CC BY
24
ОБМЕН ОПЫТОМ
Возможности повышения эффективности реабилитационных мероприятий у детей, инфицированных микобактерией туберкулеза
В.А.Аксенова12, Ю.Л.Мизерницкий2, О.Ю.Сенчихина1
'Институт фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова;
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Цель проведенного исследования - оценка влияния ИРС 19 на частоту острых респираторных инфекций у детей из групп риска по развитию туберкулеза. В сравнительное исследование было включено 88 детей (41 инфицирован микобактериями туберкулеза (МБТ), 47 - не инфицированы) из групп риска по развитию туберкулеза в возрасте 2-7 лет, проходивших реабилитационное лечение. Дети в случайном порядке были разделены на 2 группы - основную (41 ребенок), которым в комплекс реабилитационных мероприятий был включен ИРС 19, и группу сравнения (47 детей), не получавшую препарат. Проведено изучение показателей э1дА в слюне до и после лечения и частота ОРИ при катам-нестическом наблюдении в течение 1 года. Показано, что суммарная частота ОРИ за год в основной группе составила 2,8 ± 0,2 эпизода у инфицированных МБТ (р < 0,005) и 2,7 ±0,2 (р < 0,001) у неинфицированных, что в 1,5 раза меньше по сравнению с детьми из группы контроля. Таким образом, включение в комплекс реабилитационных мероприятий местного иммунокорректора ИРС 19 у детей из групп риска по развитию туберкулеза целесообразно и позволяет рекомендовать широкое использование этого препарата у данного контингента детей.
Ключевые слова: дети, туберкулез, реабилитация, иммунокоррекция, ИРС 19
Possibilities of increasing the efficacy of rehabilitation measures in children infected with Mycobacterium tuberculosis
V. A. Aksenova12, Yu.L.Mizernitskiy2, O.Yu.Senchikhina1
'Institute of Phtisiopulmonology, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy;
2Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery,
Ministry of Public Health and Social Development of the Russian Federation
I The objective of the study was to evaluate the effect of IRS 19 on the incidence of acute respiratory infections in children from risk groups for tuberculosis (Tb). The comparative study included 88 children (41 infected with Mycobacterium tuberculosis (Mtb), 47 - not infected) from risk groups for TB aged from 2 to 7 years, who underwent rehabilitation treatment. The children were randomly divided into 2 groups - the basic group (41 child), vren where IRS 19 was included into the complex of rehabilitation measures, and the reference group (47 children) where the drug was not administered. The slgA indices were studied in the saliva before and after treatment, and the incidence of ARI was analyzed with the catamnestic observation during 1 year. It was revealed that the total incidence of ARI during a year was 2.8 ± 0.2 episodes in Mtb-positive patients of the basic group (p < 0.005) and 2.7 ± 0.2 episodes (p < 0.001) among the noninfected children from the reference group. Therefore, inclusion of the local immunomodulator IRS 19 into the complex of rehabilitation measures in children from risk groups for TB has proven expedient, which permits to recommend a wide use of this drug in this cohort of children.
Key words: children, tuberculosis, rehabilitation, immunocorrection, IRS 19
В России в группах риска по заболеванию туберкулезом на диспансерном учете в противотуберкулезных диспансерах состоит не менее 700 тыс. детей, но, несмотря на это, заболеваемость, детей и подростков этой патологией продолжает расти [1]. К группам риска по заболеванию туберкулезом относятся дети, инфицированные микобактерией туберкулеза (МБТ), состоявшие в контак-
Для корреспонденции:
Аксенова Валентина Александровна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения детского и подросткового возраста Института фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, главный детский фтизиатр Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Адрес: 103030, Москва, ул. Достоевского, 4 Телефон: (095) 681-8422
Статья поступила 21.05.2004 г., принята к печати 21.12.2004 г.
