CC BY
32
DOI: 10.32364/2311-7729-2021-21-4-241-248
Возможности применения бромфенака в офтальмологической практике
М.Л. Максимов123, А.А. Звегинцева14, И.Д. Каннер5, Н.М. Лапкин6
1КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань, Россия
2ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия
3ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
4ГАУЗ «РКБ МЗ РТ», Казань, Россия
5МГУ имени М.В. Ломоносова, Москва, Россия
6ФГБОУ ВО «ЯГМУ» Минздрава России, Ярославль, Россия
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) широко применяются в лечении заболеваний глаз. Несмотря на то, что «золотым стандартом» лечения воспалительных заболеваний глаз являются глюкокортикостероиды (ГКС), проведенные сравнительные исследования эффективности лечения НПВС и ГКС не показали достоверной разницы между результатами. Если рассматривать химическую структуру НПВС, то важно помнить, что салицилаты, фенаматы и производные пиразолона либо слишком токсичны, либо слишком нестабильны. Токсичность также зависит от солюбилизаторов и/или консервантов. Препараты на основе бромфенака отличаются высокой степенью безопасности.
В обзорной статье представлено преимущество современного НПВС для местного применения в офтальмологии — бромфенака. Он оказался эффективнее в 3,7 раза диклофенака, в 6,5 раза — амфенака и в 18 раз — кеторолака в отношении ингибирования фермента ЦОГ-2. Двукратное применение бромфенака в течение суток, отсутствие дискомфорта и безопасный профиль с минимальным проявлением побочных эффектов способствуют приверженности пациентов терапии. Использование местного противовоспалительного препарата бромфенак повышает удовлетворенность пациентов результатом офтальмологической операции: они достигают максимально возможной остроты зрения в кратчайшие сроки.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, НПВС, бромфенак, арахидоновая кислота, воспаление, глюкокортикостероиды, офтальмологические операции, катаракта, кистозный макулярный отек.
Для цитирования: Максимов МЛ, Звегинцева А.А., Каннер И.Д., Лапкин Н.М. Возможности применения бромфенака в офтальмологической практике. Клиническая офтальмология. 2021;21(4):241-248. DOI: 10.32364/2311-7729-2021-21-4-241-248.
M.L. Maksimov123, A.A. Zvegintseva14, I.D. Kanner5, N.M. Lapkin6
1Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan, Russian Federation
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russian Federation
3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation 4Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan, Russian Federation
5Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russian Federation 6Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russian Federation
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAJDs) are essential for the treatment of ocular disorders. While corticosteroids are the gold standard for inflammatory ocular diseases, comparative studies on the efficacy of NSAIDs and corticosteroids have demonstrated no significant differences in outcomes. Given the chemical structure of NSAIDs, it should be noted that salicylates, phenamates, and pyrazoline derivatives are either toxic or unstable. Solubilizers and preservatives also account for toxicity. Bromfenac-based medications are characterized by high safety and contain minimum benzalkonium chloride.
This paper reviews advantages of a modern topical NSAID, bromfenac, for ocular use. This medication is more effective than diclofenac (by 3.7 times), amfenac (by 6.5 times), and ketorolac (by 18 times) in terms of inhibiting COG-2. Furthermore, the regimen of use (twice daily), no discomfort, and excellent safety profile with minimal adverse effects improve treatment adherence. In addition, Bromfenac, a topical antiinflammatory agent, improves patients' satisfaction with surgical outcomes since patients achieve maximum possible visual acuity as early as possible.
Keywords: non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs, bromfenac, arachidonic acid, inflammation, corticosteroids, eye surgery, cataract, cystoid macular edema.
For citation: Maksimov M.L., Zvegintseva AA, Kanner I.D., Lapkin N.M. Bromfenac in ophthalmic practice. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2021;21(4):241-248 (in Russ.). DOI: 10.32364/2311-7729-2021-21-4-241-248.
РЕЗЮМЕ
Bromfenac in ophthalmic practice
ABSTRACT
Введение
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) активно используются в клинической практике офтальмолога для лечения боли и воспаления, связанного с офтальмологическими операциями, для предотвращения и лечения кистозного макулярного отека (МО), связанного с хирургией катаракты, и для усиления мидриаза во время операции; при аллергическом конъюнктивите, вирусном конъюнктивите, увеитах, эписклерите и склерите, а также при заболеваниях сетчатки и хориоидеи.
При поражении сосудистой оболочки и конъюнктивы особо выражена экссудация, при поражении роговицы и стекловидного тела — альтерация, с последующим врастанием новообразованных сосудов, которые принимают участие в воспалительном процессе [1]. Локальный воспалительный процесс сопровождается снижением зрительных функций за счет формирования помутнений (роговица, хрусталик), шварт в стекловидном теле, эпи-и субретинальной рубцовой ткани и т. д. Чрезмерное подавление воспаления ведет к утрате его защитной функции и неполноценной репарации, а недостаточное — к чрезмерному повреждению тканей воспалительными агентами с формированием в дальнейшем «грубых» рубцов. В связи с этим важно подобрать фармакотерапию грамотно. Ведущую роль в лечении воспалительных заболеваний глаз играют НПВС и глюкокортикостероиды (ГКС), которые можно использовать как в монотерапии, так и в комбинации. ГКС оказывают мощное противовоспалительное и иммуномо-дулирующее действие и являются «золотым стандартом» лечения воспалительных заболеваний глаз. Но из-за серьезных побочных эффектов, таких как повышение внутриглазного давления (ВГД), снижение местного иммунитета и репаративных процессов, повышение риска возникновения инфекции и офтальмотонуса, катарактогенного и уль-церогенного действия, образования заднекапсулярной катаракты их применение требует особой осторожности [2]. Кроме того, сравнительные исследования эффективности лечения НПВС и ГКС не показали достоверной разницы между результатами [3].
