue thickness was carried out before starting therapy and 6 months after treatment.
Results. Correction of the existing deficit of vitamin D leads to a significant decrease of the gland tissue thickness and reflects normalization of the architectonics of breasts.
Conclusion. Estimation of the gland tissue thickness during the DM with vitamin D is a highly informative and available method of dynamic observation of the treatment efficiency. Key words: mastopathy, vitamin D, ultrasound.
(For citation: Maltseva L.I., Garifullova Yu.V. Scope of breast ultrasound examination in estimating the efficiency of treating a diffuse mastopathy with vitamin D. Practical medicine. 2022. Vol. 20, № 1, P. 74-79)
На сегодняшний день в структуре доброкачественной патологии молочных желез диффузная форма мастопатии (ДФМ) занимает лидирующую позицию. Представляя собой заболевание, в основе которого лежит нарушение процессов пролиферации и апоптоза, ДФМ является, по сути, первой ступенью в процессе канцерогенеза молочных желез. В связи с этим современные программы первичной профилактики рака молочной железы направлены в первую очередь на раннюю диагностику и своевременное лечение ДФМ. Комплексное лечение патологии направлено на нормализацию гормонального дисбаланса и включает в себя широкий спектр лекарственных препаратов — гормональные контрацептивы, местные формы прогестерона, витамины, пролактин снижающие препараты, средства эпигенетической терапии. Проведенные нами исследования [1] показали, что пациентки с диффузной формой мастопатии характеризуются низкой обеспеченностью витамином D (VD) — более чем у половины женщин диагностируется дефицит витамина (VD < 20 нг/мл), что является самостоятельным доказанным фактором риска рака молочной железы в пременопаузе [2]. Оценка обеспеченности витамином D проводится согласно принятым клиническим рекомендациям по лечению дефицита витамина D: дефицит VD — менее 20 нг/мл в крови, недостаточность — 20-29 нг/мл, нормальная обеспеченность — VD > 30 нг/мл [3].
К основным биологическим эффектам витамина D в ткани молочной железы относят антипролифера-тивный, способность регулировать апоптоз и нео-ангиогенез. Реализация данных эффектов определяется доказанной возможностью подавления витамином D экспрессии эстрогеновых рецепторов, генов, кодирующих ароматазу, и инсулинподобного фактора роста [4-7]. Коррекция имеющегося дефицита с целью лечения ДФМ у таких пациенток показала высокую эффективность по данным динамического маммографического исследования и выражалась в снижении рентгенологической плотности молочных желез по системе АСЯ, отражающей степень пролиферации железистой ткани [8]. Однако не менее чем у трети пациенток ДФМ диагностируется в возрасте до 40 лет, когда использование цифровой маммографии затруднено ввиду физиологически высокой плотности молочной железы, обусловленной большим процентом железистой ткани. Поэтому основным методом диагностики и оценки эффективности проводимого лечения у пациенток в возрасте до 40 лет остается ультразвуковое исследование молочных желез. Работа Солнцевой И.А. (2002) показала, что ультразвуковое исследование позволяет точно дифференцировать различные формы мастопатии у женщин любого возраста с учетом следующих показателей: толщина железистой ткани, выраженность кистозного компонента и дуктэктазий, степень возрастной инволюции и эхогенность молочных желез, линейный фиброз. При этом измеряемая толщина железистой ткани в местах ее максимальной выраженности является не только высокоинформативным критерием
диагностики диффузной формы мастопатии, но и достоверным, широкодоступным способом оценки эффективности проводимой терапии [9-12].
Цель исследования — оценить эффективность терапии диффузной формы мастопатии витамином D по данным динамики толщины железистой ткани молочных желез.
Материал и методы
Обследовано 92 пациентки с диффузной формой мастопатии и 124 женщины без патологии молочных желез. Всем проведено комплексное обследование: физикальный осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез с определением толщины железистой ткани по методике Солнцевой, методом ИФА в крови определяли уровень пролактина. Уровень циркулирующей формы VD в сыворотке крови оценивали методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах (CMIA) системы ARCHITECT 25-OH Vitamin D (Abbott Laboratories, США) трижды: исходный уровень, через 1-2 месяца приема лечебной дозы и через 6 месяцев терапии.
Оценка болевого синдрома проводилась с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ): 1-3 балла — слабая боль, 4-7 баллов — умеренно выраженный болевой синдром, 8 и более баллов — сильная боль.
