CC BY
12
Грамович В.В., Алеевская А.М., Мартынюк Т.В.
ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ АНТАГОНИСТАМИ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА У ПАЦИЕНТКИ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И АТРИОСЕПТОСТОМИЕЙ
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России,
г. Москва, Россия
АННОТАЦИЯ
У пациентки с идиопатической лёгочной гипертензией инициации ЛАГ-специфической терапии предшествовало выполнение атриосептостомии. Выбранная тактика лечения подвергла больную неприемлемому риску и не способствовала улучшению её клинического состояния. Описанный в статье клинический случай демонстрирует важность обоснованного подхода к выполнению
Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - это тяжелое прогрессирующее заболевание, при котором выраженное ремоделирование мелких лёгочных артерий и артериол приводит к повышению давления в сосудах малого круга кровообращения, перегрузке правого желудочка, развитию право-желудочковой сердечной недостаточности и фатальному исходу [1].
Диагностическими критериями ЛАГ является триада гемо-динамических параметров: повышение среднего давления в лёгочной артерии (ср. ДЛА) до 25 мм рт. ст. и выше, лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) более 3 ед. Вуда при давлении заклинивания лёгочной артерии (ДЗЛА) не выше 15
паллиативных хирургических вмешательств у пациентов с лёгочной гипертензией в соответствии с современными клиническими рекомендациями, а также возможности оптимизации медикаментозной терапии антагонистами рецепторов эндотелина.
Ключевые слова: лёгочная артериальная гипертензия, идиопа-тическая лёгочная гипертензия, атриосептостомия, антагонисты рецепторов эндотелина, мацитентан.
мм рт. ст. по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС) в покое [2].
По данным регистров различных стран около половины больных с ЛАГ имеют идиопатическую лёгочную гипертен-зию [3].
Идиопатическая лёгочная гипертензия (ИЛГ) - это редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся выраженным повышением лёгочного сосудистого сопротивления и давления в лёгочной артерии, часто прогрессирующим течением с развитием декомпенсации правого желудочка, что является причиной преждевременной смерти пациентов [4].
До начала эры патогенетической терапии лёгочной арте-
Сведения об авторах:
Грамович Владимир Владимирович К.м.н., старший научный сотрудник отдела лёгочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, vgramovich@yandex.ru, тел. +7 (495) 414-68-61; 121552, Москва, 3-я Черепковская, 15 а
Мартынюк Тамила Витальевна Д.м.н., руководитель отдела лёгочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, trukhiniv@mail.ru, тел. +7 (495) 414-64-50; 121552, Москва, 3-я Черепковская, 15 а
Автор, ответственный за связь с редакцией: Алеевская Анна Магомедовна клинический ординатор отдела лёгочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России; aaleevskaya@mail. ш, тел. +7 (495) 414-68-02; 121552, Москва, 3-я Черепковская, 15 а
: aaleevskaya@mail.ru
Для цитирования: Грамович В.В., Алеевская А.М., Мартынюк Т.В. Возможности оптимизации медикаментозной терапии антагонистами рецепторов эндотелина у пациентки с идиопатической лёгочной гипертензией и атриосептостомией. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Ноябрь 25; 4: 88-92 [Trans. into Eng. ed.: Gramovich V.V., Aleevskaya A.M., Martynyuk T.V. Opportunities for optimization off drug therapy by endothelin receptor antagonists for the patient with idiopathic pulmonary arterial hypertension and atrial septostomy. Eurasian heart journal. 2018, November 25; 4: 94-97]
риальной гипертензии (ЛАГ) прогноз пациентов с ИЛГ был весьма неблагоприятным. По данным первого регистра ЛАГ, выполненного в Соединённых Штатах Америки в 80-90 гг. XX века, выживаемость у 187 больных с ИЛГ в течение 1 года, 3 и 5 лет составляла, соответственно, 68, 48 и 34% [5]. Благодаря внедрению в клиническую практику патогенетической терапии ЛАГ увеличилась продолжительность жизни таких пациентов.
В настоящее время для лечения больных с ЛАГ рекомендованы следующие группы: ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), аналоги простациклина (простаноиды), а также препарат из класса стимуляторов растворимой гуанилатциклазы - риоцигуат. Однако не у всех больных удаётся достичь значимого улучшения и/или стабилизации клинического состояния даже на фоне комбинированной терапии, воздействующей на такие патогенетические мишени, вовлечённые в развитие и про-грессирование ЛАГ, как активация системы эндотелина-1, дефицит эндогенного простациклина и оксида азота. В соответствии с современными представлениями о ведении больных с ЛГ, только при отсутствии эффекта от тройной терапии ЛАГ-специфическими препаратами, когда исчерпаны все возможности медикаментозного лечения, в качестве паллиативного вмешательства, позволяющего подготовить больного к трансплантации, может рассматриваться атриосептостомия.
В качестве примера, отражающего важность обоснованного подхода к выполнению паллиативных хирургических вмешательств у пациентов с лёгочной гипертензией, а также возможности оптимизации медикаментозной терапии антагонистами рецепторов эндотелина у пациентов с ИЛГ представляется следующий клинический случай.
