CC BY
82
менное проведение мероприятий по коррекции уровня ВГД и улучшению трофики зрительного нерва.
Литература
1. Национальное руководство по глаукоме: для практикующих врачей / под ред. проф. Е.А. Егорова, проф. Ю.С. Астахова, проф. В.П. Еричева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 456 с. [National guide of glaucoma: for medical practitioners / Ed. prof. E.A. Egorov, prof. lu.S. Astakhov, prof. V.P. Erichev. M.: GEOTAR-Media, 2015. 456 p. (in Russian)].
2. Либман Е.С., Шахова Е.В. Слепота и инвалидность по зрению у населения России: Мат-лы 8-го съезда офтальмологов России. М, 2005. С. 78- 79 [Libman E.S., Shakhova E.V. Blindness and visual disability among the population of Russia // Congress of Russian Ophthalmologists, 8: abstracts. M, 2005. P. 78- 79 (in Russian)].
3. Алексеев В.Н., Егоров Е.А., Малеванная О.А., Медведенкова Т.Р., Нуреддин Ж. Анализ основных причин прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы // Клиническая офтальмология. 2014. № 4. С. 218-220 [Alekseev V.N, Egorov E.A., Malevannaya O.A. Medvedenkova T.R., Nureddine J. Analysis of the main reasons of the progression of primary open-angle glaucoma // Clinical Ophthalmology. 2014. № 4. P. 218-220 (in Russian)].
4. Анисимова С.Ю., Анисимов С.И., Анисимова Н.С., Арутюнян ЛЛ. Динамика корреляционных связей морфологических, биомеханических и функциональных показателей глаукомных глаз в хо-
де медикаментозного и хирургического лечения // Национальный журнал глаукома. 2013. № 3-2. С. 96-102 [Anisimova S.Iu., Anisi-mov S.I., Anisimova N.S., Arutiunian L.L. Dynamics of correlations of morphological, biomechanical and functional indicators of glaucoma eye during medical and surgical treatment//NationalJournal Glaucoma. 2013. № 3-2. P. 96-102 (in Russian)].
5. Романенко С.Я., Терещенко А.В., Белый Ю.А. Комбинированное дренирование зоны операции и шлеммова канала в хирургии открытоугольной глаукомы с использованием нового дренажа // Офтальмология. 2007. Т. 4. № 2. С. 19-24 [Romanenko S.Ia., Te-reshchenko A.V., Belii Iu.A. Combined drainage of operation area and Schlemm 's canal in open-angle glaucoma surgery using a new drainage // Ophthalmology. 2007. V. 4. № 2. P. 19-24 (in Russian)].
6. Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2014: обзор конференции //Поле зрения. 2014. № 6. С. 19 [Modern technologies in cataract and refractive surgery treatment -2014: review of conference // The field of vision. 2014. № 6. P. 19 (in Russian)].
7. Куликова Н.К. Сравнительная оценка стабилизации процесса у больных первичной открытоугольной глаукомой, получавших консервативное, лазерное или хирургическое лечение: Автореф. дис.... км.н. СПб, 2010.21 с. [Kulikova N.K. Comparative evaluation of the stabilization process in patients with primary open-angle glaucoma who received conservative, laser and surgical treatment: Author. Dis. ... Ph.D. SPb, 2010.21 p. (in Russian)].
Победить воспаление: рациональное применение НПВС в офтальмологии
А.Е. Дугина
Центр микрохирургии глаза Дорожной клинической больницы им. Н.А. Семашко
Резюме
В обзоре описываются общие механизмы развития воспаления, особенности протекания воспалительных процессов в глазу, а также методы медикаментозного воздействия на воспалительный процесс в офтальмологии.
Ключевые слова: воспаление, глаз, нестероидные противовоспалительные средства.
Для цитирования: Дугина А.Е. Победить воспаление: рациональное применение НПВС в офтальмологии // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 3. С. 139-145.
Abstract
Inflammation and rational usage of NSAIDS in ophthalmology
Dugina A.E.
Center of Eye Microsurgery Road Clinical Hospital. NA Semashko
Review presents general mechanisms of inflammatory process, peculiarities of inflammation in the eye, methods of medicamental management of inflammation in ophthalmology. Key words: inflammation, eye, NSAIDS.
For citation: Dugina A.E. Inflammation and rational usage of NSAIDS in ophthalmology. // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 2. P. 139-145.
Несмотря на стремительный прогресс в медицине и фармакологии, наблюдающийся в течение последних десятилетий, лечение воспалительного процесса было и остается непростой задачей. Воспаление -это эволюционно сложившийся защитный ответ организма на воздействие широкого спектра повреждающих факторов (химических, физических или биологических), призванный ограничить зону повреждения, устранить поражающий агент и, по возможности, восстановить целостность поврежденных структур.
Основные аспекты патофизиологии воспаления
Любой воспалительный процесс характеризуется развитием 3 взаимонакладывающихся и сменяющих друг друга стадий: альтерации (повреждение тканей), экссудации (накопление в тканях жидкости) и пролиферации (разрастание клеточных и тканевых элементов) [1]. Смена и выраженность этих фаз регулируются биологически активными веществами (БАВ) - медиаторами воспаления, работающими по принципу ауто-
каталитической реакции со сложными механизмами обратной связи.