S. Asano et al. [4] сравнивали эффективность дикло-фенака и бетаметазона в отношении МО. В ходе исследования было показано, что на фоне применения диклофенака МО выявлялся реже, чем при применении бетаметазона. E.J. Wolf et al. [5] показали, что у пациентов после неосложненной хирургии катаракты, которым в послеоперационном периоде назначали только преднизолон, МО встречался чаще, чем у пациентов, применявших НПВС.
В ретроспективном исследовании L. Kessel et al. [6] показали, что частота МО у пациентов, применявших ГКС, составила 25,3%, тогда как при лечении НПВС — 3,8%.
Кроме того, при применении НПВС в сравнении с ГКС отмечается стабильность ВГД, снижение риска вторичной инфекции, также НПВС обладают анальгезирующим эффектом [7, 8].
Механизм действия НПВС
Механизм действия НПВС достаточно хорошо изучен. Ключевым звеном противовоспалительного эффекта НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты (АК) [9, 10]. НПВС проявляют свои противовоспалительные и обезболивающие свой-
ства за счет ингибирования ферментов циклооксигеназы (ЦОГ) и синтеза провоспалительных ПГ, которые являются конечными продуктами метаболизма жирных кислот и действуют как каталитические медиаторы множества физиологических или патологических процессов, таких как воспаление, боль, гипертермия, рак, кровоток, тромбоз, функционирование желудочно-кишечного тракта, почек и репродуктивной системы, ревматологические и неврологические заболевания [11].
Арахидоновая кислота является полиненасыщенной жирной кислотой, которая присутствует в фосфоли-пидах клеточных мембран, представляет собой основу широкого спектра биологически активных эйкозаноидов и их метаболитов, сигнальных молекул, подсемейством которых являются ПГ. Под действием различных стимулов свободная АК высвобождается и впоследствии превращается через путь ЦОГ и ферментный катализ липоксигеназой в эйкозаноиды. В пути ЦОГ ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ме-таболизируют АК до ПГС2 и ПГН2, которые затем превращаются различными клеточно-специфическими изоме-разами и синтазами в ПГ, простациклин и тромбоксаны (TxA) [12, 13] (рис. 1).
Изоформы ЦОГ представляют собой гемсодержащие ферменты, которые проявляют различные профили экспрессии и играют роль в нескольких физиологических процессах.
За счет снижения синтеза ПГ, НПВС проявляют свое терапевтическое действие. В частности, противовоспалительное действие НПВС обусловлено уменьшением продукции вазодилатирующих ПГ, что приводит к уменьшению отека. Ингибирование ПГЕ2 и ПГ12 действует на центральные и периферические ноцицептивные рецепторы, что позволяет объяснить обезболивающий и жаропонижающий эффекты НПВС [14].
Простагландины ПГО2, ПГЕ2, П^2а, которые были обнаружены в ткани глаза, играют решающую физиологическую роль, являясь мощными терапевтическими мишенями. Рецепторы ПГ и связанные с ними мРНК были локализованы в трабекулярной сети, цилиарной мышце и склере [15]. Наличие рецепторов ПГ в этих тканях является доказательством того, что эндогенные ПГ играют функциональную роль в контроле оттока водянистой влаги из глаза и поддержании ВГД. Кроме того, ПГ могут вызывать расширение сосудов, нарушение гематоофтальми-ческого барьера и миграцию лейкоцитов, одновременно они могут быть вовлечены в ряд патологических состояний, таких как глазное воспаление [16].
Классификация НПВС
Классификация НПВС основана на их химических и фармакологических свойствах, а также избирательности действия по отношению к ЦОГ (табл. 1).
Салицилаты, фенаматы и производные пиразолона в растворе в виде глазных капель либо слишком токсичны, либо слишком нестабильны. Токсичность, отмеченная при использовании местных офтальмологических НПВС, связана с носителем, солюбилизатором и/или консервантом в растворе, а не с активным агентом.
Одним из первых офтальмологических препаратов, появившихся на рынке, был флурбипрофен натрия 0,03% (в 1987 г.). Он давно одобрен FDA для подавления интра-операционного миоза. Диклофенак натрия 0,1%, доступный
Фосфолипиды клеточной мембраны
Phospholipids of cell membranes Фосфолипиза А,
Phospholipase A"
Арахидоновая кислота
Arachidonic acid
Циклооксигеназа
Cyclooxygenase
Циклические зндопероксиды (ПГй2, ПГИ2)
Cyclic endoperoxides (PGG2, PGH2)
5-Липоксигеназа
5-lipoxygenase
4
5-HPETE
I
Лейкотриен A4 (ЛТА4)
Leukotriene A4 (LTA4)
Лизо-ФАТ
Lyso-PAF Ацетил-трансфераза-
Acetyltransferase
_ Простагландинсинтетаза <_Простациклинсинтетаза
Prostaglandin synthase Prostacyclin synthase
Тромбоксансинтетаза
Thromboxane synthase
-Гидролаза
Hydrolase
Простагландины (ПГЕ,, nrF2a и др.)
Prostaglandins (PGE2, PGF2 " etc.