Измерение толщины железистой ткани (фибро-гландулярной зоны — FGR) выполняли в области наружного верхнего квадранта на 5-7 день менструального цикла с расчетом средней величины показателей обеих молочных желез до начала терапии и через 6 месяцев лечения. Цифровая маммография использована у 63 пациенток с ДФМ и у 54 здоровых женщин на аппарате «Маммоскан», фирмы «Адони» с выполнением двух снимков: в прямой и косой проекции. Оценка плотности молочных желез проведена по системе ACR [13]: ACR 1 — преобладание жировой ткани, железистая ткань составляет < 25%, ACR 2 — фиброзно-желе-зистая ткань, железистая ткань 25-50%, ACR 3 — негомогенная плотная ткань, железистая ткань составляет 50-75%, ACR 4 — чрезмерно плотная ткань, железистая ткань составляет > 75%.
Обработку полученных результатов проводили в статистической среде R в программе RStudio. Для визуализации количественных данных использовали боксплоты (коробчатые графики). Проверка на нормальность распределения изучаемых количественных признаков с использованием теста Шапиро — Уилка свидетельствует, что распределения этих признаков отличаются от нормальной модели, поэтому описание количественных признаков дается с использованием медианы (Ме) и квартилей, а для сравнения групп применяли непараметрические критерии (ранговые критерии Манна — Уит-ни и Крускала — Уоллиса). Для попарного множественного сравнения использовали тест Тьюки. Для оценки величины различий строились 95-процентные доверительные интервалы (95% ДИ). Для выявления статистической связи между признаками
проводили корреляционный анализ, рассчитывали коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена и оценивали их значимость.
Результаты
При сравнении клинико-анамнестических данных больных с диффузной мастопатией и женщин группы сравнения было обнаружено, что пациентки с диффузной мастопатией отличаются повышенным уровнем гинекологической патологии — 100% наблюдений (р < 0,001), большой частотой (55,5%) высокой плотности молочных желез по данным цифровой маммографии (р = 1.091е-07), значительным увеличением частоты искусственного прерывания беременности (р < 0,001).
Основным клинически проявлением (98,9% пациенток) диффузной мастопатии явился болевой синдром разной степени выраженности: слабую боль отметили 12 (13%), умеренный болевой синдром — 74 (80,4%), сильные боли — 6 (6,5%) женщин. Уровень болевого синдрома находился в прямой связи с возрастным фактором: пациентки до 40 лет (34 наблюдения) характеризовались более выраженным болевым синдромом, по сравнению с лицами старшей возрастной группы (58 наблюдений). При этом женщины в возрасте менопаузального перехода 46-50 лет (30 наблюдений) чаще других отмечали слабую выраженность болевого синдрома. Проведенный анализ доказал достоверную (г5 = -0,55, р = 2.301е-08) отрицательную корреля-ци ю уровня шкалы ВАШ и возраста.
Исследование гормонального статуса больных показало достоверное (р = 0,024) увеличение уровня пролактина у пациенток с ДФМ по сравнению со здоровыми: медиана уровня пролактина у здоровых женщин составила составила 256,6 мМЕ/л, в группе ДФМ — 290,8 мМЕ/л (95% ДИ -117,33 - -6,27 мМЕ/л, средняя величина отличий 61,8 мМЕ/л).
При изучении обеспеченности витамином D установлена высокая распространенность дефицита витамина у женщин с ДФМ — 66,3%. В группе сравнения частота дефицита составила всего 7,3%, основная же масса пациенток находилась в диапазоне недостаточности витамина D — 68,5%. С целью оценки значимости различий в уровне VD у больных с ДФМ и здоровых женщин также был
применен метод расчета хи-квадрата с построением мозаичного плота (рис. 1). Как следует из рисунка, пациентки с ДФМ характеризовались достоверно (р < 2.2е-16) большей частотой дефицита VD по сравнению со здоровыми женщинами [14].