Первая фаза воспаления (альтерация) характеризуется дистрофическими и некротическими изменениями в очаге поражения, а также выбросом медиаторов воспаления. В этой фазе выделяют 2 стадии - первичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация развивается под действием повреждающего фактора и локальной гипоксии. В результате некробиоза клеток в межцеллюлярное пространство выходят гуморальные и тканевые медиаторы воспаления, способные самостоятельно оказывать деструктивное действие на окружающие ткани (вторичная альтерация).
Вслед за выбросом медиаторов, т. е. после перехода первичной альтерации во вторичную, наступает фаза экссудации, характеризующаяся последовательно развивающимися микроциркуляторными изменениями, нарушением реологических свойств крови (стаз в прекапиллярах и венулах, тромбоз), лимфостазом, повышением проницаемости сосудистой стенки, формированием воспалительного клеточного инфильтрата и экссудата (выход воды, белков и электролитов плазмы из сосудов), миграцией клеток крови и фагоцитозом.
Завершающая фаза воспаления - пролиферация - характеризуется образованием грануляционной ткани и кол-лагеновых волокон, восстановлением поврежденных структур и/или формированием рубца.
В развитии альтерации и сосудистых изменений важная роль отводится простагландинам, синтезирующимся из арахидоновой кислоты с помощью фермента цикло-оксигеназы (ЦОГ). Под действием этих биологически активных веществ усиливаются гиперемия, проницаемость сосудистой стенки и, следовательно, экссудация, а также повышается чувствительность рецепторов афферентных болевых нервных окончаний к брадикинину и гистамину.
Выделяют 3 изофермента ЦОГ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. Принято считать, что ЦОГ-1 - конститутивный фермент, т. е. синтезирующийся постоянно в физиологических условиях, в то время как ЦОГ-2 - индуцируемый, т. е. в норме отсутствующий и появляющийся вследствие повышения уровня арахидоновой кислоты в ответ на повреждение тканей при воспалении. ЦОГ-3 стоит несколько особняком, поскольку, во-первых, локализован в основном в клетках центральной нервной системы, а во-вторых, хоть и стимулирует синтез простагландинов, в воспалительном процессе участия не принимает, оказывая влияние лишь на развитие боли и лихорадки. Задача ЦОГ-1 -участие в модуляции разных физиологических процессов, таких как первичный гемостаз и выработка гастропротек-торных простагландинов, а также регулирование почечного кровотока. Задача ЦОГ-2 - участие в синтезе проста-гландинов при воспалении.
Особенности и виды воспаления в глазном яблоке
Клинически выделяют воспаление конъюнктивы (конъюнктивит), склеры (склерит), роговицы (кератит), сосудистой оболочки (иридоциклит, увеит), сетчатки (ретинит). Воспалительный процесс может протекать локально, но чаще вовлекает несколько структур глаза (например, кератоиридоциклит). В тяжелых случаях возможна заинтересованность всех интраокулярных структур (эндофтальмит) или всего органа зрения (панофтальмит).
Особенности воспаления глазного яблока определяются локализацией и распространенностью патологического процесса. Так, экссудативный компонент ярко выражен
при поражении обильно васкуляризованных тканей - сосудистой оболочки и конъюнктивы. В бессосудистых структурах (роговица, стекловидное тело) преобладает альтерация с последующим врастанием новообразованных сосудов и их дальнейшим участием в воспалительном процессе [1]. Кроме того, иммунологическая привилегированность глаза обеспечивает относительную изоляцию передней камеры, хрусталика, стекловидного тела и нейросен-сорной сетчатки глазного яблока от иммунной системы хозяина и существенно усложняет доставку лекарственных препаратов к очагу воспаления.
Еще одно важное отличие воспаления в глазу состоит в том, что даже локальный процесс, располагающийся на пути зрительной оси, нередко сопровождается стойким снижением зрительных функций за счет формирования помутнений (роговица, хрусталик), шварт в стекловидном теле, эпи- и субретинальной рубцовой ткани и т. д.
Удивительно, что в норме отсутствующий в тканях изофермент ЦОГ-2, по данным многочисленных исследований, все же присутствует практически во всех структурах глазного яблока даже вне воспалительного процесса. Так, у человека иммуногистохимический анализ позволил обнаружить экспрессию обоих изоферментов в роговице (ЦОГ-1 - во всех слоях, ЦОГ-2 - в стромальных керато-цитах), сосудистой оболочке и сетчатке (ЦОГ-1 - в мик-роглии, астроцитах, ганглиозных и амакриновых клетках, ЦОГ-2 - в наружном сетчатом слое, оба изофермента - в клетках пигментного эпителия сетчатки). Безусловно, развитие воспалительного процесса провоцирует многократное возрастание интраокулярной концентрации ЦОГ-2 [2-7].
Медикаментозный контроль воспалительного процесса
Лечение воспаления подразумевает поддержание сложного баланса, поскольку избыточное подавление воспалительного ответа ведет к утрате защитной функции и неполноценной репарации, а недостаточное - к чрезмерному повреждению тканей воспалительными агентами с формированием в дальнейшем грубых рубцов.
На сегодняшний день существуют 4 фармакологические группы противовоспалительных препаратов: глюко-кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), большие и малые иммунодепрессанты (хинолиновые, химиотерапевтические, цитостатические препараты и пр.). На препаратах 3-й и 4-й групп мы останавливаться не будем, поскольку они применяются только системно при тяжелых системных реакциях и назначаются врачом соответствующей специализации.
