CC BY
59
УДК 615.22-008.331.1
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭНДОТЕЛИО- И КАРДИОПРОТЕКТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ЭНАЛАПРИЛА, ЛОЗАРТАНА И АМЛОДИПИНА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
М.В.КОРОКИН1 М.В. ПОКРОВСКИЙ1
О.С. ГУДЫРЕВ1 Л.В. КОРОКИНА1 Т.Г. ПОКРОВСКАЯ1 В.А. САВВИН1 Д.В. КОТЕЛЬНИКОВА2 ИЛ. ЛОКТИОНОВА2 А.А. АРУСТАМОВА1
1) Белгородский государственный национальный исследовательский университет
2) Курский государственный медицинский университет
В результате исследования было показано, что эналаприл в дозе 0,5 мг/кг, лозартан в дозе 6 мг/кг и амлодипин в дозе 0,5 мг/кг оказывают выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие на модели гипергомоцистеин-индуцированного дефицита N0, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, предотвращении исчерпания миокардиального резерва и повышения адренореактивности
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция,
гипергомоцистеинемия, эналаприл, лозартан, амлодипин.
e-mail: [email protected]
Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний стали относить гипергомоцистеинемию. Гипергомоцистеинемия может являться независимым фактором развития эндотелиальной дисфункции или усиливать уже имеющееся повреждение эндотелия [5, 6, 7].
Предполагается, что эффекты гомоцистеина связаны с его склонностью к образованию дисульфидных связей и способностью образовывать свободные радикалы, вступающие в реакцию с NO, снижающие его биологическую активность. Кроме того, возможно нарушается и синтез NO [5, 6, 7]. К настоящему моменту описан целый ряд причин, приводящих к повышению концентрации гомоцистеина, в том числе мутации определенных генов, особенности питания, прием некоторых лекарственных препаратов. В то же время известных факторов коррекции гипергомоцистеинемии не так много, и, пожалуй, к ним следует отнести лишь экзогенное введение витамина Вб и фолиевой кислоты.
Цель исследования: изучение эндотелио- и кардиопротективных эффектов традиционных антигипертензивных препаратов - эналаприла, лозартана и амлодипина -при моделировании метионин-индуцированной гипергомоцистеинемии.
Материалы и методы. Опыты проводились на белых крысах-самцах линии Wistar массой 200-250 г. Для моделирования гипергомоцистеинемии аминокислоту метионин (ОАО «Синтез») вводили внутрижелудочно в дозе 3 г/кг/сутки в течение 7 дней. Раствор для внутрижелудочного введения метионина готовили extempore с помощью полисорбата ТВИН-80 и 1% крахмального раствора. В качестве контроля использовали данные, полученные при внутрижелудочном введении эквивалентного количества полисорбата 10% раствора ТВИН-80. На 8-й день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД). Болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в бедренную вену. Показатели гемодинамики - систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) - измеряли непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Biopac». Помимо измерения АД проводили ряд функциональных тестов с последующей оценкой
изменения параметров гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС) в ответ на внутривенное введение раствора ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг из расчета 0,і мл на і00 г массы тела животного (ЭЗВД) [2, 3, 4], а также изменения параметров гемодинамики в ответ на внутривенное введение раствора нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг из расчета 0,і мл на і00 г массы тела животного (ЭНВД) [2, 3, 4].
Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД), представляющему собой
отношение площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение НП (ЭНВД) к площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение АХ (ЭЗВД) [2,3, 4].
Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных,
находящихся на управляемом дыхании, катетеризировали полость левого желудочка и проводили нагрузочные пробы в представленной последовательности:
1. Проба на адренореактивность (внутривенное одномоментное введение
раствора адреналина гидрохлорида і-і0“5моль/л, из расчета 0,і мл на і00 г) [і]. При проведении данной пробы проводилась оценка максимального подъема
левожелудочкового давления (ЛЖД) в ответ на введение адреналина.
