CC BY
56
ляющую роль в реализации геморрагических проявлений при хронических заболеваниях печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Подымова С. Д., Серов Н. А, Серов В. А. и др. Механизмы нарушений системы гемостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени // Терапевт. архив. - 1990. - № 2. - С. 72-76.
2. Практическая гепатология / Под ред. Н. А. Мухина. - М., 2004. - 294 с.
3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводя-щих путей. - М., 1999. - 864 с.
4. Ягода А. В., Корой П. В. Тромбоцитарные дисфункции и возможности их дифференцированной коррекции при хроническом вирусном гепатите // Клиническая медицина. - 2004. - № 10. -С. 41-45.
5. Ягода А. В., Корой П. В., Касторная И. В. Функциональная активность тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2004. - Т. 14, № 2. - С. 29-34.
6. Amitrano L., Guardascione M. A, Brancaccio V., Balzano A. Coagulation disorders in liver disease // Semin. Liver Dis. - 2002. -Vol. 22 (1). - P. 83-96.
7. Caldwell S. H., Hoffman M., Lisman T. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management // Hepatology. - 2006. -Vol. 44 (4). - P. 1039-1046.
8. Homoncik M, Ferlitsch A., Ferenci P. et al. Short- and long-term effects of therapy with interferon-alpha and pegylated interferon-alpha/ribavirin on platelet plug formation and von Willebrand factor
release in patients with chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21 (1). - P. 49-55.
9. Karibe H., Niizuma H., Ohyama H. et al. Hepatitis C virus (HCV) infection as a risk factor for spontaneous intracerebral hemorrhage: hospital based case-control study // J. Clin. Neurosci. - 2001. -Vol. 8 (5). - P. 423-425.
10. Koruk M., Onuk M. D., Akcay F., Savas M. C. Serum thrombopoietin levels in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis and its relationship with circulating thrombocyte counts // Hepatogastroenterology. - 2002. - Vol. 49 (48). - P. 1645-1648.
11. Mey U., Kleinschmidt R., Sauerbruch T. Therapy-refractory thrombocytopenia in chronic hepatitis C // Z. Gastroenterol. - 2000. -Vol. 38 (5). - P. 381-386.
12. Sanchez-Roig M. J., Rivera J., Moraleda J. M., Garcia V. V. Quantitative defect of glycoprotein Ib in severe cirrhotic patients // Am. J. Hematol. - 1994. - Vol. 45 (1). - P. 10-15.
13. Tonda R., Galan A. M., Pino M. et al. Hemostatic effect of activated recombinant factor VII (rFVIIa) in liver disease: studies in an in vitro model // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39 (6). -P. 954-959.
14. Tripodi A, Prigminani M., Chantarangkul V. et al. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets // Hepatology. -2006. - Vol. 44 (2). - P. 440-445.
15. Violi F., Leo R., Vezza E. et al. Bleeding time in patients with cirrhosis: relation with degree of liver failure and clotting abnormalities. C.A.L.C. Coagulation Abnormalities in Cirrhosis Study Group // J. Hepatol. - 1994. - Vol. 20 (4). - P. 531-536.
Поступила 06.06.2009
М. В. КОРОКИН2, К. В. ПОЛОНСКАЯ1, М. В. ПОКРОВСКИИ1, Е. Б. АРТЮШКОВА2, Т. Г. ПОКРОВСКАЯ2, В. И. ЯКУШЕВ1, Л. В. КОРОКИНА1, В. Ю. ЦЕПЕЛЕВ1
ВОЗМОЖНОСТИ МОДЕЛИРОВАНИЯ ГОМОЦИСТЕИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ
ДИСФУНКЦИИ У КРЫС
1Кафедра фармакологии Курского государственного медицинского университета, Россия, 305000, г. Курск, ул. К. Маркса, 3;
2НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, Россия, 305000, г. Курск, ул. К Маркса, 3. E-mail: Mkorokin@mail.ru
Проведено изучение возможности моделирования гомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции с помощью различных схем внутрижелудочного введения метионина. Показано, что внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг 1 и 2 раза в сутки в течение 14 и 7 дней соответственно вызывает гибель до 60% экспериментальных животных. Вместе с тем в указанных группах животных обнаружены достоверное повышение коэффициента эндотелиальной дисфункции и повышение концентрации гомоцистеина. Внутрижелудочное введение метионина в дозе 3 г/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней не вызывало гибели животных и приводило к достоверному увеличению коэффициента эндотелиальной дисфункции и концентрации гомоцистеина в сыворотке крови.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, метионин, гомоцистеин, гипергомоцистеинемия.