те с больным туберкулезом, часто и длительно болеющие неспецифическими заболеваниями органов дыхания. Наиболее высокая заболеваемость регистрируется в возрастной группе 3-6 лет - 23,7 на 100 тыс. населения. Очевидно, это обусловлено началом контакта с большим числом людей и снижением защитного действия вакцинации БЦЖ к данному возрасту. Повышенная заболеваемость туберкулезом детей в этой возрастной группе требует особого внимания и разработки специальных программ для предупреждения развития заболевания.
Диспансерное наблюдение за детьми и подростками, состоящими на учете в противотуберкулезных диспансерах, осуществляется, к сожалению, на недостаточно высоком уровне. Об этом свидетельствует довольно высокая заболеваемость туберкулезом среди детей и подро-
В.А.Аксенова и др. / Вопросы современной педиатрии, 2005, т. 4, №1, с. 99—102
стков, состоящих на диспансерном учете в различных группах риска по его развитию. Среди всех впервые взятых на учет больных туберкулезом детей, доля больных из числа состоявших на диспансерном учете в группах риска составила в 2003 г. 2,8%, что свидетельствует о дефектах проводимых предупредительных мероприятий [2]. Это требует поиска новых подходов к выявлению и профилактике туберкулеза [1, 3, 4]. Встает задача дифференцированного подхода к наблюдению детей групп риска по развитию туберкулеза в общепедиатрической сети и повышения эффективности реабилитационных мероприятий [4, 5].
Заболевание туберкулезом, как правило, обусловлено ослаблением общей сопротивляемости организма инфекциям под влиянием различных факторов риска [6]. Одним из факторов риска по развитию активного туберкулеза у детей являются частые респираторные инфекции [5, 6]. Мероприятия, направленные на повышение неспецифической резистентности детей этой группы, могут снизить риск заболевания туберкулезом.
В разные годы в педиатрии, фтизиатрии и иммунологии применялись в лечебных целях иммуномодуляторы различных групп. Так, 20-30 лет назад использовались нук-леинат натрия и левамизол, 15 лет назад - естественные модуляторы иммунологического гомеостаза: тактивин, вилозен, тималин, тимоген. Однако наиболее перспективными в иммунотерапии и иммунопрофилактике детей, особенно часто болеющих, следует считать группу иммуномодуляторов микробного происхождения и вакцин. В частности, в литературе имеются данные о положительном влиянии пневмококковой и противогриппозной вакцин на снижение заболеваемости туберкулезом детей из групп риска по его развитию [7]. Однако многообразие этиологических агентов ОРИ не позволяет проводить их активную иммунопрофилактику с помощью только противогриппозной или пневмококковой вакцин. В связи с этим, актуальным видится применение бактериальных иммуномодуляторов со свойствами вакцин, которые повышают продукцию специфических антител к входящим в препарат антигенам наиболее частых возбудителей респираторных инфекций и одновременно стимулируют выработку факторов неспецифической защиты организма. Экспериментальными исследованиями подтверждена стимуляция системы местного иммунитета слизистых оболочек даже при пероральной иммунизации [8].
Для профилактики и лечения бактериальных инфекций дыхательных путей мы использовали ИРС 19 (Solvay Pharma, Франция, препарат зарегистрирован в России 12.07.2000 г.). ИРС 19 - жидкая вакцина в форме аэрозоля для интраназального введения, содержащая антигены 19 наиболее частых возбудителей респираторных инфекций, включая: Streptococcus pyogenes А, С, G;
Streptococcus pneumoniae I, II, III, V, VII, XII; Haemophylus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Acinetobacter calcoaceticus, Moraxella catarrhalis, Neisseria flava, Neisseria perflava, Enterococcus
faecium, Enterococcus faecalis.
Попадая на слизистую оболочку, препарат стимулирует реакции местного иммунитета, подобные тем, которые
развиваются в ответ на воздействие реального возбудителя. При этом ИРС 19 образует на поверхности слизистой оболочки тонкий равномерный слой, что создает оптимальные условия для всасывания антигенов, их захвата макрофагами и дендритными клетками подслизистого слоя и последующей презентации лимфоцитам [9-11].