Препараты 1-й группы - глюкокортикоиды оказывают мощное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Гормональная терапия давно и весьма эффективно используется в офтальмологии, но из-за ряда серьезных побочных действий (резкое подавление иммунного ответа и репаративных процессов, повышение офтальмо-тонуса, катарактогенное и ульцерогенное действие вплоть до перфорации роговицы и т. д.) требует крайне осмотрительного применения. Б.Е. Вотчал в свое время очень метко сравнил гормональную терапию с ездой на тигре - «везет быстро, но слезть страшно». Поэтому в настоящей статье нам бы хотелось ограничиться лишь их упоминанием и подробно разобрать применение НПВС в офтальмологии.
НПВС в значительной мере уступают глюкокортикои-дам по противовоспалительному действию, подавляя преимущественно лишь фазу экссудации (некоторые, наибо-
лее сильные (например, индометацин), также действуют в пролиферативную фазу, уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей). Механизм действия этой фармакологической группы связан с блокированием фермента ЦОГ и, таким образом, угнетением синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты.
НПВС в офтальмологии
По фармакологическому действию НПВС подразделяют на 2 группы: селективные, блокирующие только ЦОГ-2, и неселективные, подавляющие действие обоих изоферментов. На территории Российской Федерации в офтальмологической практике зарегистрированы и рекомендованы к местному применению только неселективные НПВС: индометацин 0,1%, диклофенак 0,1%, непафе-нак 0,1%, бромфенак 0,09% и кеторолак 0,4%.
Показания к применению НПВС в офтальмологии становятся очевидны, если разобрать изменения, происходящие в глазном яблоке под действием простаглан-динов [22, 23]:
- вазодилятация и повышение проницаемости сосудистой стенки с последующим обильным выходом белка в водянистую влагу (ВВ) (опалесценция) и подъемом внутриглазного давления;
- провокация местных болевых ощущений за счет повышения чувствительности ноцицепторов к брадикинину;
- сокращение гладкой мускулатуры зрачкового сфинктера (миоз) путем воздействия на IP3 рецепторы радужки и выброс Ca2+;
- расслабление гладкой мускулатуры цилиарного тела на фоне стимуляции синтеза цАМФ, ведущее к увеличению увеосклерального оттока и снижению офтальмотону-са.
Таким образом, местное назначение НПВС оправданно в составе комплексной терапии воспалительных процессов переднего и заднего отрезка глаза, лечения и профилактики воспалительных осложнений в постоперационном периоде (в т. ч. кистозного отека макулы), после хирургических вмешательств для обеспечения анальгези-рующего эффекта, а также с целью ингибирования миоза во время операций на глазном яблоке.
НПВС и борьба с постоперационным воспалением
Чаще всего НПВС назначают именно с целью купирования воспалительного процесса в пред- и постоперационном периоде. При этом следует учитывать, что, несмотря на сходство химической структуры и фармакологического действия, НПВС существенно отличаются по выраженности эффекта и частоте развития осложнений. Принято считать, что наиболее сильным противовоспалительным действием обладает индометацин. Это подтверждает исследование ученых университетской глазной клиники (Гиссен, Германия), проведенное с участием 90 пациентов в возрасте 52-89 лет [9]. Целью исследования было сравнить эффективность профилактики постоперационного воспаления и уровень концентрации в ВВ 3 препаратов (индометацин 0,1%, диклофенак 0,1% и флурбипрофен 0,03%) при экстракапсулярной хирургии катаракты с имплантацией ИОЛ. Пациентам за 1 сут до операции назначали местные инстилляции НПВС. Критерием активности воспалительного процесса была опалесценция ВВ, оцениваемая посредством laser flare-cell meter. Также ин-траоперационно проводили забор ВВ и с помощью жидкостной хроматографии высокого давления определяли
концентрацию НПВС. Ученые сообщили, что максимальный противовоспалительный эффект наблюдался при местном применении индометацина 0,1% (легкая опалесценция в 5% случаев, концентрация в ВВ - 430-30 мкг/л), наименьший - у диклофенака (опалесценция в 20% случаев, концентрация в ВВ - 80-30 мкг/л).
В 2001 г. Ь. М1550йеп е! а1. было проведено рандомизированное двойное маскированное исследование, в рамках которого сравнили эффективность местного применения 0,1% индометацина и 0,1% дексаметазона после оперативного удаления катаракты [12]. В исследовании приняли участие 145 пациентов, получавших в постоперационном периоде по 4 инстилляции/сут того или иного препарата в течение 1 мес. Исследователи сообщают о сопоставимой противовоспалительной активности препаратов.
Местное применение НПВС с целью обезболивания
Купирование болевого синдрома после операций тоже является показанием к местному назначению НПВС. Анальгезирующим действием в той или иной степени обладают все применяемые в офтальмологии НПВС. Ряд исследований, посвященных сравнению силы местных НПВС в купировании болевого синдрома после рефракционных операций, указывает на более выраженный анальгетический эффект индометацина [13, 37, 39].
Применение НПВС с целью облегчения болевого синдрома также рекомендовано при лечении эрозий роговицы [34, 35].
Роль НПВС в лечении воспаления в заднем отрезке глаза
НПВС успешно применяют для контроля воспалительных процессов не только в переднем, но и в заднем отрезке глаза. Основные показания - в составе комплексной терапии увеитов и для профилактики или лечения кистоз-ного отека сетчатки (КМО) в постоперационном периоде.