Простациклин (ПГ12)
Prostacyclin (PGI2)
Глутатион-S-трансфераза
Glutathione-S-transferase
Тромбоксан A, (TXA,) Лейкотриен B4 (ЛТВ4) у-глутамил-
Thromboxane AA2 (TXA2) Leukotriene B4 (LTB.) транспеп™даза
2 v 2 4 v 4' Y-glutamyl-
transpeptidase
- Воспаление
Inflammation
- Боль / Pain
- Лихорадка / Fever
- Стимуляция миометрия Stimulation
of myometrium
- Понижение тонуса бронхов
и периферических сосудов
Reduction in bronchial and peripheral vascular tone
- Стимуляция миометрия
Stimulation of myometrium
- Повышение тонуса гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта
- Increase in bronchial and GI smooth muscle tone
- Снижение агрегации тромбоцитов
Reduction in platelet aggregation
- Вазодилатация
Vasodilation
- Повышение агрегации тромбоцитов
Increase in platelet aggregation
- Вазоконстрикция
Vasoconstriction
- XeMOTaKCMC
Chemotaxis
- 3KCcynai|Hfi nna3Mbi
Plasma exudation
- CoKpaiyeHne napeHXHMbi nerKnx
Constriction of lung parenchyma
- ynacTue b HMMyHHbix OTBeTax
Involvement in immune response
Лейкотриены C4, D4, E4 (ЛТ04, ЛTD4, Л1ТЕ4)
Leukotrienes C., D, E
4 4 4
(LTC4, LTD4, LTE4)
- Повышение тонуса гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта
Increase in bronchial and GI smooth muscle tone
- Экссудация плазмы
Plasma exudation
- Сокращение паренхимы легких
Constriction of lung parenchyma
ФАТ - фактор активации тромбоцитов
Platelet activation factor (PAF)
- Вазодилатация
Vasodilation
- Повышение проницаемости сосудов Increased vascular permeability
- Хемотаксис Chemotaxis
- Повышение агрегации тромбоцитов Increase in platelet aggregation
- Повышение тонуса гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта
Increase in bronchial and GI smooth muscle tone
Рис. 1. Метаболиты АК и их основные эффекты [9, 10]
Fig. 1. Metabolites of arachidonic acid and their major effects [9, 10]
с 1991 г., используется для лечения послеоперационного воспаления у пациентов после удаления катаракты, а также для временного облегчения боли и светобоязни у пациентов, перенесших операцию по рефракции роговицы. Кегоролак, представленный впервые в 1992 г., в настоящее время является одним из наиболее широко используемых офтальмологических НПВС, одобренных FDA для лечения сезонного аллергического конъюнктивита и воспаления после операции по удалению катаракты и после рефракционной хирургии, является представителем подкласса фенилалкановых кислот. Недавно разработанное НПВС — непафенак используется для лечения послеоперационного воспаления и уменьшения боли в глазах у пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты [18].
Одним из наиболее эффективных и современный НПВС для местного применения является производное фенилуксусной кислоты — бромфенак, который в своей формуле имеет атом брома, что повышает его липо-фильность, проникающую способность в ткани глаза, а также анальгезирующую и противовоспалительную активность. Раствор бромфенака 0,1% для применения в офтальмологии был разработан японской компанией Senju Pharmaceutical Co., Ltd. и одобрен в Японии в 2000 г. Это было первое офтальмологическое НПВС с кратностью применения 2 р/сут. В 2005 г. препарат был впервые одобрен FDA
в США, после чего он получил распространение и в других странах мира, включая Россию. Бромфенак эффективен для купирования боли и всех признаков воспаления, вызванных заболеванием или хирургическим вмешательством, подавления развития МО различной этиологии, обладает aнтимиотическим эффектом. Также может быть использован после рефракционной хирургии для уменьшения боли и фотофобии, облегчения зуда при аллергическом конъюнктивите.
Препарат индометацина 1%, единственного принадлежащего к подклассу индолов, в основном используется после хирургии катаракты (табл. 2).
I Фармакокинетика и фармакодннамнка
|нпвс
Все НПВС различаются по их потенциальной способности ингибировать активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Хотя точную концентрацию бромфенака в плазме крови после местного применения установить невозможно, его относительную активность можно оценить путем определения концентрации, необходимой для ингибирования активности фермента ЦОГ на 50% (ингибирующая концентрация 50% — ГС). Чем меньше значение ГС50, тем большее ингибирование фермента происходит [19, 20]. Так, например, ГС50 бромфе-
Таблица 1. Классификация НПВС по химической структуре [9, 10, 17] Table 1. Classification of NSAIDs based on chemical structure [9, 10, 17]
1 Класс НПВС 1 NSAID class Препараты 1 Medications 1
Производные салициловой кислоты / Salicylic acid derivatives Ацетилсалициловая кислота (аспирин), сульфасалазин Acetylsalicylic acid (aspirin), sulfasalazine
Производные парааминофенола / Para-aminophenol derivatives Парацетамол (ацетаминофен) / Paracetamol (acetaminophen)
Производные индолуксусной кислоты* / Indoleacetic acid derivatives* Индометацин, этодолак, сулиндак / Indomethacin, etodolac, sulindac
Производное индазола / Indazole derivatives Бензидамин / Benzylamine
Производные гетероарилуксусной кислоты* / Arylacetic acid derivatives* Кеторолак / Ketorolac
Производные фенилуксусной кислоты* / Phenylacetic acid derivatives* Диклофенак, непафенак (амфенак), бромфенак, ацеклофенак Diclofenac, nepafenac (amfenac), bromfenac, aceclofenac
Пропионаты (производные фенилпропионовой и нафтилпропионовой кислот) Propionates (phenyl-propionic and naphthyl-propionic acid derivatives) Ибупрофен, кетопрофен, декскетопрофен, напроксен Ibuprofen, ketoprofen, dexketoprofen, naproxen
Производные антраниловой кислоты (фенаматы) Anthranilic acid derivatives (phenamates) Мефенамовая кислота, микофеноловая кислота Mefenamic acid, mycophenolic acid
Производные эноловой кислоты (оксикамы) / Enolic acid derivatives (oxicams) Пироксикам, теноксикам, мелоксикам / Piroxicam, tenoxicam, meloxicam
Алканоны / Alcanones Набуметон / Nabumetone
Пиразолидиндионы / Pyrazolidindiones Фенилбутазон, оксифенилбутазон, метамизол натрия Phenylbutazone, oxyphenbutazone, sodium metamizole
Диарилгетероциклы (коксибы) / Diaryl heterocycles (coxibs) Целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб / Celecoxib, rofecoxib, etoricoxib
Сульфонанилиды / Sulphonanilides Нимесулид / Nimesulide
Примечание. * группы НПВС, применяемые в офтальмологии. Note. *, NSAIDs used in ophthalmology.