2. Нагрузка сопротивлением (пережатие восходящей аорты на 30 с) [і]. После проведения данной пробы рассчитывался показатель исчерпания миокардиального резерва (выраженный в процентах), равный отношению прироста ЛЖД на 5-й секунде пережатия аорты к приросту ЛЖД на 25-й секунде пережатия аорты.
Экспериментальные животные были разделены на группы (п=і0): I - контроль с введением і0% ТВИН 80; II- с введением метионина; III- с введением на фоне метионина эналаприла («Берлиприл» пр-ва Берлин-Хеми АГ) в дозе 0,5 мг/кг, внутрижелудочно однократно в сутки в течение у дней; IV- с введением на фоне метионина лозартана калия («Блоктран» пр-ва ОАО «Фармстандарт-Лексредства») в дозе 6 мг/кг,внутрижелудочно однократно в сутки в течение у дней; V- с введением на фоне метионина амлодипина («Амлотоп», производства «Макизфарма») в дозе 0,5 мг/кг.
Статистический анализ полученных данных осуществляли в программе MicrosoftExcel. «Описательная статистика» применялась для нахождения среднего значения (M) и ошибки среднего (m). «Двухвыборочный t-тест с различными дисперсиями» использовался для сравнения показателей в различных группах животных и определения достоверности различий между ними. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего p<0,05.
Результаты. Согласно дизайну исследования эндотелиальную дисфункцию моделировали ежедневным, в течение у суток, внутрижелудочным введением метионина в дозе 3 г/кг. Исследуемые препараты вводили внутрижелудочно через 30 минут после введения метионина однократно в сутки в течение у дней. Эналаприл и амлодипин вводили в дозе 0,5 мг/кг, лозартан - 6 мг/кг. По протоколу на восьмые сутки наркотизированное животное брали в эксперимент. Влияние исследуемых препаратов на исходные показатели артериального давления представлены в табл. і.
Обнаружено, что изучаемые препараты не влияли на исходные показатели гемодинамики и значения САД и ДАД, достоверно не отличались от таковых значений у животных контрольной группы во всех сериях экспериментов (табл. і).
В табл. і представлены результаты функциональных проб на эндо-телийзависимое (ацетилхолин 40 мкг/кг в/в) и эндотелийнезависимое (нитропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление сосудов у животных с гипергомоцистеин индуцированной патологией на фоне лечения изучаемыми препаратами.
Обработка полученных экспериментальных данных позволила установить, что все исследуемые препараты в обозначенных дозировках обладали выраженным эндотелиопротективным действием, выражающимся в статистически значимом предотвращении повышения коэффициента эндотелиальной дисфункции (табл. і).
При анализе абсолютных значений артериального давления в момент проведения функциональных проб в группах животных, получавших исследуемые препараты, обнаружено статистически значимое увеличение реакции систолического артериального давления в ответ на внутривенное введение ацетилхолина (табл. і). Данный факт может свидетельствовать об эффективной коррекции функциональной
активности сосудистого эндотелия, выразившейся в увеличении глубины эндотелийзависимой реакции вследствие активной выработки оксида азота эндотелиоцитами в ответ на ацетилхолиновую стимуляцию.