На экспериментальной модели эндотоксин-индуциро-ванного увеита ученые кафедры клинической и молекулярной биомедицины Университета Катании (Италия) оценили влияние НПВС (индометацин, бромфенак и не-пафенак) на биомаркеры воспаления и степень пропоте-вания стенки кровеносных сосудов сетчатки [10]. Анализ данных показал статистически достоверное (р<0,01) уменьшение экстравазального выхода красителя из сосудов на фоне местной терапии индометацином, чего не наблюдалось в группах, получавших бромфенак и напафе-нак. Продукцию простагландина PGE2 снижали все 3 препарата, при этом более выраженный эффект продемонстрировали индометацин и бромфенак. Р. е! а1. также сообщают о значительном уменьшении макулярного отека при увеите на фоне местной терапии индометаци-ном [8].
Об эффективности местного применения НПВС в профилактике кистозного отека макулы (КМО) сообщают &Е Yavas е! а1., применявшие в течение 3 сут до фако-эмульсификации и 1 мес. после индометацин 0,1% (в исследовании приняли участие 189 пациентов) [38]. В книге, посвященной доказательной медицине в офтальмологии, обобщены результаты 13 крупных независимых исследований касательно местного применения НПВС, проведенных в 1980-1995 гг. [11]. В 4 из них на большой группе пациентов сравнивали местное применение индометацина V» плацебо при КМО после хирургии катаракты, выявлено статистически достоверное уменьшение макулярного отека (по данным ангиографии).
Влияние химического состава препарата на эффект лечения
Врач, сталкиваясь с той или иной патологией, должен выбрать из целого ряда препаратов и дженериков какой-то один. Сложность состоит в том, что разные препараты, даже при одинаковом действующем веществе, нередко разительно отличаются по эффективности и вероятности развития побочных действий. Как же «помочь и не навредить»? Тут нас выручает химия, ведь каждый представленный на рынке препарат - не только активное вещество, но и целый ряд вспомогательных - стабилизаторов и консервантов. Добавлены они с целью максимально сохранить эффективность лекарства и обеспечить его проникновение через биологические мембраны.
Биодоступность препарата зависит от степени ионизации химического вещества и его растворимости в жирах. Чем выше степень ионизации, тем хуже вещество растворяется в липидах и, соответственно, хуже проходит биологические барьеры. И, наоборот, неионизиро-ванное вещество является липофильным, плохо растворяется в воде и хорошо проходит клеточные мембраны. Лекарственные препараты представляют собой слабые кислоты или слабые основания, и степень их ионизации зависит от уровня pH сред организма: так, например, слабые кислоты будут хорошо всасываться в кислой среде и плохо - в щелочной.
Все НПВС представляют собой слабые кислоты с pKa1 между 3,5 и 4,5, нестабильные в щелочной и плохо растворимые в кислой среде [14]. Известно, что слеза имеет слабощелочную реакцию (pH 7,3-7,5). Это значит, что при физиологических условиях НПВС находятся в ионизированной форме, и их способность к проникновению в ткани глаза ограниченна. Увеличить степень проницаемости НПВС через роговицу можно путем снижения pH среды, но это повысит их местно-раздражающие свойства. Кроме того, существенное снижение pH также может сказаться на кислотности слезной жидкости, что приведет к избыточному слезотечению. С другой стороны, НПВС, будучи анионами, образуют нерастворимые комплексы с катионами, в частности, с используемым в качестве консерванта бензалкония хлоридом [21]. В литературе есть данные, указывающие на снижение проницаемости роговицы in vitro для диклофенака при добавлении в виде консерванта сорбиновой кислоты, фенилкарбинола, тиомертиолята или фенилмеркурацетата [14]. Эту особенность НПВС разработчики некоторых фармакологических препаратов смогли обойти, добавляя касторовое масло, трометамин, полисорбат 80 или циклодекстрины (о них ниже).
С целью улучшения биодоступности также было предложено использовать в виде пролекарства 2-Амино-3-бен-зоилбензенацетамид (непафенак), но, наравне с данными о его высокой эффективности в отношении воспалительных процессов переднего и заднего отрезка, ряд исследований говорит о нарушении интраокулярной биотрансформации в амфенак. По данным нескольких крупных (более 100 пациентов) двойных слепых исследований F.A. Bucci (Пенсильвания, США), уровень концентрации в ВВ и противовоспалительные свойства этого препарата значительно уступали аналогам [15, 16]. Кроме того, в ВВ пациентов обнаружено достаточно большое количество негидролизо-ванного непафенака, что ставит под сомнение преимущество использования пролекарства как способа повысить степень пенетрации препарата.
Элегантным решением обеих проблем (сложность проникновения НПВС в ткани глаза в щелочной среде и уси-
ление местных побочных эффектов при снижении рН препарата) представляется добавление циклодекстринов в качестве стабилизаторов [17-19]. Циклодекстрины - это олигосахариды с гидрофобной полостью и гидрофильной поверхностью, образующие с липофильными препаратами водорастворимые комплексы. При этом лекарственный препарат, как в скорлупу, прячется внутри циклодекстри-на, что позволяет сохранять высокие концентрации вещества на поверхности роговицы и повышает его биодоступность. Немаловажно еще и то, что «упакованные» в циклодекстрины НПВС практически не оказывают местного раздражающего действия [20]. Использование крупных гидрофильных циклодекстринов, таких, например, как гидроксипропилбетациклодекстрин (входит в состав Ин-доколлира), считается особенно эффективным и безопасным, поскольку они не способны проходить через липо-фильную роговицу внутрь глаза, куда проникает только активное вещество препарата [17, 20]. Учеными кафедры клинической и молекулярной биомедицины Университета Катании (Италия) в эксперименте на кроликах изучена фармакокинетика индометацина (Индоколлир) при местном применении. С помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии после однократной инстилляции максимальная концентрация препарата в ВВ и стекловидном теле зафиксирована через 60 мин (163±4,1 и 6,37±3,6 нг/мл соответственно), в сетчатке - через 120 мин (25,5±1,73 нг/г) [40].