M. V. KOROKIN2, K. V. POLONSKAYA1, M. V. POKROVSKIY1, E. B. ARTYUSHKOVA2, T. G. POKROVSKAYA2, V. I. YAKUSHEV, L. V. KOROKINA1, V. U. TSEPELEV
MODELLING POSSIBILITIES OF HOMOCYSTEIN INDUCED ENDOTHELIAL
DYSFUNCTION AT RATS
1Department of pharmacology of Kursk state medical university, K. Marks st., 3, Kursk, Russia, 305000;
2Scientific research institute of Ecological medicine of Kursk state medical university, K. Marks st., 3, Kursk, Russia, 305000
Studying of possibility of modelling homocystein induced endothelial dysfunction by means of various schemas of intragastric introduction of methionine is made. It is shown, that intragastric introduction of methionine in a dose 5 g/kg 1 and 2 times a day within 14 and 7 days accordingly invokes destruction to 60% of experimental animals. Intragastric introduction of methionine in a dose of 1 times of 3 g/kg a day within 7 days did not invoke destruction of animals and result ined to authentic augmentation of quotient of endothelial dysfunction and concentration homocystein in blood serum.
Key words: endothelial dysfunction, methionine, homocystein, hyperhomocysteinemia.
Введение
Исследования возможной роли гомоцистеина (ГЦ) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) начались после того, как МсСи11у К. продемонстрировал в 1969 году предрасположенность к атеротром-бозу у пациентов с тяжелой гипергомоцистеинемией (ГГЦ) (ГЦ > 100 мкмоль/л) [9]. Большинство случаев тяжелой ГГЦ вызваны редкими наследственными заболеваниями, приводящими к грубым нарушениям метаболизма ГЦ.
У половины пациентов с гипергомоцистеинемией к 30 годам развиваются тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как инфаркт миокарда, инсульт, поражения периферических артерий, венозные тромбозы и тромбоэмболии [10]. Даже частичное снижение уровня ГЦ существенно уменьшает частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с гипергомоцистеинемией, свидетельствуя о том, что тяжелая ГГЦ является модифицируемым фактором риска ССЗ [10, 14].
Так как тяжелая ГГЦ встречается крайне редко, коррекция уровня ГЦ у этих пациентов вряд ли может внести существенный вклад в снижение заболеваемости и смертности от ССЗ. Интерес к ГГЦ многократно возрос, когда стало ясно, что умеренная ГГЦ (ГЦ 10-100 мкмоль/л) широко распространена в популяции [7, 12]. По данным за 1999 год, умеренная ГГЦ наблюдается более чем у 40% американцев старше 60 лет [4]. Многочисленные эпидемиологические исследования и их метаанализы показали корреляцию между умеренной ГГЦ и повышенным риском ССЗ [5, 6]. В экспериментах на лабораторных животных было продемонстрировано, что умеренная ГГЦ предрасполагает к тромбозу и ускоряет прогрессию атеросклероза [13]. При моделировании кратковременной умеренной ГГЦ у здоровых добровольцев наблюдается острое развитие эндотелиальной дисфункции в плечевой артерии [8].
Эксперимент по хроническому повышению ГЦ у человека невозможен по этическим причинам. Однако природа в каком-то смысле провела этот эксперимент за нас. Полиморфизм С677Т в гене МТИРК кодирующем метилентетрагидрофолатредуктазу, ведет к умеренному повышению уровня ГЦ. Изучение риска ССЗ у индивидуумов с этим полиморфизмом является одним из методов оценки причинно-следственной связи между хронической умеренной ГГЦ и заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В доступной литературе имеется достаточно большое количество данных о возможности моделирования гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции у лабораторных животных. Однако эти данные очень противоречивы и, как оказалось, трудно воспроизводимы.
В этой связи стратегией поиска путей понижения уровня и прогрессирования эндотелиальной дисфункции, вызванной гипергомоцистеинемией на первом
этапе может явиться поиск адекватных экспериментальных моделей гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции для дальнейшего изучения эндотелиопротективных свойств различных лекарственных средств при данной модели патологии.