По технологии изготовления микроорганизмы, входящие в состав ИРС 19, разрушаются с использованием оригинальной биологической методики лизиса, что позволяет получать растворимые и неденатурированные их антигены, которые абсолютно непатогенны и в то же время высоко им-муногенны. ИРС 19 обладает десенсибилизирующим действием: он содержит элементы полипептидной структуры, введение которых в организм препятствует образованию сенсибилизирующих антител. Механизм действия ИРС 19 связан, прежде всего, с влиянием на систему местного иммунитета респираторного тракта, выражающемся в повышении активности макрофагов, продукции лизоцима, увеличении числа иммунокомпетентных клеток в слизистой оболочке, индукции выработки специфического секреторного 1дА и фиксации последнего в виде защитной пленки на поверхности слизистой оболочки. Очень важно, что препарат действует местно, непосредственно в области входных ворот инфекции, что повышает его эффективность и безопасность. Так, В.С1ауе1 е! а1. при оценке эффективности ИРС 19 в двойном плацебо-контролируемом исследовании показали, что у детей, страдающих рецидивирующими ринотрахеобронхитами, применение препарата привело к снижению в 6 раз по сравнению с контрольной группой частоты и тяжести заболевания, а также позволило в большинстве случаев полностью отказаться от использования антибиотиков [12].
Результаты исследования М.Р.Богомильского и соавт. показали, что при курсовом лечении ИРС 19 у детей происходила нормализация концентрации секреторного 1дА и 1д6 в слюне. Клиническое улучшение отмечено у 100% детей с острыми катаральными формами синуситов и воспалением органов лимфоидного кольца и у 81% детей с хроническими гнойными деструктивными процессами [9]. Определение эффективности ИРС 19 у больных рецидивирующими респираторными инфекциями проводили А.В.Караулов и соавт. [13]. Авторы отметили, что у 86% детей, получавших ИРС 19, частота заболеваемости снизилась в 2,4 раза (р < 0,001), течение болезни стало легче, эпизоды ОРИ короче, не требовалось назначения противомикробных препаратов. В работе С.В.Рязанцева и соавт. изучено влияние препарата на сывороточные концентрации иммуноцитокинов [14]. На примере острых ринофарингитов показано формирование изначального иммунного ответа, направленного не только против антигенов, содержащихся в препарате, но и против типологических объектов заболеваний. В работе О.В.Кладовой и соавт. также показан положительный клинический эффект ИРС 19, сопровождавшийся усилением фагоцитарной активности макрофагов, стимуляцией интерферо-ногенеза, сокращением в 1,8 раза частоты ОРЗ, уменьшением частоты осложнений и рецидивов [11]. Таким образом, доказана целесообразность применения топического бактериального иммунокорректора ИРС 19 для ле-
Зуди-
1ИЗИ-
т оплата ггого ]■
ящие риги-!Т ПО-■ены, о им-ейст-гуры, анию С 19 Э им-ювы-уве-
ІСТОЙ
этор-<и на )епа-цных юсть 1ВНО-іова-дими вело й ча-юль-ания
>авт. про-1дА 00% итов > Де-юса->ных ово-что эмо-ста-аче-зан-точ-ост-аль-этив ипо-адо-жий эци-эро-энь-
об-
1ЧЄ-
ле-
Возможности повышения эффективности реабилитационных мероприятий у детей, инфицированных микобактерией туберкулеза
Таблица 1. Динамика уровня &1дА в слюне у детей основной и контрольной групп
Уровни э1дА в слюне, мг%
э1дА1
э1дА2
Инфицированные МБТ
Основная группа, М±т
До
реабилитации
39,2 ± 5,9 26,9 ± 2,62
После реабилитации
34,0 ± 3,4 37,9 ± 3,85**
Неинфицированные МБТ
Достоверность различий до/после курса ' р < 0,05;
До
реабилитации 25,5 ± 2,5 19,8 ±3,36
' р<0,01.