Побочные действия НПВС при местном применении
Под таковыми подразумевают гиперемию конъюнктивы, кератопатию, чувство дискомфорта в глазу разной степени выраженности и анестетическое действие на роговицу. Частота и выраженность побочных действий варьируют в зависимости от используемого препарата.
Кератотоксичность - наиболее распространенное побочное действие местно-применяемых НПВС. Явления кератопатии (от точечного кератита до изъязвления роговицы) пациентом ощущаются как дискомфорт, жжение, песок в глазу, светобоязнь и слезотечение. При анализе данных 129 пациентов (140 глаз) ученые из Института офтальмологии Уилмера (США) отметили, что наиболее выраженным кератотоксическим действием обладает дикло-фенак, на втором месте - кеторолак [30]. Более того, в литературе описаны случаи расплавления роговицы на фоне местного лечения диклофенаком [24, 25]. Случаи изъязвления с перфорацией роговицы также описаны при терапии кеторолаком, бромфенаком и даже непафенаком [27-29, 42, 43].
Огромное влияние на скорость развития и силу побочных эффектов НПВС со стороны роговицы оказывают входящие в состав препаратов стабилизаторы, растворители и консерванты. Так, например, бензалкония хлорид, входящий в состав практически всех местных НПВС, резко замедляет репарацию эпителия роговицы и обладает достаточно выраженным токсическим действием на ткани переднего отрезка глаза [31]. Расплавление роговицы на фоне терапии диклофенаком некоторые ученые связывают с использованием в составе препарата а-токоферил-полиэтиленгликоль сукцината, провоцирующего чрезмерную активность матриксных металлопротеиназ [26].
В то же время о низкой частоте развития кератопатии при местном применении индометацина сообщают М. We-
1 рКа - специфическая характеристика активного вещества, отражающая значение рН, при котором концентрации основания и катиона одинаковы (т. е. 50% молекул вещества ионизированы)
Ьег е! а1., проанализировавшие в рамках рандомизированного двойного слепого исследования эффективность НПВС в постоперационном периоде [41]. В исследовании приняли участие 86 пациентов, получавших инстилляции индометацина 0,1% или кеторолака 0,5% после хирургии катаракты. Ученые отметили существенно лучшую переносимость индометацина, причем если сразу после хирургии характеристики обоих препаратов были схожи, то на 7-й и, особенно, на 30-й день терапии субъективно оцениваемая степень комфорта была несравнимо выше при терапии индометацином.
Выраженность кератотоксического действия того или иного НПВС особенно важно учитывать при необходимости проведения длительных курсов противовоспалительной терапии в постоперационном периоде у пациентов с такими сопутствующими патологиями, как диабетическая или посттромботическая ретинопатия, хронические увеиты, влажная форма ВМД, пигментный ретинит и эпиретинальный фиброз, поскольку на их фоне риск отсроченных воспалительных осложнений значительно выше среднего. Так, например, даже в случае микроинва-зивных вмешательств макулярный отек у этой категории пациентов в среднем развивается на 4-8 нед. постоперационного периода, и появившиеся к тому времени явления кератопатии могут привести к вынужденному отказу от лечения.
Еще одно неприятное свойство НПВС при местном применении - снижение чувствительности роговицы. Чувствительная иннервация роговицы осуществляется нервными окончаниями первой ветви тройничного нерва, которые, входя в строму, теряют миелиновую обо-
лочку и формируют 2 сплетения - поверхностное (субэпителиальное) и глубокое (стромальное). С. Бе1топ!е е! а1. сообщают о функциональной гетерогенности нервов роговицы [45, 46]. По их данным, 20% рецепторов возбуждаются только грубым механическим воздействием (механоноцицепторы), 10% - низкими температурами (холодовые рецепторы) и 70% - действием высоких температур, экзогенных химических агентов и эндогенных воспалительных медиаторов (полимодальные ноцицепторы). Таким образом, опосредованное НПВС снижение чувствительности роговицы может быть связано как с их прямым токсическим действием на возбудимость полимодальных нервных окончаний, так и со снижением рецепторного ответа за счет блокады медиаторов воспаления (простагландинов) [44]. Этот, казалось бы, безобидный эффект может иметь весьма печальные последствия - например, позднее обращение пациента за помощью при изъязвлении или травме роговицы. Кроме того, низкая чувствительность роговицы ассоциирована с более редкими моргательными движениями и ведет к развитию синдрома «сухого глаза». Особенно анестетическое действие характерно для дик-лофенака, хотя описано также и у кеторолака, бромфе-нака и непафенака [32, 33, 36].