Пациентка П., 39 лет, длительно наблюдается в отделе лёгочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова с диагнозом ИЛГ. Из анамнеза заболевания известно, что уже в возрасте 7 лет (в 1984 году) у пациентки впервые была выявлена лёгочная ги-пертензия, при этом систолическое давление в лёгочной артерии (СДЛА), по данным катетеризации правых отделов сердца, в то время составляло 82 мм рт. ст. Тогда же при обследовании пациентки было подозрение на врождённый порок сердца (открытый артериальный проток), которое в последующем не подтвердилось. Спустя 4 года (1988 год) в возрасте 11 лет у больной, по данным эхокардиографии, отмечалось повышение СДЛА до 104 мм рт. ст. Пациентке ежегодно проводилось стационарное обследование, однако возможности назначить ЛАГ-специфическую терапию в то время не было.
В июле 2012 года в одном из федеральных научных центров больной была выполнена операция предсердной септо-стомии со стентированием межпредсердной перегородки, а в августе 2012 года была инициирована ЛАГ-специфическая терапия бозентаном в дозе 125 мг в сутки с дальнейшей ти-трацией дозы до 250 мг в сутки.
Однако на фоне проводимой терапии улучшения состояния пациентки не отмечалось, выраженность одышки нарастала, снижалась толерантность к физическим нагрузкам.
В 2013 году больная впервые поступила в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России. По результатам обследования была подтверждена ИЛГ. Необходимо отметить, что при проведении катетеризации правых отделов сердца были получены следующие результаты: СДЛА 63 мм рт. ст., ср. ДЛА 49 мм рт. ст., ЛСС 782 дин*сек/см5, соотношение лёгочного и системно-
го кровотока ^р^) 1,6, что свидетельствовало о значимом артериовенозном сбросе крови (слева направо) через септо-стому в межпредсердной перегородке.
В последующем больная ежегодно стационарно обследовалась в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, рекомендовалось продолжать приём бозентана в дозе 250 мг в сутки, проводилась коррекция пульсурежающей терапии (дилтиа-зем в последующем был заменён на ивабрадин).
Во время госпитализации в 2017 г. в связи с жалобами на одышку при минимальной физической нагрузке по данным физикального обследования состояние пациентки на момент поступления было расценено как средней тяжести. Кожные покровы чистые, физиологической окраски, лимфатические узлы на пальпировались, видимой патологии костно-сустав-ной и мышечной системы не было отмечено. Форма грудной клетки нормостеническая, обе половины грудной клетки участвовали в акте дыхания равномерно, пальпация грудной клетки безболезненная, перкуторно определялся ясный лёгочный звук. Над лёгкими выслушивалось везикулярное дыхание, хрипов не было. При обследовании органов кровообращения расширения границ относительной тупости сердца выявлено не было. При аускультации сердца обращал внимание акцент второго тона над лёгочной артерией (Р2), шумы над областью сердца не выслушивались. Ритм сердца был правильный с ЧСС 70 ударов в минуту, АД 120/85 мм рт. ст. При исследовании органов пищеварения, мочевыделительной системы патологические изменения выявлены не были. Нервно-психический статус и функция органов чувств не нарушены.
По данным лабораторных исследований существенных отклонений от нормальных значений не отмечено. В тесте 6-минутной ходьбы дистанция составила 410 м, при этом одышка по шкале Борга была 3 балла.
На ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 73 удара в минуту, отклонение электрической оси сердца вправо, признаки гипертрофии правого желудочка (рис. 1).
Рисунок 1. электрокардиограмма больной П.
-1 89
CAR OOCENTER Ûe|M#2
- Q
TIS0.7 M! 0.1
at
1 9MHI
Îî5nt
A
iTSVinm
Vmax 33ft cmT
Mjn PG 61шгпНг> RVSP б&ттНэ-
Рисунок 2. Исследование потока трикуспидальной регургитации в режиме постоянно-волнового доп-плера для оценки СДЛА. СДЛА = 68 мм рт. ст.
По результатам эхокардиографии было выявлено небольшое расширение правого желудочка (относительно левого) (рис. 4), а также увеличение размеров лёгочного ствола до 2,9 см. Кроме того, определялась трикуспидальная регургитация 1 -2 степени, СДЛА 68 мм рт. ст. (рис. 2). В области межпред-сердной перегородки визуализировался стент с артерио-венозным (слева направо) шунтированием крови (рис. 3)
При проведении рентгенографии органов грудной клетки определялись изменения, соответствующие высокой артериальной лёгочной гипертензии (увеличен коэффициент Мура -40% (N = 22-30%), увеличена выпуклость (высота) лёгочного сегмента - 4,5 мм (N = 0-1 мм); коэффициент Люпи 33% (N = до 33%), увеличение правого желудочка.
Пациентке был поставлен диагноз: «Идиопатическая лёгочная гипертензия. Функциональный класс III (ВОЗ). Относительная недостаточность трикуспидального клапана 1-2 степени. Состояние после предсердной септостомии со стен-тированием межпредсердной перегородки от сентября 2012 года.
Учитывая появление жалоб на тошноту, неспецифические боли в животе при отсутствии патологии желудочно-кишечного тракта и лабораторных признаков гепатотоксичности
Рисунок 3. Исследование межпредсердного сообщения в режиме цветового допплеровского картирования из модифицированной 4-х камерной позиции. Стент - 1, поток артериовенозного шунта (слева направо) - 2.