При проведении ультразвукового исследования, помимо определения выраженности кистозного компонента и дуктэктазий, средней эхогенности ткани, выраженности явлений жировой инволюции, проводилась оценка толщины фиброгландулярной зоны (FGR). Как показали исследования, толщина FGR у женщин с ДФМ во всех возрастных группах (до 40 лет, 41-45 лет, 46-50 лет) превышала показатели здоровых женщин (табл. 1). Средний уровень различий показателя между группой ДФМ и группы сравнения в возрасте до 40 лет составил 5,29 мм (95% ДИ 4,49-6,0 мм), 41-45 лет — 7,1 мм (95% ДИ 6,4-7,79 мм), 46-50 лет — 5,4 мм (95% Ди 4,5-6,39 мм). Анализ толщины FGR у пациенток с ДФМ в указанные возрастные периоды позволил установить значимое (р = 2.856е-05) снижение показателя в период менопаузального перехода — 46-50 лет (Ме — 13,3 мм), в то время как женщины до 40 лет (Ме — 15,3 мм) и в возрасте 41-45 лет (Ме — 14,75 мм) не отличались друг от друга по этому признаку [14]
В группе ДФМ выявлена прямая корреляция толщины FGR со шкалой ВАШ (г = 0,54, р = 2,738е-08, 95% ДИ 0,383-0,678): пациентки с сильным болевым синдромом (ВАШ > 8) имели максимальные показатели толщины FGR — 16,3 мм, ВАШ 4-7 — 14,8 мм, ВАШ 1-3 — 12,6 мм (рис. 2).
Изучение связи между плотностью молочной железы (AСR) и FGR показало, что увеличение толщины FGR сопровождается статистически значимым (г5 = 0,0275, р = 0,03783) повышением плотности молочной железы, однако такая взаимосвязь выявлена только у женщин до 45 лет (р = 0,031), у лиц старшего возраста (46-50 лет) значимой зависимости выявлено не было (р = 0,603) (рис. 3).
При оценке толщины фиброгландулярной зоны (FGR) у больных с ДФМ и разной обеспеченностью VD было установлено, что в среднем толщина FGR достоверно не меняется (р = 0,174) в зависимости от уровня VD, но при этом наибольший разброс 9,4-18,5 мм показателя выявлен в группе дефицита
Обеспеченность VD, нг/iwui
<20 20<VD<30 >30
Рисунок 1. Частота разной обеспеченности VD у пациенток с ДФМ и здоровых женщин: 1 — группа сравнения; 2 — ДФМ
Figure 1. Frequency of different vitamin D adequacy in patients with DM and healthy women: 1 — comparison group, 2 — DM
Таблица 1. Характеристика толщины фиброгландулярной зоны (FGR) у пациенток с ДФМ и здоровых женщин
Table 1. Characteristics of the thickness of fibroglandular zone in patients with DM and healthy women
Толщина железистой ткани FGR Диффузная форма мастопатии (n = 92), возраст, лет Группа сравнения (n = 124), возраст, лет
< 40 41-45 46-50 < 40 41-45 46-50
Min. 12,8 9,4 11 7,2 6,6 5,6
IstQu 14,3 13,68 12,1 8,7 7,4 6,975
Median 15,3* 14,75* 13,3* 9,8 8,0 7,5
Mean 15,28 14,72 13,36 10,16 8,25 7,764
3rd Qu 16,35 16,2 14,05 11,2 9,15 8,3
Max 18,4 18,6 17,5 14,7 10,4 9,8
Примечание: статистическая значимость различий показателей с группой сравнения:* — p < 0,001. Note: statistical significance of differences with the group of comparison: * - p < 0,001.
Рисунок 2. Зависимость уровня ВАШ от толщины FGR у пациенток с ДФМ Figure 2. Correlation between VAS levels and fibroglandular zone thickness (FGR) in patients with DM
2 3 4
ACR
Рисунок 3. Толщина фиброгландулярной зоны (FGR) при разной плотности молочных желез (AСR) у пациенток до 45 и старше 45 лет
Figure 3. Thickness of fibroglandular zone (FGR) under different density of lacteal glands (ACR) in patients with DM before and after 45 y. o.
витамина D < 20 нг/мл. Вместе с тем изучение корреляции толщины железистой ткани и обеспеченности VD в разные возрастные периоды показало значимую отрицательную связь уровня VD и толщины FGR у женщин до 45 лет (г5 = -0,312, р = 0,018) особенно очевидную в процессе лечения витамином D [14]. При этом нами не выявлена связь между толщиной FGR и уровнем пролактина.
Все пациентки с диффузной мастопатией начинали монотерапию VD со стартовой дозы 5000 МЕ, через 1 или 2 месяца эта доза снижалась до поддерживающей в 2000 МЕ если значения витамина D в крови достигали уровня 30-60 нг/мл. Через 2 месяца терапии пациентки с ДФМ и исходным дефицитом VD показали максимальный подъем VD: медиана витамина D через 1 месяц — 39,24 нг/мл, через 2 месяца — 53,45 нг/мл (р^а!ие = 0,0001). На фоне нормализации обеспеченности VD все женщины были переведены на поддерживающую дозу 2000 МЕ/сут., которую получали в дальнейшем. Характеристика толщины фиброгландулярной зоны (FGR) в процессе лечения представлена в табл. 2.