Целью настоящего исследования явилось изучение возможности моделирования гипергомоцистеин-инду-цированной эндотелиальной дисфункции с помощью внутрижелудочного введения различных доз аминокислоты метионин.
Материалы и методы исследований
Эксперименты выполнены на 40 половозрелых самцах крыс линии Wistar массой 180-220 г.
Раствор для внутрижелудочного введения метио-нина готовили ex tempore с помощью солюбилизатора ТВИН-80 и 1%-ного крахмального раствора.
С целью моделирования эндотелиальной дисфункции метионин (ООО «Полисинтез», г. Белгород) вводили по следующим схемам: 1) ежедневное, 2 раза в сутки, внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг в течение 7 дней (n=10 животных); 2) ежедневное, 1 раз в сутки, внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг в течение 14 дней (n=10 животных); 3) ежедневное, 1 раз в сутки, внутрижелудочное введение метионина в дозе 3 г/кг в течение 7 дней (n=10 животных); 4) ежедневное, 1 раз в сутки, в течение 7 дней внутрижелудочное введение 10%-ного раствора ТВИН 80 в дозе 1 мл/кг (контроль, n=10 животных).
В течение всего периода внутрижелудочного введения метионина в исследуемых дозах производили наблюдение за животными с оценкой общего состояния и динамики массы тела.
По окончании введения метионина, на 15-е и 8-е сутки от начала эксперимента, выживших животных наркотизировали (хлоралгидрат 300 мг/кг), вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) - измеряли непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Bioshell».
Помимо измерения артериального давления (АД) проводили ряд функциональных тестов с последующей оценкой изменения параметров гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС): эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) в ответ на внутривенное введение раствора ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного [11], а также эндотелий-независимая вазодилатация (ЭНВД) в ответ на внутривенное введение раствора нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного [1, 2].
Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных оценивали по расчетному
Влияние метионина на показатели гемодинамики
и коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании гомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции (M±m)
S сосудистой реакции
Группы Функциональ- САД, ДАД, при проведении ЭЗВД КЭД,
животных ная проба мм рт. ст. мм рт. ст. с АХ и ЭНВД с НП, усл. ед. усл. ед.
10%-ный ТВИН 80 Исходные 129,2±4,3 82,4±5,9
1 мл/кг АХ 74,1±2,9 39,4±3,1 1124,2±63,7 0,9±0,2
Контроль НП 67,2±5,1 42,9±5,4 1011,8±94,6
Метионин 5 г/кг Исходные 117,2±4,1 78,4±5,6
2 раза/сутки в течение 7 дней АХ 77,6±6,1 45,4±4,1 794,3±54* 3,7±0,5*
НП 65,4±7,1 38,3±3,4 2938,1±184*
Метионин 5 г/кг Исходные 121±4,2 79,6±2,4
1 раз/сутки в течение 14 дней АХ 81,4±4,8 42,4±2,5 658,1±71,2* 3,9±0,2*
НП 56,1±8,6 34,2±8,3 2566,6±181,4**
Метионин 3 г/кг Исходные 118,9±10,1 76,6±7,2
1 раз/сутки в течение 7 дней АХ 80,1±2,9 41,4±2,3 854,6±61,4* 3,3±0,3*
НП 72,3±6,7 45,9±4,3 2820,2±210,4*
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой животных, получавших 10%-ный ТВИН 80; САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление,
S - площадь над кривой восстановления артериального давления при проведении
фармакологических проб, КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции.
коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД), представляющему собой отношение площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение НП (ЭНВД) к площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение АХ (ЭЗВД) [3].
Степень развития гипергомоцистеинемии также оценивали по содержанию гомоцистеина в сыворотке крови экспериментальных животных. Концентрацию гомоцистеина определяли методом иммунотурбоди-метрии с помощью набора фирмы «Pliva-Lachema Diagnostika s.r.o.».
Результаты подвергали статистической обработке путем расчета средней арифметической (M), ошибки средней арифметической (±m) и оценки достоверности различий сравниваемых параметров с использованием t-test для групп с равной дисперсией, уровень значимости р<0,05.