Выводы для практической офтальмологии
Эффективность противовоспалительной терапии, особенно при длительных курсах, нередко напрямую зависит от скорости развития и выраженности побочных действий лекарства. Во многом это определяется входящими в со-
Ёкта|т|^'йрургии!
офйлактйка кистозНого отека макулы'
^ ^SL . I I .:' ' '
I №■] 1
Hill
Ш lii l
7
■S
ifii H
Выраженное подавление воспаления и быстрый анальгетический эффект1-2-3
изкий риск роговичных осложнений5
!И|| ' !
Удобен в применении (водный раствора нет необходимости встряхивать флакон) и сйнергичен со стероидами5
1. Weber М.р Kodjikian L, et al. Acta Ophthalmol. 2012. 2. В. Amaud. J fr Ophthalmol.1997. 3. Assouline M., Renard G., Opthalmic Surg.Lasers. 1998 4. Инструкция по медицинскому применению препарата Индоколлир 5. И.Э.Иошин Эффективная фармакотерапия послеоперационного периода стандартной факоэмульсификации, Эффективная фармакотерапия № 1,2012 Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников
ООО «ВАЛЕАНТ», 115162, Россия, г. Москва, ул. Шаболовка, д. 31, стр. 5. Тел./факс +7 495 510 2879 www.vaJeant.com
VA LEANT BAUSCH + LOMB
став препарата стабилизаторами, растворителями и консервантами.
Ульцерогенное действие наиболее характерно для дик-лофенака и, в меньшей степени, кеторолака. Входящий в состав большинства НПВС консервант бензалкония хлорид резко снижает скорость репарации роговичного эпителия и оказывает токсическое действие на ткани переднего отрезка глаза. Проблема несовместимости диклофе-нака с бензалкония хлоридом решена лишь в 3 препаратах, таких как Диклоф (добавлены касторовое масло и трометамин), Вольтарен Офта и Наклоф (добавлен ци-клодекстрин).
Единственный местно-применяемый нестероидный противовоспалительный препарат, в состав которого не входит бензалкония хлорид, - Индоколлир, что, в совокупности с низкой степенью кератотоксического действия индометацина, позволяет при необходимости пролонгировать курсы терапии до нескольких месяцев (у большинства применяемых в офтальмологической практике НПВС рекомендованная длительность курса не превышает 2 нед.).
Назначая в профилактических целях в предоперационном периоде НПВС, важно учитывать, что в физиологических условиях за счет слабощелочной среды слезной жидкости в необходимых количествах наиболее эффективно внутрь глаза будут проникать препараты, содержащие циклодекстрины.
При назначении НПВС в виде пролекарств следует помнить, что свое действие они оказывают не сразу, а лишь после перехода в активную форму, и в ряде случаев выявлены нарушения биотрансформации с последующим снижением эффективности препарата.
Таким образом, выбор местного НПВС целесообразно осуществлять исходя из сильных сторон того или иного препарата с учетом механизма его действия, возможности развития побочных эффектов и особенностей течения воспалительного процесса в глазном яблоке, поскольку стратегически верно выбранное лекарственное средство позволит максимально быстро и эффективно добиться желаемого результата.
Литература
1. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. М.: Медицина, 1995. 697 с. [Strukov A.I., Serov V.V. Patologicheskaja anatomi-ja. M.: Medicina, 1995. 697s. (in Russian)].
2. Amico C., Yakimov M., Catania M.V., Giuffrida R., Pistone M., Enea V. Differential expression of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in the cornea during wound healing // Tissue Cell. 2004. Vol. 36 (1). Р. 1-12.
3. Radi ZA, Render JA. The pathophysiologic role of cyclo-oxygenases in the eye //J Ocul Pharmacol Ther. 2008. Vol. 24 (2). Р. 141-151.
4.Ju W.K., Neufeld A.H. Cellular localization of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in the normal mouse, rat, and human retina //J Comp Neurol. 2002. Vol. 452 (4). Р. 392-399.
5. Chin M.S., Nagineni C.N., Hooper L.C., Detrick B., HooksJJ. Cyclo-oxygenase-2 gene expression and regulation in human retinal pigment epithelial cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001. Vol. 42 (10). Р. 2338-2346.
6. Maih fner C, Schl tzer-Schrehardt U., Ghring H., Zeilhofer H.U., Naumann G.O., Pahl A, Mardin C, Tamm E.R., Brune K. Expression of cyclooxygenase-1 and -2 in normal and glaucomatous human eyes // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001. Vol. 42 (11). Р. 2616-2624.
7. Guex-Crosier Y. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and ocular inflammation //Klin Monbl Augenheilkd. 2001. Vol. 218 (5). Р. 305-308.
8. Allegri P., Murialdo U., Peri S., Carniglia R., Crivelli M.G. et al. Randomized, double blind, placebo-controlled clinical trail on the efficacy
of 0,5% indomethacin eye drops in uveitic macular edema // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014. Vol. 55 (3). P. 1463-1470.
9. Hessemer V, Schmitt K., Jacobi A. Anti-inflammatory effects and aqueous humor concentration of various nonsteroidal anti-inflammatory drugs in extracapsular cataract surgery // Klin Monbl Augenheilkd. 1996. Vol. 208 (3). P. 161-166.
10. Bucolo C, Marrazzo G, Platania C.B., Romano G.L., Drago F., Sa-lomone S. Effects of topical indomethacin, bromfenac and nepafenac on lipopolysaccharide-induced ocular inflammation //J Pharm Pharmacol. 2014. Vol. 66 (7). P. 954-960.
