CC BY
60
УДК 618.19-006.03:618.1 Ю.В. ГАРИФУЛЛОВА
Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Особенности гормонального статуса пациенток с доброкачественными заболеваниями молочных желез при различных типах гинекологической патологии
Гарифуллова Юлия Владимировна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии, тел. +7-919-637-22-33, e-mail: gamil.garifullov@yandex.ru
цель исследования — изучение особенностей гормонального статуса, в том числе обеспеченности витамином D, пациенток с доброкачественными заболеваниями молочных желез (ДЗМЖ) при разных типах гинекологической патологии.
Материал. Всего обследовано 258 женщин: основная группа — 134 пациентки с доброкачественными заболеваниями молочных желез (92 — диффузная форма мастопатии — ДФМ, 42 — фиброаденома молочных желез), группа сравнения — 124 здоровые женщины.
Методы. Всем пациенткам проведено комплексное обследование: физикальный осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез, лицам старше 40 лет — цифровая маммография. В крови определены уровни циркулирующей формы витамина D (VD), пролактина, прогестерона, тиреотропного гормона.
Результаты. Показано, что для пациенток с ДЗМЖ характерна высокая частота неопухолевых заболеваний матки, низкая обеспеченность VD, повышенный уровень пролактина, больные с ДФМ также отличаются сниженным уровнем прогестерона в возрасте до 30 лет. К значимым факторам риска развития ДФМ, согласно модели логистической регрессии, относятся: дефицит VD, высокая плотность молочной железы и наличие сопутствующей гинекологической патологии.
Ключевые слова: доброкачественные заболевания молочных желез, гормональный статус, факторы риска.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-135-140
(Для цитирования: Гарифуллова Ю.В. Особенности гормонального статуса пациенток с доброкачественными заболеваниями молочных желез при различных типах гинекологической патологии. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 6, С. 135-140)
Yu.V. GARIFULLOVA
Kazan State Medical University of the MH of RF, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Features of hormone status of patients with benign breast diseases and concomitant gynecological pathology
Garifullova Yu.V. — Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, tel. +7-919-637-22-33, e-mail: gamil.garifullov@yandex.ru
The research objective was to evaluate the hormonal characteristics, including vitamin D status in patients with benign breast diseases (BBD) and different types of coexisting gynecological pathology. A total of 258 women were examined: the study group — 134 patients with BBD (92 — diffuse form of fibrocystic breast disease, 42 — fibroadenoma of the breast), the control group — 124 healthy women. A comprehensive examination was conducted for all patients, which included physical examination, ultrasound of mammary glands, and digital mammography for the patients of 40 years of age and older. The levels of the circulating form of vitamin D (VD), prolactin, progesterone, thyroid-stimulating hormone were determined in the blood. It was found that there is a high incidence of non-tumorous uterine diseases, low VD supply, increased prolactin level in women
with BBD, patients with diffuse form of fibrocystic breast disease also have decreased progesterone level in the age group of 30 years and younger. Significant risk factors for the development of diffuse form of fibrocystic breast disease, according to the logistic regression model, are: VD deficiency, high density of the breast tissue and the presence of concomitant gynecological pathology.
Key words: benign breast diseases, hormonal status, risk factors.
(For citation: Garifullova Yu.V. Features of hormone status of patients with benign breast diseases and concomitant gynecological pathology. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 135-140)
Актуальность
Диффузная форма мастопатии и фиброаденома молочных желез занимают лидирующее место в структуре доброкачественных заболеваний молочной железы (ДЗМЖ). Особое внимание специалистов разных дисциплин — онкологов, акушер-гинекологов, врачей лучевой диагностики, патоморфологов, генетиков — ДЗМЖ привлекают своей высокой значимостью и распространенностью среди таких известных факторов риска рака молочной железы, как гиперпролактинемия, абсолютная или относительная гиперэстрогенемия, мутации ВЯСА 1 и ВЯСА 2, прием комбинированных гормональных контрацептивов или менопаузальной гормональной терапии, высокая плотность молочной железы по данным маммографического исследования, дефицит витамина D [1, 2]. Поиск путей первичной профилактики ДЗМЖ составляет основу программы по снижению заболеваемости раком молочной железы.