I 90 I-
(нормальный уровень активности трансаминаз в крови), а также принимая во внимание недостижение клинического улучшения на фоне терапии бозентаном, было принято решение заменить бозентан (250 мг/сут) на мацитентан (10 мг/сут).
В дальнейшем после вышеуказанной коррекции проводимой терапии диспептические явления больную не беспокоили, отмечалось улучшение самочувствия больной, переносимости физических нагрузок, в связи с чем было рекомендовано продолжить приём мацитентана в ранее рекомендованной дозе 10 мг в сутки. Планируется повторная госпитализация для объективной оценки динамики состояния пациентки.
Рисунок 4. Оценка базальных размеров желудочков из 4-х камерной позиции с верхушки сердца. ПЖ/ЛЖ = 3,8/3,8 = 1 (N< 1)
ОБСУЖДЕНИЕ
Терапия, воздействующая на ключевые механизмы патогенеза, является важным достижением современного медикаментозного лечения ЛАГ. Эффект ЛАГ-специфических препаратов направлен на стабилизацию и улучшение клинического состояния, повышение переносимости физических нагрузок, формирование положительной динамики гемодинамических показателей и качества жизни, замедление темпов прогресси-рования заболевания, а также улучшение прогноза больных [6]. В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению лёгочной гипертензии на основании алгоритма лечения больных с ЛАГ (рис. 5) пациентам с идиопатической лёгочной гипертензией показано назначение медикаментозной терапии. В случае положительной пробы на вазореактивность это будут антагонисты кальциевых каналов, во всех остальных случаях - ЛАГ-специфические препараты. Выбор препарата зависит от формы ЛАГ, функционального статуса больного, наличия противопоказаний, доступности препарата, пути введения, профиля побочных эффектов. Однако не всегда удается достичь улучшения или даже стабилизации состояния на фоне монотерапии патогенетическими препаратами для лечения ЛАГ. В таком случае возникает необходимость в назначении комбинированной терапии двумя и даже тремя препаратами, оказывающими влияние на основные патогенетические мишени. При неэффективности сочетания трёх ЛАГ-специфических препаратов обсуждается вопрос о возможности выполнения у больных трансплантации лёгких. В качестве «моста» к трансплантации лёгких с целью декомпрессии правого желудочка и стабилизации гемодинамики возможно рассмотрение такого паллиативного интервенционного вмешательства как атриосептостомия.
Атриосептостомия - это паллиативное интервенционное вмешательство, заключающееся в создании сообщения в межпредсердной перегородке для шунтирования крови справа налево с целью декомпрессии правых отделов сердца и увеличения системного кровотока. Однако повышение сердечного выброса сопровождается десатурацией артериальной крови из-за право-левого шунта, при этом достижение баланса между этими параметрами является непростой задачей. Проведённая по показаниям атриосептостомия приводит к повышению сердечного индекса, снижению давления в правом предсердии и увеличению дистанции в тесте 6-минутной ходьбы, при этом существенно не влияет на давление в лёгочной артерии.
Однако в случае нашей пациентки выполненная атриосептостомия ни в коей мере не улучшает внутрисердечную гемодинамику, наоборот, вследствие значимого лево-правого шунта через межпредсердное сообщение лишь создаёт дополнительную перегрузку правого желудочка объёмом.
Следует заметить, что в настоящее время отсутствует доказательная база в отношении влияния атриосептостомии на продолжительность жизни больных с лёгочной гипертензией. Кроме того, летальность после атриосептостомии в зависимости от категории риска пациента может колебаться в ши-
роких пределах - от 0 до 42% [7].
В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению лёгочной гипертензии тактика ведения больных подразумевает, в первую очередь, назначение специфической патогенетической терапии.
Каждый из ЛАГ-специфических препаратов имеет свой профиль побочных эффектов, поэтому у ряда больных в связи с их развитием возникает необходимость в замене препарата. Даже препараты из одной группы могут иметь разный профиль безопасности и эффективности.
Выделяют определённые категории пациентов и клинические ситуации, при которых целесообразна оптимизация терапии АРЭ. В настоящее время интенсивно накапливаются клинические данные в пользу стратегии переключения АРЭ - замены бозентана на мацитентан у пациентов с ЛАГ.
К таким клиническим ситуациям можно отнести следующие:
1) пациенты, принимающие комбинацию бозентана и сил-денафила, при которой вследствие межлекарственных взаимодействий возможно снижение её эффективности;
2) пациенты с риском межлекарственных взаимодействий с различными медикаментами (бозентан является умеренным индуктором CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) [8];
J
Недостаточный клинический ответ
Двойная или тройная последовательная терапия
Недостаточный клинический ответ
I
Рассмотреть вопрос об атриосептостомии и трансплантации легких
Рисунок 5. Алгоритм лечения больных ЛАГ
-1 91
3) пациентки, которые принимают гормональные контрацептивы (совместный приём с бозентаном снижает их эффективность);
4) пациенты с ЛАГ, ассоциированной с системной склеродермией (мацитентан в данном случае демонстрирует большую эффективность);
5) у пациентов с впервые выявленной ЛАГ мацитентан может рассматриваться как препарат для стартовой терапии в связи с наилучшими показателями эффективности;
6) у пациентов с нарушением функции печени на фоне терапии бозентаном;
7) у пациентов с неудовлетворительной приверженностью к терапии в связи с возможностью однократного приёма ма-цитентана [9].