После реабилитации 33,7 ± 4,5 * 20,0 ± 1,61
Инфицированные МБТ
Группа сравнения, М±т
ил,...Л,
До
реабилитации 39,4 ± 5,0 24,1 ±4,60
После реабилитации
34,3 ± 5,9 13,9 ±5,32
Неинфицированные МБТ До После
реабилитации реабилитации
38,3 ±4,7 21,7 ±4,3**
15,7 ±2,47 16,8 ±5,89
Таблица 2. Динамика заболеваемости ОРИ в течение 12 месяцев после курса реабилитации у детей исследованных групп
Показатель Основная группа, М ± т Группа сравнения, М ±т
инфицированные неинфицированные инфицированные неинфицированные
МБТ (л = 18) МБТ (п = 22) МБТ (п = 23) МБТ (л = 25)
Заболеваемость за первые 6 мес наблюдения 0,9 ± 0,2** 1,1 ±0,2” 2,2 ± 0,3** 2,3 ± 0,2”
Заболеваемость за последующие 6 мес наблюдения 1,9 ±0,2 1,6 ±0,2 2,0 ± 0,2 1,5 ±0,2
Заболеваемость за 12 мес наблюдения 2,8 ± 0,2** 2,7 ± 0,2* 4,3 + 0,3** 3,7 ± 0,2*
Достоверность различий между группами:' р < 0,005, ” "р <0,001.
нения и профилактики острых и рецидивов хронических заболеваний ЛОР-органов и бронхолегочной системы у детей.
В нашем сравнительном исследовании предпринята попытка оценить влияние ИРС 19 на частоту ОРИ у часто болеющих детей групп риска по развитию туберкулеза, проходивших реабилитацию в условиях противотуберкулезного санатория.
Исследование проводилось в группе из 88 детей в возрасте 2-7 лет, проходивших курс реабилитации на базе Яхромского детского туберкулезного санатория и в отделении восстановительного лечения при детской городской поликлинике №55 Москвы. Массо-ростовые показатели и психическое развитие детей соответствовало возрасту. Все они часто (более 4 раз в году) и длительно болели ОРИ, имели сопутствующие заболевания со стороны ЛОР-органов и других систем. Из них 41 ребенок был инфицирован микобактериями туберкулеза (МБТ), оставшиеся 47 - не инфицированы МБТ. Всех детей случайным образом разделили на две однородные по всем клиническим показателям группы. Основную группу составили 40 человек, в общепринятый комплекс реабилитационных мероприятий у которых был включен 2-недельный курс местного иммунокорректора ИРС 19 в период сезонного подъема заболеваемости ОРИ в рекомендованных дозах. Остальные 48 детей (группа сравнения) получили общепринятый комплекс реабилитационных мероприятий (без включения ИРС 19). Все дети с виражом туберкулиновых проб дополнительно получали стандартную химиопрофилактику туберкулеза изониазидом [1]. При поступлении в санаторий каждый ребенок обследовался по общепринятой схеме (общий анализ крови и мочи, при необходимости рентгено-томографическое обследование, бактериологический анализ кала и др.). О состоянии местного иммунитета судили по уровню секреторного иммуноглобулина А (э1дА1 и э!дА2) в слюне, который определяли методом радиальной иммунодиффузии перед началом применения иммуномодулятора и через 2-4 нед после завершения курса. Все дети наблюдались в катамнезе в течение 1-го года.
Данные, полученные при исследовании, представлены в таблицах 1 и 2. Следует отметить, что ни у кого из наблюдавшихся детей туберкулез не развился. После про-
ведения курса иммунокоррекции в слюне повысился уровень секреторного иммуноглобулина А. ИРС 19 способствовал увеличению уровня секреторного иммуноглобулина А в слюне как у инфицированных МБТ, так и у неинфици-рованных детей, в то время как после стандартного комплекса реабилитационных мероприятий восстановления этого показателя в группе инфицированных детей не происходило (табл. 1).