Таблица 2. Местные НПВС, применяемые в офтальмологии [3, 9, 10, 18] Table 2. Topical NSAIDs used in ophthalmology [3, 9, 10, 18]
1 Препарат 1 Medication Дозирование Dose regimen Показания к применению 1 Indications 1
Флурбипрофен* Flurbiprofen* За 2 ч до операции по 1 капле каждые полчаса, всего 4 капли 1 drop every 30 min for 2 hours before surgery (4 drops in total) Профилактика хирургического миоза Prevention of surgical myosis
Диклофенак Diclofenac До 4 р/сут Up to 4 times a day Воспаление после операции по удалению катаракты; боль и светобоязнь после рефракционной хирургии / Inflammation after cataract surgery; pain and photophobia after refractive surgery
Кеторолак* Ketorolac* 4 р/сут 4 times a day Профилактика хирургического миоза; уменьшение послеоперационной боли, раздражения и воспаления после удаления катаракты; дискомфорт из-за сезонной аллергии, конъюнктивита; дискомфорт после рефракционной хирургии Prevention of surgical myosis; relief of pain, irritation, and inflammation after cataract surgery; discomfort (seasonal allergy, conjunctivitis); discomfort after refractive surgery
Непафенак Nepafenac 3 р/сут 3 times a day Уменьшение послеоперационной боли, раздражения и воспаления после удаления катаракты Relief of pain, irritation, and inflammation after cataract surgery
Бромфенак Bromfenac 2 р/сут 2 times a day Лечение неинфекционных воспалительных заболеваний переднего отрезка глаза и послеоперационного воспаления / Treatment of non-infectious inflammatory diseases of the anterior segment of the eye and postoperative inflammation
Индометацин** Indomethacine** 4 р/сут 4 times a day Уменьшение послеоперационной боли, раздражения и воспаления после удаления катаракты Relief of pain, irritation, and inflammation after cataract surgery
Примечание. *препарат в форме глазных капель не зарегистрирован в РФ; **в международной офтальмологической практике принимается ограниченно (не разрешен FDA для купирования воспалительной реакции после катарактальной хирургии). Note. *, not approved for use in Russian Federation as eye drops; ", limited use in international ophthalmic practice (not approved by FDA for reducing inflammation after cataract surgery).
нака составляет 23, тогда как диклофенака и амфенака — 85 и 150 соответственно [21, 22].
Также была изучена IC50 бромфенака и кеторолака в отношении ЦОГ-2 in vitro (альвеолярные макрофаги кролика) и выявлено, что ингибирующая способность бромфенака в 18 раз превышает таковую кеторолака: 6,6 и 120 соответственно [23]. В исследованиях каскада АК при карра-гениновом конъюнктивальном отеке у кроликов установлена значительно более высокая активность бромфенака как ингибитора продукции ПГ по сравнению с таковой других НПВС — индометацина и пранопрофена [24].
В исследованиях фармакокинетики на животных была оценена проникающая способность и концентрация бром-фенака в тканях глаза после трехкратного закапывания (рис. 2). Время достижения пиковых концентраций радио-меченного 0,09% бромфенака варьировало в разных тканях, причем пиковые уровни достигались через 1 ч в склере и сетчатке и через 2 ч во влаге передней камеры, радужке / цилиарном теле, хрусталике и сосудистой оболочке [24].
Применение офтальмологического раствора бромфе-нака способствует быстрому накоплению препарата в необходимых концентрациях во всех тканях глаза. В ходе доклинических исследований было показано, что длительность абсорбции бромфенака в тканях глаза человека составляет около 15 мин и достигает пика концентрации во внутриглазной жидкости к 150-180-й минуте, IC50 сохраняется более 12 ч (рис. 3). Благодаря этим характеристикам бромфенак проявляет свою противовоспалительную активность при двукратном закапывании [19, 25]. Другие местные НПВС следует применять чаще, поскольку IC50 достигается быстрее. Следовательно, существует доказательная база, что бромфенак имеет существенное преимущество относительно кратности закапывания, так как остальные НПВС для достижения терапевтического эффекта необходимо применять чаще, что не всегда удобно для пациента [26, 27].
Для пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу катаракты, двукратный прием препарата достаточно удобен, что способствует приверженности терапии. Многочисленные клинические исследования подтверждают, что комплаентность пациентов, особенно пожилого возраста, улучшается с уменьшением кратности приема препарата [28].
При попадании НПВС местно в глаз снижение уровня ПГ приводит к снижению проницаемости гематоофталь-мического барьера, миграции лейкоцитов, изменению ВГД и ограничению гиперемии конъюнктивы, что показывает возможности применения НПВС при различных офтальмологических состояниях [29]. Что касается селективности ЦОГ, то кеторолак считается наиболее сильным ингибитором ЦОГ-1, в то время как бромфенак — наиболее сильным ингибитором ЦОГ-2 [22, 23].
Применение бромфенака в офтальмологии
Одним из серьезных послеоперационных осложнений удаления катаракты является отек макулярной области сетчатки, который приводит к необратимому снижению зрительных функций [30]. Вследствие хирургической травмы происходит инициация каскада АК, приводя к выбросу ПГ, которые, в свою очередь, обусловливают развитие гиперемии, боли, миоза, ухудшения зрения и развития МО [31].