Результаты исследований
Результаты проведенных экспериментов позволили установить, что ежедневное, в течение 7 суток, внутрижелудочное введение метионина дважды в день в дозе 5 г/кг вызывает гибель 60% экспериментальных животных. Начиная с вторых суток введения метионина животные становились вялыми, малоподвижными, отказывались от пищи и воды. Начиная с третьих суток наблюдалась гибель животных с клинической картиной, характерной для острого нарушения мозгового кровообращения. При вскрытии
погибших животных обнаружена морфологическая картина ишемического инсульта, что согласуется с литературными данными о повышении тромбообра-зования и нарушении гемореологии под влиянием гипергомоцистеинемии.
Ежедневное, 1 раз в сутки, внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг в течение 14 дней вызывало гибель 40% животных к 7-м суткам от начала эксперимента. Морфологическая и клиническая картина гибели животных соответствовала таковой у животных вышеобозначенной экспериментальной серии.
В группах животных, получавших метионин в дозе 3 г/кг и 10%-ный раствор ТВИН 80 в дозе 1 мл/кг, гибели животных не отмечалось на протяжении всего периода введения.
Выживших животных выводили из эксперимента в соответствии с вышеописанным дизайном исследования.
В таблице представлены данные о влиянии внут-рижелудочного введения метионина на функциональные показатели сердечно-сосудистой системы экспериментальных животных.
Обнаружено, что ежедневное введение метиони-на по обозначенным схемам не вызывает достоверных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений (таблица).
Обработка полученных экспериментальных данных при проведении функциональных проб на эндотелий-зависимое (ацетилхолин 40 мкг/кг в/в) и эндотелийне-зависимое (нитропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление
[|] Контроль (10%-ный ТВИН 80) Д Метионин 5 г/кг 1 раз в сутки 14 дней
Метионин 5 г/кг 2 раза в сутки 7 дней ЕЗ Метионин 3 г/кг 1 раз в сутки 7 дней
Влияние различных схем внутрижелудочного введения метионина на концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови экспериментальных животных (мкмоль/л)
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с контролем.
сосудов у экспериментальных животных позволила установить, что внутрижелудочное введение 10%-ного раствора ТВИН-80 в дозе 1 мл/кг не вызывает повышения коэффициента эндотелиальной дисфункции. Внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг 2 раза в сутки в течение 7 дней вызывает повышение коэффициента эндотелиальной дисфункции до 3,7±0,5 (таблица).
Наибольшее значение КЭД получили в группе животных с внутрижелудочным введением метионина в дозе 5 г/кг 1 раз в сутки в течение 14 дней. В данной группе КЭД был равен 3,9±0,2. Достоверное повышение коэффициента эндотелиальной дисфункции получили и в группе животных с внутрижелудочным введением метионина в дозе 3 г/кг в течение 7 дней (КЭД равен 3,3±0,3) (таблица).
Результаты определения концентрации гомо-цистеина в сыворотке крови позволили установить достоверное повышение уровня гомоцистеина во всех группах экспериментальных животных. Значения концентрации гомоцистеина достоверно отличались от таковых в контрольной группе животных (рисунок).
Наибольшее повышение уровня гомоцистеина обнаружено в сыворотке крови животных, получавших метионин в дозе 5 г/кг в течение 14 дней (рисунок).
Обсуждение
Данные одного из крупнейших исследований ВОЗ -MONICA, охватившего 38 популяций в 21 стране мира, показали, что классические факторы риска (курение, повышенное систолическое артериальное давление, избыточная масса тела и гиперхолестеринемия) не могут полностью объяснить динамику сердечно-сосудистых осложнений, так как их распространенность достигает 15% у женщин и 40% у мужчин.
Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний стали относить гипергомоцистеинемию. Взаимосвязь повышения концентрации гомоцистеина в плазме крови и увеличения риска сердечно-сосудистой патологии достоверно установлена в ходе известного Фрамингемского исследования (1996 г.). Связь эта оказалась настолько важной, что послужила основанием для создания гомоцистеиновой теории атеросклероза.
Гомоцистеин является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Избыток накапливающегося в организме гомоцистеина может обратно превращаться в метионин. Кофакторами ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин
010150020202022400000051010101500202020227000000510101370502020202270000005101010150020202022400000051010101500202
(витамин B6), цианокобаламин (витамин B12) и рибофлавин (витамин B1).
Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. В физиологических условиях единственным источником гомоцистеина в организме является превращение метионина.
Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. Поэтому в случае появления избытка гомоцистеина в организме он начинает накапливаться в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится эндотелий.