Среди возможных причин диффузной формы мастопатии (ДФМ) отмечают стресс, наличие в анамнезе мастита или травмы молочной железы, обменно-эндокринные заболевания, а также широкий спектр гинекологической патологии (аденомиоз, миома матки, функциональные кисты яичников, ановуля-торные нарушения менструального цикла) [3-5]. Показано, что и мастопатия развивающаяся на фоне сопутствующей гинекологической патологии характеризуется определенными особенностями клинических проявлений. Так, при развитии заболевания на фоне сочетанной гиперпластической патологии матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия) большая часть больных отмечает выраженную ма-сталгию по сравнению с группой больных с монопатологией, например, только миомой матки, и с контрольной группой без сопутствующей гинекологической патологии. У этих же пациенток имеется гораздо более высокий риск развития рака молочной железы [6]. Причем, основными причинами развития сочетанной патологии матки и ДДМЖ является гормональный дисбаланс, который сопровождается, прежде всего, локальным дефицитом прогестерона. Это вызывает морфофункциональную перестройку и матки, и молочной железы [7]. Часто данному состоянию сопутствует гиперпролактинемия и нарушение функции щитовидной железы. Такие гормональные нарушения приводят к стимуляции пролиферации в тканях молочной железы и формированию долько-вой и протоковой гиперплазии [8]. При этом именно протоковая гиперплазия, наряду с аденозом, апокринной метаплазией и кальцификатами, имеет наиболее сильные ассоциации с развитием рака молочной железы среди гистологических диагнозов с низким риском. Показано также, что пациентки с диагнозами низкого риска и низкой плотностью молочной железы имеют относительный риск рака молочной железы 2.09, а женщины с маммографически плотной грудью — 3.36 [9].
Другим важным фактором, регулирующим процессы пролиферации в молочной железе, является витамин D (VD). Его дефицит ассоциирован не только с повышенным риском рака молочной железы, но и обнаруживается при двух основных формах доброкачественных заболеваний молочных желез — диффузной мастопатии и фиброаденоме молочных желез [10].
Целью работы явилось изучение особенностей гормонального статуса, в том числе обеспеченности витамином D, у пациенток с диффузной формой мастопатии и фиброаденомой молочной железы при различных типах гинекологической патологии.
Материал и методы
Обследовано 258 пациенток в возрасте от 18 до 50 лет включительно. Все женщины, участвовавшие в исследовании, были разделены на 2 группы: основная — 134 с доброкачественными заболеваниями молочных желез (ДЗМЖ) и группа сравнения — 124 здоровые женщины. Основная группа включает 2 подгруппы: первая — 92 больные с диффузной формой мастопатии (ДФМ) и вторая — 42 с фиброаденомой молочных желез (ФА).
С диагностической целью всем пациенткам проведено комплексное обследование: физикальный осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез, лицам старше 40 лет — цифровая маммография. Ультразвуковое исследование молочных желез проводилось на аппарате экспертного класса Logiq 6 с описанием данных согласно BIRADS терминологии. Рентгеновская маммография проводилась на аппарате цифровой маммографии Маммоскан, фирмы Адони с выполнением снимка молочной железы в двух проекциях (прямой и косой).
Уровень циркулирующей формы витамина D (VD) сыворотки крови оценивали методом хемилю-минесцентного иммуноанализа на микрочастицах (CMIA) системы ARCHITECT 25-OH Vitamin D (Abbott Laboratories, США). Методом ИФА оценивался уровень пролактина, прогестерона, тиреотропного гормона.
Результаты
При сравнении клинических данных больных с ДЗМЖ и женщин группы сравнения был выявлен ряд закономерностей. ДФМ в подавляющем большинстве случаев встречалась у женщин старшей возрастной группы: 41-50 лет — 58 женщин (63%), 31-40 лет — 30 (32,6%), до 30 лет — 4 (4,4%). Фиброаденомы молочных желез напротив чаще диагностируются у женщин младшего возраста: до 30 лет — 26 больных (61,9%), 31-40 лет — 14 (33,3%), старше 40 лет — 2 (4,8%).