Рис. 2. Проникающая способность и концентрация бромфенака в тканях глаза в эксперименте [22] Fig. 2. Penetration and concentration of bromfenac in ocular tissues (experimental data) [22]
Анатомически МО проявляется накоплением интрарети-нальной жидкости в наружном плексиформном и внутреннем ядерном слоях сетчатки, что является следствием повреждения гематоретинального барьера [32].
По данным разных авторов, частота развития МО варьирует от 1% до 11%, причем при экстракапсулярной экстракции катаракты данное осложнение развивается в 2-6,7% случаев, при факоэмульсификации — в 0,5% случаев [33]. Однако при наличии у пациента сахарного диабета (СД) риск развития МО увеличивается до 15% и более, из них клинически значимый МО наблюдается в 33% и более случаев. Хронизация процесса происходит у 9,4-12,8% пациентов после экстракции катаракты [34].
Применение НПВС достаточно эффективно в профилактике и лечении МО после удаления катаракты у пациентов как с СД, так и без СД [35-40]. E.D. Donnenfeld et al. [40] показали, что частота развития МО в группе пациентов, применявших бромфенак, была в 4 раза ниже, чем при использовании плацебо. Исследование J. Gross [36] показало, что эффективность бромфенака в снижении риска развития МО была на 70% выше эффективности не-пафенака. Сравнительный анализ кратности применения НПВС при лечении МО (бромфенак — 2 р/сут, кеторолак — 4 р/сут, диклофенак — 4 р/сут), проведенный D.S. Rho et al. [39], показал, что для достижения противовоспалительного эффекта достаточно двукратного применения бромфенака. Оценка воспалительной реакции к 15-му дню после хирургии катаракты показала ее отсутствие у 46,1% пациентов, применявших бромфенак, и у 26,2% — в группе плацебо. Отмечено и более эффективное купирование болевого синдрома (95% против 70,5%), что согласуется с данными других авторов [38]. В то же время к 6-й неделе лечения достоверной разницы в остроте зрения, объеме макулы и толщине сетчатки после применения бромфенака 1 р/сут и непафенака 3 р/сут не наблюдалось. При этом у пациентов, применявших бромфенак, отмечалось достоверное улучшение зрения по сравнению с исходными данными к 6-й неделе лечения [39].
Изучено влияние бромфенака на скорость эпители-зации роговичных разрезов у пациентов после фако-эмульсификации катаракты. У пациентов, получавших в послеоперационном периоде в качестве местной противовоспалительной терапии бромфенак 0,09%, по сравнению
1000
3 3100
10
1
D
0 8 16 24 32 40 48 Время (ч) / Time (hrs)
- Моделируемая концентрация
Simulated concentration
- IC50 (Ц0Г-2) / IC50 (COX-2)
100
10
О
1
0 8 16 24 32 40 48 Время (ч) / Time (hrs)
Моделируемая концентрация
Simulated concentration - IC50 (Ц0Г-2) / IC50 (COX-2)
В
1000
з 3 100
S ü
S <5
t £ о 0 £ О
10
E
100
10
12 24 36 48 Время (ч) / Time (hrs)
Моделируемая концентрация
Simulated concentration IC50 (Ц0Г-2) / IC50 (COX-2)
12 24 36 48 Время (ч) / Time (hrs)
Моделируемая концентрация
Simulated concentration IC50 (Ц0Г-2) / IC5Q (COX-2)
1000
s Ü 100
5 fo
F
10
1
0 8 16 24 32 40 48 Время (ч) / Time (hrs)
- Моделируемая концентрация
Simulated concentration
- IC (Ц0Г-2) / IC50 (COX-2)
100
10
1
0 8 16 24 32 40 48 Время (ч) / Time (hrs)
Моделируемая концентрация
Simulated concentration - IC50 (Ц0Г-2) / IC50 (COX-2)
A, D - диклофенак, B, E - бромфенак, C, F - амфенак / A, D - diclofenac, B, E - bromfenac, C, F - amfenac
Рис. 3. Моделируемая концентрация лекарственных препаратов в водянистой влаге и сетчатке/хориоидее и IC50 ЦОГ-2 [25] Fig. 3. The simulated drug concentrations in aqueous humor and retina/choroid with the IC50 for COX-2 [25]
0
0
с пациентами, получавшими инстилляции дексаметазона 0,1% и диклофенака 0,1%, отмечали достоверное уменьшение протяженности эпителиальных дефектов в ранние сроки [41]. К. Ohara et al. [42] показали, что бромфенак и диклофенак могут применяться при удалении катаракты для ингибирования интраоперационного миоза.
Исследовано применение бромфенака при лечении периферического кератита, эрозии роговицы, ожогах роговицы и конъюнктивы, при нитчатом кератите, ирите, переднем увеите [43, 44]. Бромфенак способствовал более быстрому исчезновению симптомов заболевания с минимальными побочными эффектами, даже при его длительном применении (до 12 нед.). Пострегистрационное исследование, проведенное в Японии, продемонстрировало частоту нежелательных явлений 1,64% и средний уровень эффективности 89,1% на большой группе пациентов (более 3000), которая включала также детей от 1 мес. и пациентов старше 65 лет без ограничений по длительности применения (более 4 нед.). В ходе исследования не было отмечено ни одного случая МО [44]. Таким образом, бромфенак является потенциально безопасной альтернативой офтальмологическим стероидным препаратам для долгосрочного лечения.
Достоверный клинический эффект бромфенака был достигнут у пациентов с синдромом «сухого глаза» (ССГ) как по объективным данным (состояние роговицы и конъюнктивы), так и по субъективным ощущениям пациентов [45]. В связи с меньшей выраженностью ощущений жжения пациенты предпочли применение циклоспорина в комбинации с бромфенаком, а не с кеторолаком [46].