D. Lang, M. Kredan и соавт. высказали мнение о связи гомоцистеина с продукцией оксида азота (NO) через NO-синтазу, что позволило объяснить механизм дисфункции эндотелия. Гомоцистеин, как метаболит с высокой прооксидантной активностью, способен вмешиваться в дисульфидообразование, что помимо функциональных расстройств эндотелиоцитов стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток артериальных сосудов, вызывая их ремоделирование. Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов NO, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему.
Экспериментальные данные являются на сегодняшний день одним из самых убедительных аргументов в пользу наличия причинно-следственной связи между умеренной ГГЦ и поражением сердечно-сосудистой системы. Необходимо, однако, отметить и ограничения этих работ: данные, полученные на экспериментальных животных, не всегда точно воспроизводимы и часто вызывают гибель экспериментальных животных.
Целью настоящего исследования было изучение возможности моделирования эндотелиальной дисфункции с помощью различных схем внутрижелудочного введения аминокислоты метионина. В предложенных схемах введения метионина мы хотели добиться максимального повышения коэффициента эндотелиальной дисфункции при максимальном снижении смертности в группах экспериментальных животных и достоверной возможности воспроизведения полученных результатов в дальнейшем.
Полученные экспериментальные данные позволили установить, что ежедневное внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг 1 и 2 раза в сутки в течение 14 и 7 дней соответственно вызывает гибель от 40% до 60% экспериментальных животных. Проведение функциональных проб у выживших животных выявило достоверное повышение коэффициента эн-дотелиальной дисфункции - более чем в 3 раза, а результаты биохимических исследований - повышение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови более чем в 9 раз по сравнению с контрольной группой животных. Однако ввиду массовой гибели животных в данной серии экспериментов описанные схемы введения метионина не могут быть использованы для моделирования экспериментальной эндотели-альной дисфункции и оценки ее фармакологической коррекции.
Внутрижелудочное введение метионина в дозе 3 г/кг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней не приводило к гибели животных в данной серии экспериментов.
Коэффициент эндотелиальной дисфункции достоверно повышался - до 3,3±0,3 (0,9±0,2 в контрольной группе животных). Одновременно обнаружено достоверное повышение концентрации гомоцистеина до 53,5±8,1 мкмоль/л (8,6±1,4 мкмоль/л в контрольной группе животных).
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что спектр вмешательств, потенциально способных снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений, не должен ограничиваться воздействием на классические факторы риска.
В мире проводились исследования с целью решения вопроса о возможностях снижения степени гомо-цистеинемии. Общепризнанным является применение с этой целью фолиевой кислоты, фолиевой кислоты в комбинации с витаминами B6 и B12.
Перспективным направлением в лечении гомо-цистеинемии может быть применение ингибиторов гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы - ГМК-КоА-редуктазы (статины), поскольку получены результаты, позволяющие предполагать, что снижение уровня гомоцистеина является одним из нелипидных эффектов статинов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Таким образом, моделирование гомоцистеин-инду-цированной эндотелиальной дисфункции с помощью внутрижелудочного введения метионина в дозе 3 г/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней следует признать адекватной экспериментальной моделью гипергомоцистеи-немии, которая может быть использована для изучения эндотелио- и кардиопротективных эффектов различных групп фармакологических препаратов при данной модели патологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Галаган М. Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников / М. Е. Галаган, А. В. Широколова, А. Ф. Ванин // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37, № 1.- С. 67-70.
2. Гурбанов К. К. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда / К. К. Гурбанов, Г. В. Ковалев, А. А. Паперно // Фармакология и токсикология. - 1991. - Т. 54, № 4. - С. 21-23.
3. Покровский М. В. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции / М. В. Покровский, В. И. Кочкаров, Т. Г. Покровская и соавт. // Российский журнал иммунологии. -2006 . - Т. 9. - С. 60-61.
4. Homocysteine Studies Collaboration, Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // Jama. - 2002. -Vol. 288. - P. 2015-2022.
5. Den Heijer M, Lewington S., and Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies // J Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3 (2). -P. 292-299.
6. Dayal S. and Lentz S. R. Role of Redox Reactions in the Vascular Phenotype of Hyperhomocysteinemic Animals // Antioxid Redox Signal. - 2007. - Vol. 18. - P. 189-195.
7. Jacques P. F, Rosenberg I. H., Rogers G, et al. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey // Am J ClinNutr. - 1999. - Vol. 69. - P. 482-489.