Анализ гинекологической патологии у обследованных групп женщин показал высокий уровень гинекологической заболеваемости среди больных с ДЗМЖ (табл. 1).
У половины женщин с ДЗМЖ (51,5%) диагностированы миома тела матки и/или генитальный эндо-метриоз, что почти в 2 раза превышает уровень заболеваемости группы сравнения (28,2%). Обращает на себя внимание высокая частота воспалительных заболеваний органов малого таза, выявляемая у 41%, что в шесть раз выше аналогичного показателя среди здоровых женщин (6,5%), хроническая ановуляция также оказалась в 2,5 раза выше среди пациенток с ДЗМЖ (7,5% и 3,2% соответственно).
Исследование гормонального статуса больных выявило достоверное увеличение уровня пролак-тина у пациенток с ДФМ (р<0.024) и у женщин с
ФА (р<0.042) по сравнению со здоровыми. Медиана пролактина у здоровых женщин составила 256,6 мМЕ/л (15ЧЗи - 176,2 мМЕ/л, 3г^и - 315,6 мМЕ/л), в группе ДФМ 290,8 мМЕ/л (15^и - 230,1 мМЕ/л, 3г^и - 423,1 мМЕ/л), у женщин с ФА - 338,3 мМЕ/л (15ЧЗи - 260,9 мМЕ/л, 3г^и - 444,0 мМЕ/л). Учитывая связь гинекологической патологии с повышенным уровнем пролактина также был изучен уровень гормона в группах с различной гинекологической патологией (табл. 2, рис. 1).
Как следует из таблицы и рисунка пациентки с хронической ановуляцией имели достоверно (р=0,01) самый высокий уровень пролактина по
Таблица 1.
Структура гинекологической патологии среди пациенток с ДЗМЖ и здоровых женщин Table 1.
Structure of gynecological pathology in patients with BBD and healthy women
Структура гинекологической патологии Группа сравнения (n = 124) ДЗМЖ (n = 134) ДФМ (n=92) ФА (n=42)
Миома тела матки /генитальный эндометриоз 35 (28,2%) 69 (51,5%) 52 (56,5%) 17 (40,5%)
Хроническая ановуляция 4 (3,2%) 10 (7,5%) 7 (7,6%) 3 (7,1%)
ВЗОМТ 8 (6,5%) 55 (41%) 33 (35,9%) 22 (52,4%)
Бесплодие неясного генеза 4 (3,2%) 0 0 0
Здоровые женщины 80 (64,5%) 0 0 0
Таблица 2.
Уровень пролактина у обследованных женщин при разных видах гинекологической патологии Table 2.
Prolactin level in the studied women with various gynecological pathologies
Гинекологическая патология Min. 1stQu Median Mean 3rdQu Max
Миома тела матки/аденомиоз (п = 104) 116,8 214,4 308,2 327,9 384,1 882,1
Хр. ановуляция (п = 14) 223,8 285,3 437,8 452,3 504,9 846,4
ВЗОМТ (п=63) 151,9 222,7 281,6 328,8 372,0 921,3
Бесплодие неясного генеза (п=4) 141,0 160,7 180,4 254,0 310,5 440,6
Здоровые женщины (п=73) 123,8 169,1 248,2 262,7 298,7 576,6
Рисунок 1.
Уровень пролактина у обследованных женщин при разных видах гинекологической патологии Figure 1.
Prolactin level in the studied women with various gynecological pathologies
ш
я -
Ь «
О £
о о
<Е
О
о
о о -г
о о
гм
I . \!и II Ml. КННТЛ. и. ICEjit
элдоипржп
2. Хр, ановуляция
3. вэомт
4. Бссгглолис нелепого
1ЧНСИ
5. '^mt.i-.e Tt-
Гинекологические заболевания
Таблица 3.
Оценка величины различий уровня пролактина у обследованных женщин с разной гинекологической патологией Table 3.