Нами проанализирована заболеваемость детей в течение 6 и 12 мес последующего наблюдения. Установлено, что частота ОРИ у детей, получавших ИРС 19, в течение первых 6 мес последующего наблюдения составила 0,9 ± 0,2 эпизода в группе инфицированных и 1,1 ± 0,2 у неинфицирован-ных МБТ детей. В группе сравнения эти показатели составили 2,2 ± 0,3 и 2,3 ± 0,2 соответственно. Таким образом, достоверные различия были получены для обеих групп (р < 0,001).
За последующие 6 мес динамического наблюдения частота ОРИ составила 1,9 ± 0,2 эпизода в группе инфицированных и 1,6 ± 0,2 у неинфицированных МБТ детей в основной группе, в группе сравнения - 2,0 ± 0,2 и 1,5 ± 0,2 эпизода соответственно (р > 0,05). Суммарная частота ОРИ за год в основной группе составила 2,8 + 0,2 у инфицированных МБТ и 2,7 ± 0,2 у неинфицированных, в группе сравнения 4,3 ± 0,3 и 3,7 ± 0,2 эпизода соответственно. Различия между группами инфицированных МБТ детей (р < 0,001) и неинфицированных (р < 0,005) были достоверными (табл. 2).
Чувствительность к туберкулину имела четкую тенденцию к снижению, причем в большей степени в основной группе. У детей, получавших ИРС 19, размеры папулы при реакции Манту в течение года уменьшились в среднем с 7,9 ± 0,9 до 6,5 + 0,9 мм (р > 0,05), в группе сравнения с 9,8 ± 0,8 до 9,3 ± 0,8 мм соответственно (р > 0,05).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что существует некоторая взаимосвязь между общей резистентностью и специфической сенсибилизацией организма, определяемой по чувствительности к туберкулину. Комплексная реабилитация детей, угрожаемых по развитию туберкулеза, повышала сопротивляемость организма детей инфицированных МБТ и способствовала увеличению нор-мергических реакций на туберкулин. Включение ИРС 19 в комплекс реабилитации тубинфицированных детей приводило к возрастанию показателей местного иммунитета и су-
f
В.А.Аксенова и др. / Вопросы современной педиатрии, 2005, т. 4, №1, с. 99—102
щественному снижению частоты ОРИ. Проведенные исследования доказывают клиническую эффективность, безопасность и целесообразность включения в комплекс реабилитационных мероприятий детей из групп риска по развитию туберкулеза, сезонного курса местного иммунокорректора ИРС 19, что позволяет рекомендовать более широкое использование этого препарата вакцинного типа у данного контингента детей [15].
Литература
1. Аксенова В.А. Современные подходы к диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Под ред. Ю.Л.Мизерницкого, А.Д.Царегородцева. Вып. 2. М., 2002; 29-43.
2. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2003 г. М., 2004; 19-28.
3. Аксенова В.А. Туберкулез у детей в России. Проблемы туберкулеза. 2001; (6): 14-7.
4. Аксенова В.А., Горовенко Л.И. Новое в специфической профилактике туберкулеза у детей и подростков. Туберкулез и экология 1995; (2): 9-14.
5. Король ОМ., Степанов Г.А., Клочкова Л.В. и др. Туберкулезная инфекция у детей и возможности ее профилактики и активного выявления в современных условиях. III Российская научно-практическая конференция фти-зиопедиатров: Тез.докл. М., 1997: 7-8.
6. Митинская Л.А., Куфакова Г.А. Факторы риска первичного инфицирования туберкулезом детей и подростков. Проблемы туберкулеза 1990; (9): 17-9.