11. Wormald R., Henshaw K., Smeeth L., editors. Evidence-Based Ophthalmology. London, GB: BMJ Publishing Group, 2004. 431 p.
12. Missotten L., Richard C, Trinquand C. Topical 0.1% indomethacin solution versus topical 0.1% dexamethasone solution in the prevention of inflammation after cataract surgery. The Study Group // Ophthal-mologica. 2001. Vol. 215 (1). P. 43-50.
13. Badal F., Fioretto M., Macr A. Effect of topical 0.1% indomethacin solution versus 0.1% fluorometholon acetate on ocular surface and pain control following laser subepithelial keratomileusis (LASEK) // Cornea. 2004. Vol. 23 (6). P. 550-553.
14. Ahuja M., Dhake A.S., Sharma S.K., Majumdar D.K. Topical ocular delivery of NSAIDs//AAPS J. 2008. Vol. 10 (2). P. 229-241.
15. Bucci F.A. Jr, Waterbury L.D., Amico L.M. Prostaglandin E2 inhibition and aqueous concentration of ketorolac 0.4% (acular LS) and nepafenac 0.1% (nevanac) in patients undergoing phacoemulsification //Am J Ophthalmol. 2007. Vol. 144 (1). P. 146-147.
16. Bucci F.A. Jr, Waterbury L.D. A randomized comparison of to-aqueous penetration of ketorolac 0.45%, bromfenac 0.09% and nepa-fenac 0.1% in cataract patients undergoing phacoemulsification // Curr Med Res Opin. 2011. Vol. 27 (12). P. 2235-2239.
17. Kaur I.P., Chhabra S., Aggarwal D. Role of cyclodextrins in opht-halmics // Curr Drug Deliv. 2004. Vol. 1 (4). P. 351-360.
18. Achouri D., Alhanout K., Piccerelle P., Andrieu V. Recent advances in ocular drug delivery // Drug Dev Ind Pharm. 2013. Vol. 39 (11). P. 1599-1617.
19. Kaur I.P., Kanwar M. Ocular preparations: the formulation approach //Drug Dev Ind Pharm. 2002. Vol. 28 (5). P. 473-943.
20. Halim Mohamed MA, Mahmoud A.A. Formulation of indomethacin eye drops via complexation with cyclodextrins // Curr Eye Res. 2011. Vol. 36 (3). P. 208-216.
21. Gupta M., Majumdar D.K. Effect of concentration, pH, and preservative on in vitro transcorneal permeation of ibuprofen and flurbiprofen from non-buffered aqueous drops // Indian J Exp Biol. 1997. Vol.35 (8). P. 844-849.
22. Yousufzai S.Y., Zheng P., Abdel-Latif A.A. Muscarinic stimulation of arachidonic acid release and prostaglandin synthesis in bovine ciliary muscle: prostaglandins induce cyclic AMP formation and muscle relaxation //Exp Eye Res. 1994. Vol. 58 (5). P. 513-522.
23. Abdel-Latif A.A. Regulation of arachidonate release, prostaglandin synthesis, and sphincter constriction in the mammalian iris-ciliary body //Prog Clin Biol Res. 1989. Vol. 312. P. 53-72.
24. Guidera A.C., Luchs J.I., Udell I.J. Keratitis, ulceration, and perforation associated with topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs// Ophthalmology. 2001. Vol. 108 (5). P. 936-944.
25. Flach A.J. Corneal melts associated with topically applied nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Trans Am Ophthalmol Soc. 2001. Vol.99. P. 205-210.
26. Hargrave S.L., JangJ.C., Fini M.E. Possible role of the vit E so-lubilizer in topical diclofenac on matrix metallo proteinase expression in corneal melting // Ophthalmology. 2002. Vol. 109 (2). P. 343-350.
27. Mian S.I., Gupta A, Pineda R. Corneal ulceration and perforation with ketorolac tromethamine (Acular) use after PRK// Cornea. 2006. Vol. 25 (2). P. 232-234.
28. Lee W.B., Himmel K. Corneal ulceration and perforation with ketorolac tromethamine // Cornea. 2006. Vol. 25 (10). P. 1268.
29. Asai T., Nakagami T., Mochizuki M., Hata N., Tsuchiya T., Hotta Y. Three cases of corneal melting after instillation of a new nonsteroidal anti-inflammatory drug// Cornea. 2006. Vol. 25 (2). Р. 224-227.
30. Congdon N.G., Schein O.D., von Kulajta P., Lubomski L.H., Gilbert D., Katz J. Corneal complications associated with topical ophthalmic use of nonsteroidal antiinflammatory drugs //J Cataract Refract Surg. 2001. Vol. 27 (4). Р. 622 -631.
31. Liang H., Baudouin C., Daull P., Garrigue J., Brignole-Baudo-uincorresponding F. Ocular safety of cationic emulsion of cyclosporine in an in vitro corneal wound-healing model and an acute in vivo rabbit model//Mol Vis. 2012. Vol. 18. Р. 2195-2204.
32. Acosta M.C., Berenguer-Ruiz L., Garca-Glvez A., Perea-Tortosa D., Gallar J, Belmonte C. Changes in mechanical, chemical, and thermal sensitivity of the cornea after topical application of nonsteroidal antiinflammatory drugs // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005. Vol. 46 (1). Р. 282-286.