Estimation of the level of differences in prolactin level in the studied women with various gynecological pathologies
Попарные сравнения гинекологической патологии Средняя величина отличий, мМЕ/л 95% ДИ p-value
Хр. ановуляция — Миома тела матки/аденомиоз 124,41 -28,41-277,25 0,16
ВЗОМТ — Миома тела матки/аденомиоз 0,878 -75,00-76,7 0,999
Бесплодие неясного генеза — Миома тела матки/аденомиоз -73,93 -316,56-168,68 0,917
Здоровые — Миома тела матки/генитальный эндометриоз -65,268 -142,83-12,302 0,14
ВЗОМТ — Хр. ановуляция -123,54 -281,68-34,6 0,202
Бесплодие неясного генеза — Хр. ановуляция -198,35 -477,85-81,141 0,292
Здоровые — Хр. ановуляция -189,68 -348,65- -30,72 0,01
Бесплодие неясного генеза — ВЗОМТ -74,81 -320,82-171,19 0,91
Здоровые — ВЗОМТ -66,14 -153,71-21,42 0,23
Здоровые — Бесплодие неясного генеза 8,66 -237,86-255,2 0,99
Рисунок 2.
Уровень прогестерона в разные возрастные периоды у здоровых женщин Figure 2.
Progesterone level at various age periods in healthy women
сравнению со здоровыми женщинами — медиана 437,8 мМЕ/л и 248,2 мМЕ/л соответственно. В среднем вышеуказанные группы отличались на 189,68 мМЕ/л (95% интервал 348,65-30,72).
С целью оценки достоверности различий показателя пролактина в разных группах использован тест Тьюки (табл. 3).
Анализ теста Тьюки показал, что аналогичной тенденцией к повышенному уровню пролактина характеризовались также больные с миомой тела матки и генитальным эндометриозом (отличие в среднем на 65,26 мМЕ/л, 95% интервал 142,8312,3, р=0,14) и с ВЗОМТ (отличие в среднем на
66,14 мМЕ/л, 95% интервал 153,7-21,4 р=0,23). Оценка достоверности различий в уровне пролак-тина между пациентками с неопухолевыми заболеваниями матки показала также наличие тенденции к его более высокому уровню у больных с хронической ановуляцией по сравнению с миомой тела матки и генитальным эндометриозом (р=0,16) и ВЗОМТ (р=0,202).
Изучение уровня прогестерона у здоровых женщин выявило отрицательную корреляцию (коэф. кор. Пирсона — 0.44, р^а1ие=0.0001) между прогестероном и возрастом; с увеличением возраста показатель прогестерона значимо снижался (рис. 2).
Сравнительный анализ обследуемых групп показал, что статистически достоверная разница (р<0,001) в уровне прогестерона была выявлена только при сравнении больных с ДФМ и здоровых женщин в возрастной группе до 30 лет (рис. 3).
При ДФМ обнаружен существенно более низкий уровень прогестерона, чем у здоровых женщин: медиана группы сравнения — 15,6 нг/мл (15^и
— 12,68 нг/мл, 3г^и — 17,23 нг/мл), при ДФМ — 8,47 нг/мл (15^и — 6,1 нг/мл, 3г^и — 11,63 нг/мл). Во всех остальных возрастных группах статистически достоверной разницы выявлено не было.
Таким образом, следует подчеркнуть, что женщины с ДФМ независимо от возраста имели стабильно сниженные показатели прогестерона в крови, тогда как здоровые в возрасте до 30 лет отличались более высоким уровнем прогестерона. При этом корреляционный анализ у больных с ДФМ не показал достоверной связи между уровнями пролактина и прогестерона (коэф. кор. Пирсона =- 0.15, р^а!ие = 0.3244).
Учитывая роль гормонов щитовидной железы в развитии мастопатии нами изучены колебания показателей ТТГ у обследуемых женщин. Как показал анализ при ДФМ (медиана — 1,3 мЕд/л), ФА (медиана — 1,38 мЕд/л) и у здоровых женщин (медиана
— 1,67 мЕд/л) уровень тТг достоверно не отличался и соответствовал нормативным значениям.