7. Аксенова В.А., Батура А.П. Профилактическое лечение детей с латентной
туберкулезной инфекцией в комплексе с вакцинопрофилактикой неспецифической инфекционной патологией верхних и нижних отделов респираторного тракта. Пособие для врачей. М., 2002; 10.
8. Bergman К.S., Waldman R.H. Stimulation of secretory antibody following oral administration of antigen. Rev Infect Dis 1988; 10: 939-50.
9. Богомильский M.P., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И и др. Клинико-иммунологические обоснования применения топического бактериального иммунокорректора ИРС 19 при профилактике заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Детский доктор 2000; (5 спецвып.).
10. Караулов А.В., Сокуренко С.И., Бармотин Г.В. Принципы иммунопрофилактики и иммунотерапии рецидивирующих респираторных заболеваний. Иммунопатология 2000; (1): 71-3.
11. Кладова О.В., Харламова Ф.С., Щербакова А.А. и др. Результаты применения интраназальной вакцины (бактериального лизата) ИРС 19 у часто болеющих детей с синдромом крупа и другими поражениями бронхолегочной системы. Детский доктор 2001; (4 спецвып.).
12. Clavel R., Bamler F., Ronin P. Double blind cross-matching investigation of IRS-19 efficacy. Детский доктор 2000; (1): 25-6.
13. Караулов A.B., Сокуренко С.П., Климов Э.В. Применение иммуномодулятора ИРС 19 при рецидивирующих респираторных заболеваниях. Российский медицинский журнал 2000; 8(13-14): 552-53.
14. Рязанцев С.В. Новый иммуномодулятор ИРС 19 в лечении ЛОР-органов. Новости оториноларингологии и логопатологии 1999; 2(18): 107-8.
15. Карпова О.Ю., Аксенова В.А., Мизерницкий Ю.Л. Использование иммуномодулятора вакцинного типа ИРС 19 в комплексе реабилитационных мероприятий у детей из групп риска по развитию туберкулеза. Информ. письмо М3 РФ № 13-16/34 от 12.05.2004.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Туберкулез у 3-месячного ребенка, инфицированного в перинатальном периоде
Туберкулез, развившийся в перинатальном периоде - редкое, трудно диагностируемое заболевание, в большинстве случаев заканчивающееся летальным исходом. Авторы сообщают о случае туберкулеза, развившегося в перинатальном периоде и диагностированного при патологоанатомическом исследовании в 3-месячного ребенка.
Из анамнеза известно, что у мальчика в возрасте 83 дней отмечалась плохая прибавка массы тела, кашель в течение 3-х нед и интрмиттирующая лихорадка. За сутки до госпитализации появились фокальные тонические судороги. При осмотре - гипотрофия, тахипноэ и значительная гепатоспленомегалия. При рентгенографическом исследовании выявлены двусторонние узловые альвеолярно-интерстициальные инфильтраты. При компьютерном томографическом исследовании органов брюшной полости - множественные узлы в печени и селезенке, а также увеличение лимфатических узлов ворот печени. Несмотря на то, что противотуберкулезная терапия была назначена на второй день госпитализации, пациент скончался на 6 сут от дыхательной недостаточности. При микробиологическом исследовании желудочного аспирата и цереброспинальной жидкости была выделена микобактерия туберкулеза. Патоморфологическое исследование показало диссеминированные некротизированные гранулемы во многих органах и тканях, включая лимфатические узлы ворот печени. Туберкулез был также диагностирован у матери ребенка, о чем свидетельствовали изменения на рентгенограмме грудной клетки и результаты реакции Манту. Таким образом, приведенное наблюдение показывает, что у новорожденных с плохой прибавкой массы тела, кашлем, лихорадкой и/или гепатоспленомегалией необходимо исключить туберкулез.
Источник: Chen H.J., Chiu N.C., Као Н.А., Wang T.Y. J Formos Med Assoc 2004; 103(2): 144-7.