Таким образом, оптимизация терапия АРЭ, а именно, переход с терапии бозентаном на мацитентан, представляется эффективной и может рассматриваться у ряда больных с ЛАГ.
заключение
Описанный клинический случай наглядно подтверждает необходимость обоснованного подхода к лечению пациентов с ЛАГ в соответствии с современными клиническими рекомендациями. Лечение таких больных всегда должно начинаться с медикаментозной терапии, кроме того, с целью достижения результата в настоящее время существуют возможности как для ее эскалации (присоединения 2 и даже 3 ЛАГ-специфического препарата), так и оптимизации (замена на наиболее безопасный и эффективный). Немедикаментозные методы лечения у больных ЛАГ (атриосептостомия, трансплантация лёгких) следует рассматривать только при неэффективности комбинированной медикаментозной терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Мартынюк Т.В. Лёгочная гипертензия: диагностика и лечение/ Т.В. Мартынюк. - Москва: ООО «Медицинское информационное агентство», 2018. с. 304
2. Galie N, Humbert M, Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):67-119.
3. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A. et al. Survival in patients with idiopathic, familial and anorexigen-assotiated pulmonary arterial hypertension in the management era. Am J RespirCrit Care Med. 2010;181:А4812
4. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Лёгочная гипертензия. М.: Практика, 2015.
5. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M. et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann. Intern Med. 1991;115; 343-349
6. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., Волков А.В, Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению лёгочной гипертонии. Терапевтический архив. 2014;9:4-23.
7. Sandoval J., Torbick A. In: Voelkel N.F., Schranz D. Right Ventricle in Health and Disease. NY: Humans Press, Springer Science; 2015:419-437.
8. Tracleer E.U. Summary of Product Characteristics (SPC). Actelion Pharmaceuticals Ltd. 14.07.2017; Available at: http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_ Product_Information/human/000401/WC500041597.pdf
9. Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Оптими-
зация специфической терапии лёгочной артериальной гипертензии: возможности применения антагонистов рецепторов эндотелина. Евразийский кардиологический журнал. 2017 Май 25; 2:20-27.
Статья принята к публикации: 18.10.2018
НАСТАЛО ВРЕМЯ ЮПЕРИО®
качества жизни пациентов*12
•
сердечно-сосудистой смерти и госпитализации'*1
• Представитель нового
.,3
Юперио
^ГЯ1®** Надмолекулярный комплекс
Валсартан + Сакубитрил
Показания к применению
Хроническая сердечная недостаточность <11—IV класса по классификации ЫУНА) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
zoo мг <102.0 мг t 97.2 мг)
"1 Юперио
Я Юперио
tbuipihi « Сл-у^мганл IKvIBb
-л-ьч-лЛ
4 OVA К I 11
ПЮперио
Вклсярзям * Сыгуввстим*
¿JU ПрИРЫ* Мртрь
afcwac л^пж
6,
NOVA R Г11
I
200 нг
(102,6 мг hï7,2Mh
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЮПЕРИО
Валсартан+сакубитрил, таблетки, понфытые пленочной оболочкой, 50 мг, 100 мг и 200 мг РУ № ЛП-003532.
юность <11—IV класса по классифигации МУНА) у пациентов с систолической дисфуннцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу! ..........' " ....... +48,6 нг)* ~
m доза грепарата Юперио составляет 100 мг (51,4 мг +
г) 2 раза в сутки. В зависимости от переносимости дозу препарата
суточная) доза препарата Юперио составляет 200 мг (102,0 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки. • Рекомендуемая .... . . . . .....
целевой (мансимальной суточной) дозы 200 мг (102,8 кг + 97,2 мг) 2 раза в сутки. -Применение препарата Юперио возможно не ранее, чем через 34 часов после отмены ингибитора АГЮ • У пациентов, не получавших ранее т^ . . . .. .
препаратом Юперио следует в дозе 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (сдваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели). • Пожилые пациенты: у пациентов старше 65 лет коррекции режима дозирования не требуется. • Препарат Юперио не рекомендуется для применения у детей в возрасте ...... . ............. тн (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м^коррекц ' "
особ прмшиния и дюы: • Целевая (максимальная в два раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения получавиих эти препараты в низких дозах, начинать терапию
до 18 лет в связи с отсутствием дани« по эффективности и безопасности. • Нарушение фуннции почек; у пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1,73 м7) или умеренной степени тяжести (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы препарата не тре£.
функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) рекомендуемая началыная доза препарата составляет 50 мг два раза в сутки с соблюдением осторожности. • Нарушение функции печет: у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции д< . , , ,
' " ' ~ ' ■■ - - ■ " мг два раза в суши. Препарат Юперио не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классифжации Чайлд-Пью).
га не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением
... , ..... .„ .. з препарата составляет 50 мг два ра ' ... . ...... м - . ' "
пациентов с нарушения»! функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) реком« ... .. . . ........... . . ,, ... . .....