Выявлена эффективность НПВС в лечении сезонного аллергического конъюнктивита [47, 48]. Исследования показали снижение субъективных ощущений (зуд, слезотечение, ощущение инородного тела, выделения из глаз) при закапывании бромфенака всего 2 р/сут, однако объективная оценка статистических различий эффективности препаратов не была проведена.
Некоторыми авторами оценивалась эффективность применения бромфенака вместе с анти-VGF препаратами при экссудативной форме возрастной макулярной дегенерации. C.A. Grant [49] показал, что частота инъекций ра-нибизумаба в сочетании с местным применением бром-фенака была существенно ниже (1,6±0,69), чем в группе пациентов, получавших только ранибизумаб (4,5±0,41). Эти данные находят подтверждение и у других исследователей. В исследованиях F. Gomi et al. [50] среднее количе-
ство эндовитреальных инъекций ранибизумаба при сочетании с местным применением бромфенака составило 2,2 (против 3,2 только при инъекциях анти-VGF препарата). Применение бромфенака позволило проводить дорогие инъекции реже. Как уже упоминалось, бромфенак обладает обезболивающим эффектом, что является плюсом при проведении болезненной интравитреальной инъекции.
Заключение
Для лечения боли и воспаления, связанного с офтальмологическими операциями, для предотвращения и лечения кистозного МО, связанного с хирургией катаракты, и для усиления мидриаза во время операции; при аллергическом и вирусном конъюнктивите, увеитах, эписклерите и склерите, а также при заболеваниях сетчатки и хориоидеи в офтальмологии активно используются НПВС.
В исследованиях доказаны преимущества применения и эффективность 0,09% офтальмологического раствора бромфенака, обладающего высокой проникающей способностью и отличающегося более длительным сроком действия по сравнению с другими офтальмологическими НПВС. Бромфенак практически не вызывает ССГ, более того, не повреждает роговицу, как, например, диклофенак или ин-дометацин, поэтому его можно применять длительно. Бром-фенак эффективен для купирования боли и всех признаков воспаления, вызванных заболеванием или хирургическим вмешательством, подавляет развитие МО различной этиологии, также он успешно применяется для интраоперацион-ного ингибирования миоза. Двукратное применение данного препарата в течение суток, отсутствие ощущений дискомфорта и минимальное проявление побочных эффектов способствуют повышению комплаентности пациента. Сравнительно высокий профиль безопасности бромфенака, низкий уровень нежелательных реакций, в том числе аллергических, обусловливают его широкое применение.
Литература/References
1. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. М.: Медицина; 1995. [Strukov A.I., Serov V.V. Patologicheskaja anatomija. M.: Medicina, 1995 (in Russ.)].
2. McGhee C.N., Dean S., Danesh-Meyer H. Locally administered ocular corticosteroids: benefits and risks. Drug Saf. 2002;25:33-55. DOI: 10.2165/00002018-200225010-00004.
3. Flach A.J. Topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs in ophthalmology. Int Ophthalmol Clin. 2002;42:1-11. DOI: 10.1097/00004397-200201000-00003.
4. Asano S., Miyake K., Ota I. et al. Reducing angiographic cystoid macular edema and blood-aqueous barrier disruption after small-incision phacoemulsification and foldable intraocular lens implantation: multicenter prospective randomized comparison of topical diclofenac 0,1% and betamethasone 0,1%. J Cataract Refract Surg. 2008;34:57-63. DOI: 10.1016/j.jcrs.2007.08.030.
5. Wolf E.J., Braunstein A., Shih C. et al. Incidence of visually significant pseudophakic macular edema after uneventful phacoemulsification in patients treated with nepafenac. J Cataract Refract Surg. 2007;33:1546-1549. DOI: 10.1016/j.jcrs.2007.05.018.
6. Kessel L., Tendal B., Jorgensen K.J. et al. Post-cataract prevention of inflammation and macular edema by steroid and NSAID: a systematic review. Ophthalmology. 2014;121(10):1915-1924. DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.04.035.
7. Modjtahedi B.S., Paschal J.F., Batech M. et al. Perioperative topical nonsteroidal antiinflammatory drugs for macular edema prophylaxis following cataract surgery. Am. J. Ophthalmol. 2017;176:174-182. DOI: 10.1016/j.ajo.2017.01.006.
8. Kim S.J., Schoenberger S.D., Thorne J.E. et al. Topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cataract surgery: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2015;122(11):2159-2168. DOI: 10.1016/j.ophtha.2015.05.014.
9. Кукес В.Г. и др. Клиническая фармакология: учебник. 6-е изд., испр. и доп. М.: ГЕОТАР-Медиа; 2018.
[Kukes V.G. et al. Clinical pharmacology: textbook. 6th ed. amended and supplemental. M.: GEOTAR-Media; 2018 (in Russ.)].
10. Максимов М.Л., Бонцевич Р.А., Бурашникова И.С. и др. Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия для практикующих врачей. Казань: ИД «МеДДоК»; 2021.
[Maksimov M.L., Boncevich R.A., Burashnikova I.S. et al. Clinical pharmacology and rational pharmacotherapy for medical practitioner: textbook. Kazan: "MEDDoK" Publishing House; 2021 (in Russ.)].
11. Bacchi S., Palumbo P., Sponta A. et al. Clinical pharmacology of non-steroidal antiinflammatory drugs: a review. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2012;11(1):52-64. DOI: 10.2174/187152312803476255.
12. Hanna V.S., Hafez E.A.A. Synopsis of arachidonic acid metabolism: A review. J Adv Res. 2018;11:23-32. DOI: 10.1016/j.jare.2018.03.005.