о см
ю
X
о
QJ
О С
ю
?30
ЗЫО Возраст
41-50
Таблица 4.
Обеспеченность витамином D женщин с разной гинекологической патологией (n=258) Table 4.
Vitamin D status in women with various gynecological pathologies (n=258)
Рисунок 3.
Уровень прогестерона у женщин обследуемых групп до 30 лет Figure 3.
Progesterone level in the studied women younger than 30 y.o.
о
со
ID
CM
О
X СМ
X
о п ID
0)
1-
и
(IJ
о О
с
ю
Группа сравнения
ФА
ДФМ
Гинекологическая патология Min. 1stQu Median Mean 3rdQu Max
Миома/аденомиоз (n = 104) 4,2 16,17 20,8 21,23 26,58 40,3
Хр. ановуляция (n = 14) 9,7 14,0 19,75 19,63 23,7 35,7
ВЗОМТ (n=63) 7,9 16,85 20,1 21,5 26,25 56.69
Бесплодие неясного генеза (n=4) 25,2 26,7 27,6 33,7 34,6 54,4
Здоровые женщины (n=73) 16,6 24,4 26,7 28,28 30,8 54,1
Изучение уровня циркулирующей формы VD в обследуемых группах выявило низкую обеспеченность VD в группах с ДФМ и ФА: медиана VD у пациенток с ДФМ составила 17,8 нг/мл, при ФА — 20,5 нг/мл (р^а!ие< 2.2е-16), у здоровых женщин — 27,35 нг/мл (р^а!ие = 1.224е-08). Данные обеспеченности VD у пациенток с разной гинекологической патологией представлены в таблице 4 и рисунке 4.
Показано, что больные с миомой и аденомиозом (медиана — 20,8 нг/мл), хронической ановуляци-ей (медиана — 19,75 нг/мл) и воспалительными заболеваниями органов малого таза (медиана — 20,1 нг/мл) характеризуются достоверно (р^а!ие = 3.566е-10) более низкой обеспеченностью VD в крови по сравнению с женщинами с бесплодием неясного генеза (медиана — 27,6 нг/мл) и отсутствием гинекологической патологии (медиана — 26,7 нг/мл).
Высокая достоверность связи низких значений VD и неопухолевых заболеваний матки подчеркивает единство механизмов развития доброкачественных заболеваний молочных желез и пролифе-ративной патологии матки.
С целью оценки значимости различий таких критериев как уровень VD и характер гинекологической патологии у больных с ДФМ и здоровых женщин также был применен метод расчета хи-квадрата и двустороннего точного критерия Фишера. Анализ
показал высокую достоверность отличий в обеспеченности VD (p-value<2.2e-16) и распространенности неопухолевой патологии матки у пациенток с ДФМ и здоровых женщин (p-value<2.2e-16).
Для прогнозирования риска развития диффузной формы мастопатии у женщин в возрасте до 50 лет была построена модель множественной логистической регрессии. Использование алгоритма пошагового включения или исключения факторов риска позволило выделить наиболее значимые факторы риска из перечня исследуемых признаков: возраста, уровня VD, пролактина, ТТГ, прогестерона, плотности молочной железы (ACR), наличие гинекологической патологии.
По результатам моделирования в таблице 5 представлены отношения шансов с доверительным интервалом значимых факторов риска с поправкой на множественность сравнений, оценка значимости отношения шансов в тесте Вальда (Wald's test), коэффициенты регрессии и их статистическая достоверность.
Как следует из таблицы, к значимым факторам риска развития ДФМ относятся уровень витамина D — ОШ 1,32 (95% ДИ 1,15-1,51), плотность молочной железы ACR — 0,1 (95% ДИ 0,03-0,35) и наличие гинекологической патологии — ОШ 1,77 (95% ДИ 1,18-2,66). Чувствительность модели составила 96%, специфичность — 70%.
Рисунок 4.
Уровень VD при разных видах гинекологической патологии Figure 4.
Vitamin D level in women with various gynecological pathologies
Таблица 5.
Характеристика модели оценки риска развития диффузной формы мастопатии у женщин Table 5.