I: Внутрь, независимо от приема шщи. Проптлошания: • Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану, а также к другш вспомогательным компонентам препарата. • Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также период 36 часов
, . , валсартану, . ........... . .................., ..
кицей терапии ингибиторами АПФ или АРА II. • Одновременное применен с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСНФ <60 мл/мин/1 ,73 м1 Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз.» Препарат Юперио не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности, • Беременность, планирование I, содержащими АРАП, т.к. в сост. " ' " " ' " ~ 1
после отмены ингибиторов АПФ. • Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей площади поверхности тела). ■ Нарушение функции печени тяжелой степ»« (класс С по классификации ЧаСиц. ..
беременности и период грудного вскармливания. ■ Одновременное применение с другими препаратами, содержащими . . .. . _ .. .
О ингибиторами АПФ в связи с риском развития ангионевротического отека. • При возникновении выраженного снижения АД следует рассмотреть вогрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а 2 Если, '" " * ' ~ "
о; восполнить
системы (PAAQ: грепарат Юперио не следует применять одновременно с другими
. . . ...... . . ......... .... .... устранении тжчин возникновения выраженного снижения АД (например, гиповалежи).
несмотря на эта меры, выраженное снижение АД сохраняется, дозу препарата Юперио следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Перед началом изменения препарата Юперио следует провести коррекцию со держания натрия в организме и/или шнить ОЦК. • В случае клинически значимого ухудшения фуннции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями фуннции почек следует соблюдать осторожность, * Гиперналиемия: препараты, способные увелтивать содержание калия в сьворотке крови (напрмиер, калийсберегающие диуретики, препараты калия) одновременно с препаратом Юперио следует применнл> с осторожностью. В случае воэнжноветя клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения фуннции почен, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия. • Ангионевротический отек гри возникновении ангионевротанесного отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдете за пациентом до полного и стойкого разрешения всех воэнтших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. Применение препарата у пациентов с ангионевротаческим отеком в анамнезе не изучено, следует соблюдать осторожность при применении грепарата у пациентов данной категории, т.к. они могут быть подвержены повышенному риску развития ангионевротического отека. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержена риску ангионевротического отека, • У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регушрно контролируя функцию почек. Б«р«манностъ и триад грудного всхармлшания: применение препарата во время беременности и в период грудного вскармлюания противопоказано, • Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности, а также о необходимости использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего приема. Побочно« днйстви*: Очень часто fe10%): гиперналиемия, артериальная гипотензия, нарушение функции почек. Часто (1-9%); кашель, головокружение, почечная недостаточность, диарея, гипокалиемия, утомляемость, головная боль, обморок, тошнота, астения, ортостатическая гипотензия, головокружение, Нечасто (0,1-1%); ангионевротичесиЛ отек, постуральное головокружение. В|ичвд1ЙстБш: • Одновременное применение противопоказано: с алисюреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, применение с ингибиторами АПФ. Препарат Юперио не следует применять ранее, чем через 36 часов после прекращения терапии ингибитором АПФ, Терапию ингибитором АПФ следует начинать не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы препарата Юперио. ■ Одновременное применение не рекомендовано: АРА, одновременного применения препарата Юперио с алискиреном следует избегать у пациентов с нарушением фуннцин почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2). • Следует соблюдать осторожность при одновременном применении со статинами, силденафилом, препаратами лития, калийсберегающими диуретиками, включая антагонисты минералокортикоидов (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, нестероидными противовоспалительны)« средствами (НПВО, вт.ч. ' 1и циклооксигеназы-2 (ингибиторами Ц0Г-2), ингибиторами 0АТР1В1, 0АТР1ВЗ, 0AT3 (например, рифампицином, цтлоспорином) или MPR2 (например, ритонавиром).
■ ' " " ...........г. ООО «НОВАРТИС ФАРМА»
ъ к инструкции по и
Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий.
АРНИ - ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор. NYHA - New York Heart Association (Нью-Йоркская Ассоциация кардиологов). ХСН - хроническая сердечная недостаточность
* По сравнению с эналаприлом у пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса. § Госпитализация в связи с ухудшением сердечной недостаточности
1. МсМигтау et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004. 2. Lewis et al. Circulation 2015;132:A17912. 3. Лечение болезней сердца. B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава, C.B. Моисеев. Москва: 000 «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2016. - 600 с.
1и ингибиторами щ
(Ь NOVARTIS
ООО «Новартис Фарма»
125315, Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3. Тел.: +7 495 967 12 70, факс: +7 495 967 12 68 www.novartis.ru
994054/UPE/AII/0718/0
Gramovich V.V., Aleevskaya A.M., Martynyuk T.V.
OPPORTUNITIES FOR OPTIMIZATION OF DRUG THERAPY BY ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE PATIENT WITH IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION AND ATRIAL SEPTOSTOMY
National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russia,
Moscow, Russia
ABSTRACT
The initiation of PAH-specific therapy in this case of IPAH was preceded by atrial septostomy. The chosen treatment plan put the patient at an unacceptable risk and did not contribute to the improvement of her clinical condition. The clinical case described in the paper demonstrates the importance of a reasonable approach to the implementation of palliative surgical interventions
in patients with pulmonary hypertension in accordance with modern guidelines, as well as the possibility of optimizing drug therapy with endothelin receptor antagonists.