Анализ динамики ультразвуковой картины показал, что в целом у всех пациенток с ДФМ через 6 месяцев терапии витамином D произошло значимое уменьшение FGR в среднем на 2,9 мм (95% ДИ 2,3-3,5 мм). Медиана FGR до начала терапии составила 14,75 мм, через 6 месяцев — 12,0 мм
(р = 5.567е-15). Наиболее точную характеристику эффективности лечения VD дает показатель, характеризующий разницу толщины железистой ткани в начале лечения (FGR) и через 6 месяцев терапии (FGR6) в разных возрастных группах (FGR-FGR6). Характеристика выраженности уменьшения толщины железистой ткани (FGR-FGR6) в разных возрастных группах представлены в табл. 3. Как следует из таблицы, женщины в возрасте 46-50 лет имели значительно меньшую степень снижения показателя FGR (Ме — 2,05 мм) по сравнению с пациентками до 40 лет (Ме — 3,55 мм) и 41-45 лет (Ме — 3,0 мм, р = 0,0003), что можно расценить как большую эффективность лечения [14].
Показательно также, что более выраженное уменьшение FGR было связано с максимальным снижением болевого синдрома по шкале ВАШ на 4-6 баллов (р = 0,0098).
Обсуждение
Доказательство влияния дефицита витамина D на клиническое течение диффузной мастопатии является несомненно значимым этапом в изучении этиологических и патогенетических механизмов развития доброкачественной патологии молочных желез. Ультразвуковая диагностика с измерением толщины фиброгландулярной зоны показала себя высокоинформативным и надежным методом кон-
Таблица 2. Характеристика толщины фиброгландулярной зоны через 6 месяцев терапии (FGR6) у пациенток с ДФМ в разные возрастные периоды
Table 2. Characteristics of the fibroglandular zone thickness (FGR6) after six months of therapy in patients with DM at different ages
Толщина железистой ткани FGR, мм Min 1stQu Median Mean 3rdQu Max
Исходная толщина FGR (п = 92) 9,4 13,62 14,75 14,71 16,15 18,6
Толщина FGR6 (п = 63) 6,5 10,7 12,0* 11,82 13,0 16,0
Толщина FGR6 у пациенток < 40 лет (п = 25) 9,0 11,42 12,25 12,1 12,92 15,0
Толщина FGR6 у пациенток 41-45 лет (п = 22) 6,5 11,0 12,5 12,23 13,35 16
Толщина FGR6 у пациенток 46-50 лет (п = 16) 9,4 10,25 10,75** 10,86 11,3 13,5
Примечание: статистическая значимость различий: * — р < 0,001 по сравнению с исходной толщиной FGR;**— р < 0,01 по сравнению с пациентками < 40 и 41-45 лет.
Note: statistical significance of differences: * — p< 0,01 compared to the initial thickness of fibroglandular zone (FGR); **- р <0.01 compared to patients < 40 and 41-45 y.o.
Таблица 3. Характеристика степени уменьшения толщины фиброгландулярной зоны (FGR-FGR6) у пациенток разных возрастных групп
Table 3. Characteristics of the degree of reduction of the fibroglandular zone thickness (FGR-FGR6) in patients of different age groups
Степень уменьшения толщины железистой ткани (FGR-FGR6), мм Min. 1stQu Median Mean 3rdQu Max
FGR-FGR6 у пациенток < 40 лет (п = 25) 1,1 2,85 3,55* 3,586 4,050 5,2
FGR-FGR6 у пациенток 41-45 лет (п = 22) 1,7 2,7 3,0* 3,174 3,9 4,8
FGR-FGR6 у пациенток 46-50 лет (п = 16) 0,4 1,4 2,05 1,95 2,4 4
Примечание: достоверность различий по сравнению с пациентками 46-50 лет:* - р <0,001. Note: statistical significance of differences compared to patients of 46-50 y. o.:* - р <0,001.