Characteristics of the model of risk estimation of diffuse mastopathy in women
Факторы риска ОШ (95% ДИ) P (Wald's test) Коэф. регрессии, b Статистическая значимость(p)
Витамин D 1,32 (1,15-1,51) <0,001 0,27 6,8e-05
ACR 0,1 (0,03-0,35) <0,001 -2,28 0,000282
Гинекологическая патология 1,77 (1,18-2,66) 0,006 0,57 0,006040
Константа -2,94 0,086
Таким образом, пациентки с ДЗМЖ характеризуются низкой обеспеченностью витамином D, повышенным уровнем пролактина, высокой частотой гинекологической патологии. Пациентки с ДФМ имели стабильно сниженные показатели прогестерона в крови. Самый высокий уровень пролактина среди всех обследованных женщин с различными типами гинекологической патологии отмечен в случаях с хронической ановуляцией. Диагноз неопухолевого заболевания матки также ассоциирован с низкой обеспеченностью витамином D. По данным модели логистической регрессии, построенной с целью прогнозирования риска диффузной формы мастопатии, к значимым факторам риска относятся: низкая обеспеченность витамином D, высокая плотность молочной железы и наличие неопухолевых заболеваний матки (миома, аденомиоз, хроническая ановуляция, ВЗОМТ).
Заключение
Пациентки с ДЗМЖ и неопухолевыми заболеваниями матки имеют общие патогенетические пути развития пролиферативных процессов: дефицит витамина D, гиперпролактинемия, низкий уровень прогестерона. Неопухолевые заболевания матки являются достоверным самостоятельным фактором риска развития диффузной формы мастопатии, так же как дефицит витамина D и высокая плотность молочной железы. Всем пациенткам с ДЗМЖ показано комплексное гинекологическое обследование с целью исключения и коррекции различных типов гинекологической патологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новикова В.А. Факторы риска рака молочной железы в репродуктивном возрасте /В.А. Новикова // Акушерство и гинекология. - 2015. - №10. - С. 27-34.
2. Мальцева Л.И. Витамин D и рак молочной железы у женщин / Л.И. Мальцева, Ю.В. Гарифуллова // Акушерство и гинекология. — 2015. — №8. — С. 33-38.
3. Кравченко Е.Н. Состояние молочных желез при гинекологических заболеваниях (литературный обзор) / Е.Н. Кравченко, М.А. Ожерельева // Мать и дитя в Кузбассе. — 2014. — №2. — С. 19-23.
4. Тагиева Т.Т. Факторы риска развития заболеваний молочных желез / Т.Т. Тагиева // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2007. — Т. 18, №2. — С. 68-73.
5. Трубникова Л.И. Комплексное обследование и лечение женщин с заболеваниями молочных желез и половых органов / Л.И. Трубникова, Н.Ю. Тихонова, Н.А. Савинова // Ульяновский медико-биологический журнал. — 2013. — №3. — С. 65-75.
6. Попов Э.Н. Особенности фиброзно-кистозной болезни молочной железы у женщин с гиперпластическими процессами матки / Э.Н. Попов, И.Ю. Коган, Е.Н. Байлюк // Журнал акушерства и женских болезней. — 2012. — Т. LXI, Вып. 1. — С. 68-72.
7. Радзинский В.Е. Молочные железы и гинекологические болезни / В.Е Радзинский. — М.: Status Praesens, 2010. — 340 с
8. Корженкова Г.П. Фиброзно-кистозная мастопатия: вариант нормы или болезнь? / Г.П. Корженкова // Онкогинекология. — 2012. — №3. — С. 46-55.
9. Ashbeck E.L. Benign breast biopsy diagnosis and subsequent risk of breast cancer / E.L. Ashbeck, R.D. Rosenberg, P.M. Stauber et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2007. — №16 (3). — Р. 467-472.
10. Мальцева Л.И. Клинико-генетические параллели обеспеченности витамином D и доброкачественных заболеваний молочных желез / Л.И. Мальцева, Ю.В. Гарифуллова, О.А. Кравцова // Акушерство и гинекология. — 2018. — №1.