Keywords: pulmonary arterial hypertension, idiopathic pulmonary arterial hypertension, atrial septostomy, endothelin receptor antagonists, macitentan.
Information about authors:
Gramovich Vladimir Vladimirovich PhD, Senior Researcher of the Department of Pulmonary Hypertension and Heart Disease at the Institute of Clinical Cardiology. named after A.L. Myasnikova, National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of Russia, vgramovich@yandex.ru, tel. +7 (495) 414-68-61; 121552, Moscow, 3-ya Cherepkovskaya St., 15 a
Martynyuk Tamila Vitalevna MD, Head of the Department of Pulmonary Hypertension and Heart Disease at the Institute of Clinical Cardiology. named after A.L. Myasnikova, National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of Russia, trukhiniv@mail.ru, tel. +7 (495) 414-64-50; 121552, Moscow, 3-ya Cherepkovskaya St., 15 a
Corresponding author: Aleevskaya Anna Magomedovna Clinical intern of the Department of Pulmonary Hypertension and Heart Disease at the Institute of Clinical Cardiology. named after A.L. Myasnikova, National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of Russia, aaleevskaya@mail.ru, tel. +7 (495) 414-68-02; 121552, Moscow, 3-ya Cherepkovskaya St., 15 a
: aaleevskaya@mail.ru
For citation: Грамович В.В., Алеевская А.М., Мартынюк Т.В. Возможности оптимизации медикаментозной терапии антагонистами рецепторов эндотелина у пациентки с идиопатической легочной гипертензией и атриосептостомией. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Ноябрь 25; 4: 88-92 [Trans. into Eng. ed.: Gramovich V.V., Aleevskaya A.M., Martynyuk T.V. Opportunities for optimization of drug therapy by endothelin receptor antagonists for the patient with idiopathic pulmonary arterial hypertension and atrial septostomy. Eurasian heart journal. 2018, November 25; 4: 94-97]
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe progressive disease in which pronounced remodeling of the small pulmonary arteries and arterioles leads to an increase of pulmonary resistance, overload of the right ventricle, development of right ventricular heart failure and leads to fatal outcome [1].
The diagnostic criteria for PAH are a triad of the following hemodynamic parameters: an increase of the mean pulmonary artery pressure (PAPm) >25 mm Hg, pulmonary vascular resistance (PVR) of more than 3 Wood units with pulmonary artery wedge pressure (PAWP) <15 mm Hg by right heart catheterization (RHC) at rest [2].
According to the data of various registries, about half of patients with PAH have idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) [3].
IPAH is a rare disease of unknown etiology characterized by a pronounced increase in pulmonary vascular resistance and pressure in the pulmonary artery, often progressive course with the
development of right ventricular failure, which causes premature death of patients [4].
Prior to the era of pathogenetic therapy of PAH, the prognosis of IPAH patients was dramatically poor. According to the first registry of IPAH, executed in the United States in 80-90s of the XXth century, the survival rate of 187 patients for 1, 3 and 5 years was 68, 48 and 34%, respectively [5]. Due to the implementation of PAH-specific therapy into clinical practice, the life expectancy of such patients has improved.
Currently, the following 4 drug classes are recommended for the treatment of patients with PAH: PDE-5 inhibitors, endothelin receptor antagonists (ERA), prostacyclin analogues (prostanoids), as well as the soluble guanylate cyclase stimulator riociguat. However, not all patients can achieve a significant improvement and/ or stabilization of the clinical condition even on the basis of
combination therapy affecting such pathogenetic targets, involved in the development and progression of PAH, as activation of endothelin-1 system, deficiency of endogenous prostacyclin and nitric oxide. In accordance with modern concepts of PAH management, only in the lack of the efficacy of triple PAH-specific therapy, when all possibilities of drug treatment have been depleted, an atrial septostomy can be considered as a palliative intervention to bridge the patient for lung transplantation.
The following clinical case is presented as an example, underlining the importance of a reasonable approach to the implementation of palliative surgical interventions in patients with pulmonary hypertension, as well as the possibility of optimizing drug therapy by endothelin receptor antagonists for the patients with IPAH.
Patient P., female, 39 years old with the diagnosis of IPAH has been followed in the Department of Pulmonary hypertension and Heart disease of the Institute of Clinical Cardiology named after Myasnikov A.L. since 2013. From the medical history: first signs of the disease appeared at the age of 7 years (1984). At that time pulmonary hypertension was firstly diagnosed with PAPs of 82 mm Hg assessed by RHC. At the same time, there was an assumption of congenital heart disease (open arterial ductus) which was not confirmed.
4 years later (1988), at the age of 11 years, patient had an increase of PAPs to 104 mm Hg, calculated by echocardiography. The patient was recommended to be followed every year; however, but at that time there was no possibility to prescribe PAH-specific therapy.
In July 2012, in one of the federal centers, the patient underwent atrial septostomy with interatrial septum stenting, and in August 2012, PAH-specific therapy with bosentan at a daily dose of 125 mg was initiated with further dose titration to 250 mg per day. However, despite performed therapy, there was no improvement in the patient's condition: the severity of dyspnea increased, and physical tolerance impaired.