13. Poorani R., Bhatt A.N., Dwarakanath B.S. et al. COX-2, aspirin and metabolism of arachidonic, eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids and their physiological and clinical significance. Eur J Pharmacol. 2016;785:116-132. DOI: 10.1016/j. ejphar.2015.08.049.
14. Simmons D.L., Botting R.M., Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev. 2004;56(3):387-437. DOI: 10.1124/pr.56.3.3.
15. Doucette L.P., Walter M.A. Prostaglandins in the eye: Function, expression, and roles in glaucoma. Ophthalmic Genet. 2017;38(2):108-116. DOI: 10.3109/13816810.2016.1164193.
16. Bhattacherjee P. Prostaglandins and inflammatory reactions in the eye. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1980;2(1):17-31.
17. Kandarakis S.A., Petrou P., Papakonstantinou E. et al. Ocular nonsteroidal inflammatory drugs: where do we stand today? Cutan Ocul Toxicol. 2020;39(3):200-212. DOI: 10.1080/15569527.2020.1760876.
18. Flach A.J. Topical nonsteroidal antiinflammatory drugs in ophthalmology. Int Ophthalmol Clin. 2002;42(1):1-11. DOI: 10.1097/00004397-200201000-00003.
19. Wilson D.J., Schutte S.M., Abel S.R. Comparing the Efficacy of Ophthalmic NSAIDs in Common Indications: A Literature Review to Support Cost-effective Prescribing. Ann Pharmacother. 2015;49(6):727-734. DOI: 10.1177/1060028015574593.
20. Donnenfeld E.D., Donnenfeld A. Global experience with Xibrom (bromfenac ophthalmic solution) 0.09%: the first twice-daily ophthalmic nonsteroidal anti-inflammatory drug. Int. Ophthalmol. Clin. 2006;46(4):21-40. DOI: 10.1097/01. iio.0000212134.83513.11.
21. Yanni J.M., Graff G., Hellberg M.R. Topically administrable compositions containing 3- benzoylphenylaceteic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders. Alcon Laboratories, Inc., assignee. US Patent 5,475,034. December 12, 1995.
22. Walters T., Raizman M., Ernest P. et al. In vivo pharmacokinetics and in vitro pharmacodynamics of nepafenac, amfenac, ketorolac, and bromfenac. J Cataract Refract Surg. 2007;33(9):1539-1545. DOI: 10.1016/j.jcrs.2007.05.015.
23. Ahuja M., Dhake A.S., Sharma S.K. et al. Topical ocular delivery of NSAIDs. AAPS J. 2008;10(2):229-241. DOI: 10.1208/s12248-008-9024-9.
24. Ogawa T., Miyake K., McNamara T.R. et al. Pharmacokinetic profile of topically applied bromfenac sodium ophthalmic sodium ophthalmic solution 0.1% in subjects undergoing cataract surgery. Proceedings of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) Annual Meeting, Ft. Lauderdale, FL, April 30-May 4, 2006. A687.
25. Baklayan G.A., Muñoz M. The ocular distribution of 14C-labeled bromfenac ophthalmic solution 0.07% in a rabbit model. Clin Ophthalmol. 2014;8:1717-1724. DOI: 10.2147/OPTH.S66638.
26. Kida T., Kozai S., Takahashi H. et al. Pharmacokinetics and Efficacy of Topically Applied Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Retinochoroidal Tissues in Rabbits. PLoS ONE. 2014;9(5):e96481. DOI: 10.1371/journal.pone.0096481.
27. Baklayan G.A., Patterson H.M., Song C.K. et al. 24-hour evaluation of the ocular dis- tribution of (14) C-labeled bromfenac following topical instillation into the eyes of New Zealand white rabbits, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2008;24:392-398. DOI: 10.1089/ jop.2007.0082.
28. Naoko K., Hidemi S., Masahiko F. Post-Marketing Surveillance of Bromfenac Sodium (BRONUCK) Ophthalmic Solution-Use-Results Surveillance. Atarashii Ganka. 2005;22:1299-1308.
29. Томилова Е.В., Немсицверидзе М.Н., Панова И.Е. Влияние медикаментозной терапии на эпителизацию роговичного разреза после факоэмульсификации. Вестник офтальмологии. 2017;3:6-11.
[Tomilova E.V., Nemsitsveridze M.N., Panova I.E. Effect of medicinal treatment on epithelial wound healing after phacoemulsification. Vestnikoftalmologii. 2017;3:6-11 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/oftalma20171333.
30. Гобеджишвили М.В., Астахов С.Ю., Куглеев А.А. Макулярный отек при псев-дофакии. Офтальмологические ведомости. 2011;4(4):57-59.
[Gobedzhishvili M.V., Astakhov S.Yu., Kugleev A.A. Macular edema in pseudophakia. Oftal'mologicheskie vedomosti. 2011;4(4):57-59 (in Russ.)].
31. Behndig A., Lundberg B.J. Transient corneal edema after phacoemulsification: comparison of 3 viscoelastic regimens. J. Cataract Refract. Surg. 2002;28(9):1551-1556. DOI: 10.1016/s0886-3350(01)01219-6.
32. Behndig A., Lundberg B.J. Mydriatic response to different concentrations of intracameral phenylephrine in humans. J. Cataract Refract. Surg. 2010;36(10):1682-1686. DOI: 10.1016/j.jcrs.2010.04.036.
33. Lebraud P., Adenis J.P., Franco J.L. et al. Cystoid macular edema of pseudophakic patients (retrospective study with 300 pseudophakic patients). Bull. Soc. Ophthalmol. Fr. 1987;87(12):1437-1439.
34. Mentes J., Erakgun T., Afrashi F., Kerci G. Incidence of cystoids macular edema after uncomplicated phacoemulsification. Ophthalmologica. 2003;217(6):408-412. DOI: 10.1159/000073070.