троля терапии у пациенток до 45 лет при оценке эффективности лечения диффузной мастопатии витамином D. Данный факт объясняется большей эстрогенной насыщенностью женщин молодого возраста, что и определяет реализацию антипро-лиферативного эффекта витамина D. В процессе лечения именно у этой категории лиц произошло максимальное уменьшение железистой ткани. У пациенток с высокой плотностью молочных желез по данным цифровой маммографии именно наличие прямой связи между толщиной железистой ткани, измеренной при ультразвуковом исследовании, и рентгенологической плотностью молочных желез у женщин до 45 лет позволяет рекомендовать данную методику в целях динамического наблюдения. Подтверждает важную взаимосвязь этих диагностических приемов при диффузной мастопатии и купирование болевого синдрома при максимальном снижении толщины железистой ткани в процессе лечения витамином D.
Выводы
Доступность диагностики дефицита витамина D и его коррекции у пациенток с диффузной мастопатией для нормализации процессов пролиферации в ткани молочных желез, а также возможность ультразвукового контроля эффективности лечения являются важной составляющей патогенетического лечения доброкачественных заболеваний молочных желез.
Мальцева Л.И.
Г|«р://о^.огд /0000-0003-0999-4374
Гарифуллова Ю.В.
Г|«р://о^.огд /0000-0002-4336-7828
Литература:
1. Мальцева, Л.И., Гарифуллова Ю.В. Клинико-генетические параллели обеспеченности витамином Э и доброкачественных заболеваний молочных желез // Акушерство и гинекология. —2018. — № 1. — С. 91-95.
2. Nuria Estébanez, Inés Gómez-Acebo, Camilo Palazuelos et al. Vitamin D exposure and Risk of Breast Cancer: a meta-analysis // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8. - P. 9039. DOI: 10.1038/ s41598-018-27297-1
3. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Каронова Т.Л., Ильин А.В. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых// Проблемы эндокринологии. — 2016. — Т. 62, № 4. — С. 60-84.
4. Swami S., Kishnan A.V., Feldman D. 1,25-Dihydroxyvitamin D downregulates estrogen receptor abundance and suppress estrogen actions in MCF-7 human breast cancer cells // Clin. Cancer. Res. — 2000. — Vol. 6 (8). — P. 3371-3379.
5. Welsh J., Wietzke J.A., Zinser G.M., Byrne B., Smith K., Narvaez C.J. Vitamin D-3 receptor as a target for breast cancer prevention // J Nutr. — 2003. — Vol. 133 (7 Suppl). — P. 2425S-2433S.
6. Banerjee P., Chatterjee M. Antiproliferative role of vitamin D and its analogs — a brief overview. // Mol Cell Biochem. — 2003. — Vol. 253. — P. 247-254.
7. Lundqvist J., Kirkegaard T., Laenkholm A.V. Williams syndrome transcription factor (WSTF) acts as an activator of estrogen receptor signaling in breast cancer cells and the effect can be abrogated by 1a,25-dihydroxyvitamin D (3) // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. —
2017. — Vol. 177. — P. 171-178.
8. Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В., Калинкина М.Г. Роль витамина D в снижении плотности молочных желез у женщин с диффузной формой мастопатии // Практическая медицина. —
2018. — Т. 16, № 6. — С. 111-117.
9. Коган И.Ю., Полянин А.А., Мясникова М.О., Тарасова М.А., Солнцева И.А. Мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь): диагностические подходы // Журнал акушерства и женских болезней. — 2004. — Вып. 2. — С. 60-65.
10. Коган И.Ю. Мастопатия: новые подходы к диагностике и патогенетической терапии // Журнал акушерства и женских болезней. — 2010. — Т. LIX, вып. 1. — С. 66-70.
11. Соломонова А.М. Прогностическая значимость диагностических критериев оценки эффективности лечения диффузных гиперпластических процессов молочной железы // Врач-аспирант. — 2014. — Т. 65, № 4.3. — С. 355-363.
12. Шахов Б.Е., Терентьева О.И. Итоги динамического наблюдения за состоянием молочных желез у женщин, принимавших заместительную гормональную терапию в течение пяти лет по данным ультразвукового исследования // Медицинский альманах. — 2014. — №5 (35) ноябрь. — С. 179-181.
13. Фишер У., Баум Ф. Маммография: 100 клинических случаев / пер. с англ. / под общ. ред. проф. Н.В. Заболотской. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — 368 с.
14. Гарифуллова Ю.В. Клиническое значение витамина D в течении и прогрессировании мастопатии у женщин: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Волгоград, 2019. — 24 с.
WWW.PMARCHIVE.ru
САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