In 2013, the patient was firstly admitted to the Federal State Budget Institution "National Medical Research Center of Cardiology". According to the examination results, the diagnosis of IPAH was confirmed. It should be noted that the right heart catheterization showed the following results: systolic PAP 63 mm Hg, PAPm 49 mm Hg, PVR 782 dyne*sec/cm5, the ratio of pulmonary to systemic blood flow (Qp:Qs) 1.6 indicated a significant arteriovenous blood bypass from left to right through septostoma in the interatrial septum.
Subsequently, it was recommended to continue the treatment with bosentan at a dose of 250 mg per day, the correction of cardiac rhythm therapy was carried out (diltiazem was later replaced with ivabradine). The patient was hospitalized at the National Medical Research Center of Cardiology annually.
During hospitalization in 2017 due to complaints of breath shortness with minimal physical activity, the patient's condition was considered as moderate at the time of admission. The skin was clean, the lymph nodes were not palpated, no visible pathology of the osteoarticular and muscular system was found. The form of the chest was normosthenic, both halves of the chest participated in the breathing evenly, palpation of the chest was painless, clear pulmonary sound was determined by percussion. Vesicular breathing was heard above the lungs without wheezing. Examination of the circulatory system did not reveal an expansion of the relative dullness of the heart. At the heart auscultation the accent of the second tone over pulmonary artery (P2) paid attention; murmurs were not heard over the heart area. Heart rhythm was regular with heart rate of 70 beats per minute, BP 120/85 mm Hg. Digestive and urinary systems were normal.
According to laboratory data, no significant deviations from normal values were noted. In the six-minute walking test, the distance was 410 m, while the Borg scale dyspnea was 3 points.
On ECG: sinus rhythm with heart rate 73 per minute, deviation of the heart electrical axis to the right, signs of right ventricular hypertrophy (Fig. 1).
According to the results of echocardiography, a small increase size of the right ventricle (relative to the left) was detected (Fig. 4), as well as an increase in the size of the pulmonary trunk to 2.9 cm. In addition, tricuspid regurgitation of grades 1-2 was found with PAPs of 68 mm Hg (Fig. 2). In the area of the interatrial septum, a stent with arteriovenous (from left to right) shunting of blood was visualized (Fig. 3)
Chest radiography revealed changes in favor of significant pulmonary arterial hypertension (Moore's ratio increased to 40% (N = 22-30%), height of the pulmonary segment increased to 4.5 mm (N = 0-1 mm); Lyupi coefficient 33% (N = up to 33%), the right ventricle dilation.
The clinical diagnosis was made as "Idiopathic pulmonary arterial hypertension. Functional class III (WHO). Tricuspid valve insufficiency 1-2. State after atrial septostomy with interatrial septum stenting from September 2012".
Considering the appearance of complaints of nausea, nonspecific abdominal pain in the absence of gastrointestinal pathology and laboratory signs of hepatotoxicity (normal transaminases activity in the blood), as well as taking into account not achieving clinical improvement with bosentan therapy, it was decided to replace bosentan (250 mg / day) with macitentan (10 mg / day).
In the future. A result of the the above-mentioned treatment correction, the patient did not experienced dyspeptic symptoms, there was achieved the improvement in the patient's well-being, exercise tolerance, and therefore it was recommended to continue macitentan at the previously recommended dose of 10 mg per day. Re-hospitalization is being planned for the objective assessment of the patient's condition dynamics.
DISCUSSION
PAH-specific therapy, affecting the key pathogenesis mechanisms, is an important achievement of modern treatment of PAH. The effects of PAH-specific drugs are aimed at stabilizing and
Figure 1. ECG of the patient P.
Figure 2. Continuous wave Doppler study of the tricuspid regurgitation for evaluating of systolic PAP (68 mm Hg).
improving the clinical condition, increasing of exercise tolerance, achieving positive dynamics of hemodynamic parameters and quality of life, slowing the rate of disease progression, and improving the prognosis of patients [6].
The prescription of drug therapy is indicated for patients with IPAH based on the algorithm for PAH patients in accordance with the Russian national guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension, based on the algorithm for PAH patients (Fig. 5), the prescription of drug therapy is indicated for patients with IPAH. In case of a positive testing for vasoreactivity, calcium channel blockers will be a choice, in all other cases - PAH-specific drugs. The drug choice depends on the form of PAH, the functional status of the patient, the presence of contraindications, the availability of the drug, the route of administration and profile of side effects.
However, it is not always possible to achieve an improvement or even stabilization of the condition of the patient when using monotherapy with pathogenetic drug for the treatment of PAH. In this case, there is a need to recommend a combination therapy with two or even three drugs which affect the main pathogenetic targets. The ineffective triple PAH-specific drugs combination points to the possible lung transplantation. As a "bridge" to lung
Figure 3. Modified apical 4-chamber view with color Doppler demonstrating L^R flow across the stent in the interatrial fenestration. 1 - butterfly stent, 2 -note the left-to-right shunt through the stent.
transplantation for the purpose of decompression of the right ventricle and stabilization of hemodynamics, it is possible to consider such palliative intervention as atrial septostomy.