33. Singer D.D., Kennedy J., Wittpenn J.R. Topical NSAIDs effect on corneal sensitivity // Cornea. 2015. Vol. 34 (5). Р. 541-543.
34. Oskouee SJ., Amuzadeh J, Rajabi M.T. Bandage contact lens and topical indomethacin for treating persistent corneal epithelial defects after vitreoretinal surgery // Cornea. 2007. Vol. 26 (10). Р. 1178-1181.
35. Kaiser P.K., Pineda R. 2nd. A study of topical nonsteroidal anti-inflammatory drops and no pressure patching in the treatment of corneal abrasions. Corneal Abrasion Patching Study Group // Ophthalmology. 1997. Vol. 104 (8). Р. 1353-1359.
36. Aragona P., Tripodi G, Spinella R., Lagan E., Ferreri G. The effects of the topical administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs on corneal epithelium and corneal sensitivity in normal subjects //Eye (Lond). 2000. Vol. 14 (Pt 2). Р. 206-210.
37. Assouline M., Renard G, Arne J.L., David T., Lasmolles C, Male-caze F., Pouliquen YJ. A prospective randomized trial of topical solub-
le 0.1% indomethacin versus 0.1% diclofenac versus placebo for the control of pain following excimer laser photorefractive keratectomy // Ophthalmic Surg Lasers. 1998. Vol. 29 (5). Р. 365-374.
38. Yavas G.F., Ozturk F, Kusbeci T. Preoperative topical indomethacin to prevent pseudophakic cystoid macular edema //J Cataract Refract Surg. 2007. Vol. 33 (5). Р. 804-807.
39. Patrone G, Sacca S.C., Macri A, Rolando M. Evaluation of the analgesic effect of 0.1% indomethacin solution on corneal abrasions // Ophthalmologica. 1999. Vol. 213 (6). Р. 350-354.
40. Bucolo C, Melilli B, Piazza C, Zurria M, Drago F. Ocular phar-macokinetics profile of different indomethacin topical formulations // J Ocul Pharmacol Ther. 2011. Vol. 27 (6). Р. 571-576.
41. Weber M, Kodjikain L, Kruse F.E., Zagorski Z, Allaire C.M. Efficacy and safety of indomethacin 0.1% eye drops compared with ketorolac 0.5% eye drops in management of ocular inflammation after cataract surgery // Acta Ophthalmol. 2013. Vol. 91 (1). Р. 15-21.
42. Wolf E.J., Kleiman L.Z., Schrier A. Nepafenac-associated corneal melt //J Cataract Refract Surg. 2007. Vol. 33 (11). Р. 1974-1975.
43. Di Pascuale M.A., Whitson J.T., Mootha V.V. Corneal melting after use of nepafenac in a patient with chronic cystoid macular edema after cataract surgery // Eye Contact Lens. 2008. Vol. 34 (2). Р. 129-130.
44. Chen X., Gallar J., Belmonte C. Reduction by antiinflammatory drugs of the response of corneal sensory nerve fibers to chemical irrita-tion//Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997. Vol. 38 (10). Р. 1944-1953.
45. Belmonte C, Acosta M.C., Gallar J. Neural basis of sensation in intact and injured corneas//Exp Eye Res. 2004. Vol. 78 (3). Р. 513-525.
46. Belmonte C, Aracil A, Acosta M.C., Luna C, Gallar J. Nerves and sensations from the eye surface // Ocul Surf. 2004. Vol. 2 (4). Р. 248-253.
Резюме
В настоящее время для моделирования глаукомы in vivo применяются различные методы химического или физического воздействия на глаз в эксперименте на животных (гипертонический раствор, адреналин, лазер и т. п.), а также используются генетически модифицированные животные (лабораторные крысы) с генами, ответственными за развитие глаукомы. Для моделирования глаукомы in vitro применяются методы, включающие апоптоз культивированных ганглиозных клеток сетчатки и астроцитов головки зрительного нерва (ЗН). Разрабатываются также и новые модели глаукомы. В сообщении представлен обзор различных вариантов экспериментальной глаукомы и способов их применения, а также освещены направления работ по перспективным группам нейропротекторов. Ключевые слова: модель глаукомы, нейропротекция, эксперимент. Для цитирования: Алябьева Ж.Ю., Романова Т.Б., Липатова В.А., Ботчей В.М. Экспериментальные модели глаукомы в свете исследо-
Abstract
Experimental models of glaucoma in the research of a new neuroprotection treatment
Alyabyeva Zh.Yu.'2, Romanova T.B.', Lipatova V.A.', Botchei V.M.3
' Pirogov Russian National Research Medical University 2Moscow Glaucoma Center (City Clinical Hospital '5) 3 Peoples' Friendship University of Russia
For modelling of glaucoma different chemical and physical agents (hypertonic saline, adrenalin, laser and so on) are used in vivo in experimental animals as well as genetically modified animals such as rats (with the genes responsible for the development of glaucoma. Models, including apoptosis of ganglion retinal cells, astrocytes of the optic nerve head are applied for modelling glaucoma in vitro. The review presents different glaucoma models and their use as well as
Экспериментальные модели глаукомы в свете исследований новых нейропротекторов
Ж.Ю. Алябьева1'2, Т.Б. Романова1, В.А. Липатова' В.М. Ботчей3
1ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России 2Московский городской глаукомный центр при ГХБ № 15 им. О.М. Филатова 3 РУДН, Москва