35. Henderson B.A., Pineda R. Essentials of cataract surgery. Slack. Inc. 2007:187-200.
36. Gross J. Xibrom (bromfenac) reduces macular edema associated with vien occlusion, macular epiretinal membrane, diabetic retinopathy and age related macular degeneration. Poster F-3, 40th Meeting of thr Retina Society, Boston; 2007.
37. Silverstein S.M., Jackson M.A., Goldberg D.F., Muñoz M. The efficacy of bromfenac ophthalmic solution 0.07% dosed once daily in achieving zeroto-trace anterior chamber cell severity following cataract surgery. Clin. Ophthalmol. 2014;8:965-972. DOI: 10.2147/OPTH.S60292.
38. Song S.H. Effect of 0.1% Bromfenac for Preventing Macular Edema after Cataract Surgery in Patients with Diabetes. Korean Journal of Ophthalmology. 2020;34(1):46-55. DOI: 10.3341/kjo.2019.0044.
39. Rho D.S., Soll S.M., Markovitz B.J. Bromfenac 0,09% versus diclofenac sodium 0,1% versus ketorolac tromethamine 0,5% in the treatment of acute pseudophakic cys- toid macular edema. Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 2006;47.
40. Donnenfeld E.D., Holland E.J., Stewart R. et al. Topical Xibrom 0,1% an investigational NSAID, significantlyand rapidly decreased post-cataract surgery inflammation and reduced ocular pain. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005;46(E-abstract 791).
41. Cable M. Clinical outcomes of BROMDAY Versus Nepafenac, Presented at: Annual Meeting of American Siciety of Retinal Specialists, Boston, 2011.
42. Ohara K., Ohkubo A., Miyamoto T. Prevention of miosis during cataract surgery by topical bromfenac sodium. Rinsho Ganka (Jpn J Clin Ophthalmol). 2004;58:1325-1328.
43. Ocular NSAIDs: a new option. Insert. to Cataract & Refractive Surgery Today. 2006:8.
44. Usui M., Masuda K. Effect of bromfenac sodium (AHR-10282B) eye drops on anterior uveitis. Ganka Rinsho Iho (J Rev Clin Ophthalmol). 1997;91:39-44.
45. Ocular Surgery News: Ista announces positive results from phase 2 trial of low- dose bromfenac in dry eye disease. 2009.
46. Schechter B.A. Ketorolac during the induction phase of cyclosporin-A therapy J. Ocular. Pharmacol. Ther. 2006;22(2):150-154. DOI: 10.1089/jop.2006.22.150.
47. Miyake-Kashima M., Takano Y., Tanaka M. et al. Comparision of 0.1% bromfenac sodium and 0.1% pemirolast potassium for the treatment of allergic conjunctivitis. Jpn. J. Ophthalmol. 2004;48:587-590. DOI: 10.1007/s10384-004-0127-2.
48. Fujishima H., Fukagawa K., Takano Y. et al. Comparison of efficacy of bromfenac sodium 0.1% ophthalmic solution and fluorometholone 0.02% ophthalmic suspension for the treatment of allergic conjunctivitis, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2009;25(3):265-270. DOI: 10.1089/jop.2008.0121.
49. Grant C.A. Combination therapy: lucentis (ranibizumab injection) and xibrom (bromfenac ophthalmic solution) 0.09% in the treatment of choroidal neovascular membrane secondary to age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008;49(E-Abstract 563).
50. Gomi F., Sawa M., Tsujikawa M., Nishida K. Topical bromfenac as an adjunctive treatment with intravitreal ranibizumab for exudative age-related macular degeneration. Retina. 2012;32(9):1804-1810. DOI: 10.1097/IAE.0b013e31825be87f.
Сведения об авторах:
123Максимов Максим Леонидович — д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии; декан факультета профилактической медицины и организации здравоохранения; профессор кафедры фармакологии; ORC¡D Ю 0000-0002-8979-8084. 14Звегинцева Альбина Айратовна — научный сотрудник; аспирант кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии; ORC¡Ю Ю 0000-0002-9327-9324. 5Каннер Илья Дмитриевич — студент факультета фундаментальной медицины; ORC¡D iD 0000-0003-4632-0547. 6Лапкин Никита Михайлович — студент лечебного факультета; ORC¡D Ю 0000-0001-6078-9240. 'КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 420012, Россия, г. Казань, ул. Муштари, д. 11. ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1. 3ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
4ГАУЗ «РКБ МЗ РТ». 420064, Россия, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138.
5МГУ имени М.В. Ломоносова. 119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы, МГУ, корп. А.
ФГБОУ ВО «ЯГМУ» Минздрава России. 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5. Контактная информация: Максимов Максим Леонидович, e-mail: maksim_maksimov@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 19.08.2021.
About the authors:
123Maksim L. Maksimov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy; Dean of the Faculty of Preventive Medicine and Public Health Organization; professor of the Department of Pharmacology; ORCID iD 0000-00028979-8084.
14Albina A. Zvegintseva — researcher, postgraduate
student of the Department of Clinical Pharmacology and
Pharmacotherapy; ORCID iD 0000-0002-9327-9324.
5Il'ya D. Kanner — student of the Faculty of Fundamental
Medicine; ORCID iD 0000-0003-4632-0547.
6Nikita M. Lapkin — student of the Medical Faculty; ORCID iD
0000-0001-6078-9240.
1Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 11, Mushtari str., Kazan, 420012, Russian Federation. 2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation.
3Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation. 4Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 138, Orenburgskiy tract, Kazan, 420064, Russian Federation.
5Lomonosov Moscow State University, 1, Leninskie Gory, Moscow, 119991, Russian Federation. 6Yaroslavl State Medical University, 5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000, Russian Federation.
Contact information: Maksim L. Maksimov, e-mail: maksim_ maksimov@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 19.08.2021.