Atrial septostomy is a palliative endovascular interventional procedure with creating a fenestration in the interatrial septum for shunting blood from right to left in order to decompress the right heart and increase systemic blood flow. However, an increase in cardiac output is accompanied by desaturation of arterial blood due to a right-left shunt, while achieving a balance between these parameters is not an easy task.
Figure 4. Apical four-chamber echocardiogram demonstrating basal diameters of the ventricles. RV / LV = 3.8 cm / 3.8 cm = 1 (N <1)
According to the indications, an atrial septostomy leads to an increase of cardiac index, a decrease in right atrium pressure and an increase of the distance in the six minute walking test, while not significantly affecting pulmonary artery pressure.
However, in the case of our patient, the performed atrial septostomy does not influence intracardiac hemodynamics, on the contrary, due to a significant left-right shunting through the interatrial fenestration only it creates an additional volume overload of the right ventricle.
It should be noted that there is currently no evidence based on the effect of atrial septostomy on the life expectancy of patients with pulmonary hypertension. In addition, mortality after the procedure, depending on the risk category of the patient, can vary widely - from 0 to 42% [7].
Management IPAH patients based on the PAH specific therapy in accordance with the Russian national guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension.
Each of PAH-specific drugs has its own side effects profile; therefore, in a certain number of patients there is a need to replace the drug. Even agents from the same class may have a different safety and efficacy profile.
There are certain categories of patients and clinical situations in which it is reasonable to optimize the treatment of ERA. Currently, clinical data are intensively accumulated in favor of the strategy of switching the ERA - replacing bosentan with macitentan for patients with PAH.
These clinical situations include the following:
1) patients taking a combination of bosentan and sildenafil, in which the efficacy may be reduced, as a result of drug-drug interactions;
2) patients at risk of drug-to-drug interactions with various drugs (bosentan is a moderate inducer of CYP3A4, CYP2C9 and,
possibly, CYP2C19) [8];
3) patients who take hormonal contraceptives (co-administration with bosentan reduces their efficacy);
4) patients with PAH associated with systemic sclerosis; macitentan can be considered as a drug of choice;
5) patients with newly diagnosed PAH, macitentan can be considered as a drug for starting therapy due to efficacy;
6) patients with impaired liver function on bosentan therapy;
7) non-complient patients possibility o.d. taking of macitentan [9].
Thus, the optimization of ERA therapy, namely, the transition
from therapy with bosentan to macitentan, seems to be effective and can be considered in patients with PAH.
CONCLUSION
The described clinical case clearly confirms need for an informed approach to the treatment of patients with PAH in accordance with current clinical guidelines. Treatment of such patients should always begin with drug therapy in order to achieve the treatment goals, there are currently opportunities for both escalation (joining the 2d and even the 3d PAH-specific drugs) and optimization (replacement with the safest and most effective) of the drug therapy. Non-drug treatment for patients with PAH (atrial septostomy, lung transplantation) should be considered only when the combined PAH-specific therapy is inefficient.
REFERENCES
1. Martynyuk T.V. Pulmonary hypertension: diagnosis and treatment/ T.V. Martynyuk. - Moscow: LLS "Medical information agency ", 2018. p. 304 [in Russian].
2. Galiè N., Humbert M., Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):67-119.
3. Humbert M, Sitbon O, ChaouatA et al. Survival in patients with idiopathic, familial and anorexigen-assotiated pulmonary arterial hypertension in the management era. Am J RespirCrit Care Med 2010; 181: А4812
4. Chazova I.Ye., Martynyuk T.V. Pulmonary hypertension. М.: Practice, 2015 [in Russian].
5. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M. et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann. Intern Med. 1991;115; 343-349.
6. Chazova I.Ye., Avdeev S.N., Tsareva N.A., Volkov A.V., Martynyuk T.V, Nakonechnikov S.N. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Therapeutic archive. 2014; 9: 4-23 [in Russian].
7. Sandoval J., Torbick A. In: Voelkel N.F., Schranz D. Right Ventricle in Health and Disease. NY: Humans Press, Springer Science; 2015:419-437.
8. Tracleer E.U. Summary of Product Characteristics (SPC). Actelion Pharmaceuticals Ltd. 14.07.2017; Available at: http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_ Product_Information/human/000401/WC500041597.pdf
9. Martynyuk T.V., Nakonechnikov S.N., Chazova I.Ye. Optimization of specific therapy for pulmonary arterial hypertension: the possibility of using endothelin receptor antagonists. Eurasian Heart Journal. 2017 May 25;2:20-27 [in Russian].
Article accepted for publication: 18/10/2018
Treatment naïve patient
General measures
PAH confirmed by Expert Center -
Supportive therapy
High-dose calcium channel blockers Acute vasoreactivity test (IPAH / HPAH / DPAH only)
vasoreactive
Clinical response
Yes
Y
No
Continue therapy
f
Low/intermediate risk (WHO FC II-III) (WHO)
Initial monotherapy
I
Non-vasoreactive
High risk (WHO FC IV)
Initial combination therapy
J
clinic
Inadequate clinical response
Figure 5. Treatment algorithm for patients with PAH (group 1)