8. Kanani P. M, Sinkey C. A, Browning R. L., et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocyst(e) inemia in humans // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1161-1168.
9. McCully K. S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis // Am J Pathol. -1969. - Vol. 56. - P. 111-128.
10. Mudd S. H., Skovby F., Levy H. L., et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency // AmJ Hum Genet. - 1995. - Vol. 37 (1). - P. 1-31.
11. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension / J. B. Laursen, S. Rajagopalan, Z. Galis et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 588-593.
12. Selhub J., Jacques P. F., Wilson P. W, et al. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population // Jama. - 2003. - Vol. 270 (22). - P. 2693-2698.
13. Selhub J., Jacques P. F., Rosenberg I. H., et al. Serum total homocysteine concentrations in the third National Health
and Nutrition Examination Survey (1991-1994): population reference ranges and contribution of vitamin status to high serum concentrations // Ann Intern Med. - 1999. - Vol. 131.-P. 331-339.
14. Yap S., Boers G. H., Wilcken В., et al. Vascular outcome in patients with homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency treated chronically: a multicenter observational study // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2001. -Vol. 21 (12). - P. 2080-2085.
Поступила 09.04.2009
Е. Н. КОРОНАДЗЕ, В. А. НОВИКОВА, О. К. ФЕДОРОВИЧ
ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ НЕФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ В ОРГАНАХ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКЦИИ ПРИ МОДИФИКАЦИИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА
Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета, Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. 8-918-35-06-237
Проведена доклиническая диагностика нефизиологических пролиферативных процессов в органах женской репродуктивной системы у женщин репродуктивного возраста после безуспешного консервативного лечения эндокринного бесплодия. Обследовано 400 женщин: 300 женщин с первичным бесплодием и отсутствием эффекта от лечения в течение 6 месяцев, 100 женщин, которым проводилась фармакологическая стимуляция овуляции кломифена цитратом; 100 женщин, которым проводилась стимуляция овуляции гонадотропинами в программе ЭКО; 100 женщин, которым проводилась компенсация недостаточности лютеиновой фазы гестагенами. Контрольную группу составили 100 женщин репродуктивного периода с реализованной репродуктивной функцией без нефизиологических пролиферативных процессов в органах женской репродуктивной системы. Исследование проводилось через 1, 3, 6 и 12 месяцев после самостоятельного менструального цикла у женщин с безуспешным лечением эндокринного бесплодия.
Ключевые слова: бесплодие, стимуляция овуляции, модификация менструального цикла, пролиферативные процессы в органах женской репродукции.
E. N. KORONADSE, V. A. NOVIKOVA, O. K. FEDOROVICH
THE OPTIMIZATION OF DIAGNOSIS OF NONPHYSIOLOGICAL PROLIFERATIVE PROCESS IN WOMAN REPRODUCTIVE ORGANS AFTER MENSTRUAL MODIFICATION
Department of obstetric and gynecology of Kuban state medical university, 4, Sedina str., Krasnodar, Russia, 350063
In present research were carried out the preclinical diagnosis of nonphysiological proliferate process in woman reproductive organs after unsuccessful conservative treatment endocrine. 400 women were investigated: 300 women with primary infertility and the absence of effect from treatment over 6 months: 100 women whom was conducted - 100 women whom was conducted ovulation by Klomifen Citrat; 100 women whom was conducted by IVF; 100 women whom was conducted the compensations of the insufficiency of II phase of menstrual cycle by hestagens. Controlling group composed 100 females of reproductive period with actualized fertility without nonphysiological proliferate process in woman reproductive organs. Research was conducted through 1, 3, 6 and 12 months after independent menstrual cycle at women with unsuccessful treatment of endocrine infertility.
Key words: infertility, conducted ovulation, modification of menstrual cycle, proliferative process in women reproductive organs.
Бесплодие является важной медико-социальной ется возможным установить этиопатогенетические
проблемой в связи с тем, что в последние десятилетия механизмы, препятствующие фертильности. Эндо-
частота бесплодных супружеских пар в России состав- кринная форма бесплодия составляет 15-30% в об-
ляет 15-17% - около 4-4,5 млн. Благодаря использо- щей доле других причин [3, 16]. Эндокринное беспло-
ванию современных гормональных, ультразвуковых дие в своей основе скрывает общий патогенетический
и эндоскопических методов диагностики представля- механизм - ановуляцию. Согласно исследованиям