Таблица 1
Изменение показателей гемодинамики и значения коэффициента эндотелиальной дисфункции при (M±m)
Группы животных Функциональная проба САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. ЧСС, уд./мин. S сосудистой реакции при проведении ЭЗВД с АХ и ЭНВД с НП, усл. ед. КЭД
10% ТВИН 80 1мл/кг Контроль Исходные 129,2 ±4,3 82,4 ± 5,9 38о±4,3 0,9±0,2
АХ 74,1 ± 2,9 39,4 ±3,1 3б2±7,1 1124,2±6з,7
НП 67,2 ± 5,1 42,9 ± 5,4 364±5,4 1011,8±94,6
Метионин 3 г/кг/сутки 7 дней Исходные 118,9±10,1 76,6±7,2 401±8,6 3,3±0,3*
АХ 8о,1±2,9 41,4±2,3 382±4,2 854,6±61,4*
НП 72,3±6,7 45,9±4,3 387±7,5 2820,2±210,4*
Метионин + Эналаприл 0,5 мг/кг Исходные 121,5±7,3 81,9±6,4 378±6,2 2,1±0,2**
АХ 6о,2±з,4** 36,7±4,5 386±14,2 95б±44,5
НП 74,9±5,1 41,8±5,3 390±13,9 2007,3±213,5**
Метионин + лозартан 6 мг/кг Исходные 119,9±6,9 78,2±3,5 367±18,9 1,7±0,1**
АХ 61,9±3,2** 38,9±4,5 386±13 996,3±48,1**
НП 68,9±5,4 44.6±3,9 379±14,2 1б94,7±127**
Метионин + амлодипин 0,5 мг/кг Исходные 122,4±10,5 84,1±6,9 394±15,9 1,6±0,2**
АХ 62,1±3,8** 49,2±3,8 376±21,2 1065±58,3**
НП 75,6±5,9 44,2±7,9 398±20 1704,6±101,4**
Примечание: САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, S - площадь над кривой восстановления артериального давления при проведении фармакологических проб, КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции;
* -р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших 10% ТВИН 8о; ** -р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших метионин 3 г/кг.
При анализе абсолютных значений площадей над кривыми восстановления артериального давления при проведении проб обнаружено, что оптимальное соотношение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации (близкое к животным контрольной серии) на данной модели патология характерно для группы животных, получавших амлодипин. Так, площадь сосудистой реакции над кривой восстановления артериального давления в ответ на внутривенное введение ацетилхолина в группе животных, получавших амлодипин, составила 10б5±58,зусл. ед. (в контроле 1124,2±6з,7), в ответ на внутривенное введение нитропруссида натрия -1704,6±101,4усл. ед. (в контроле - 1011,8±94,6).
Обращает на себя внимание тот факт, что снижение КЭД в группе животных, получавших эналаприл, хоть и носило статистически достоверный характер, однако было наименее выражено среди остальных экспериментальных групп и произошло за счет статистически значимого уменьшения площади эндотелийнезависимой реакции, однако площадь эндотелийзависимой реакции статистически значимо не изменялась (табл. 1), что может свидетельствовать о эффективной коррекции патологических процессов, ведущих к снижению биодоступности оксида азота при моделировании гипергомоцистеинемии. Кроме того, в группе животных, получавших эналаприл на фоне метионина, одновременно с достоверным снижением АД в ответ на внутривенное введение АХ произошло уменьшение времени эндотелийзависимой реакции.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об эффективном снижении КЭД под влиянием всех исследуемых препаратов у животных с моделированием гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции.
При переводе животных на управляемое дыхание обнаружено, что исходные показатели сократимости левого желудочка у животных, получавших метионин на фоне эналаприла, лозартана и амлодипина, статистически значимо не отличались от таковых показателей в контрольной группе животных (табл. 2).
Таблица 2
Изменение показателей сократимости левого желудочка сердца (M±m)
Серия ЛЖД, мм рт. ст. +dp/dtmax, мм рт. ст./с. -dp/dtmax, мм рт. ст./с. ЧСС, уд./мин. ИФС, мм рт. ст.*уд./мин.
10% ТВИН 80 1мл/кг Контроль 98,1±6,1 5611,6*752 3552,9±450 381±9 37697*5122
Метионин 3 г/кг 1 раза/сутки в течение 7 дней 113,9±11,4 6238±365 4763±481 387*18 44079*3412
Метионин + эналаприл 0,5 мг/кг 112,4±8,1 6о67±з89 4038±529 376±21,9 42262±3592
Метионин + лозартан 6 мг/кг 107,8±4,5 6204±58з 3961±38o 378±6,9 40775±1936
Метионин + амлодипин 0,5 мг/кг 100,6±4,9 5677±546 3985±350 371±6,4 37224±1809
Примечание: ЛЖД - левожелудочковое давление, +dp/dtmax - максимальная скорость сокращения; ^р^^ах - максимальная скорость расслабления миокарда; ЧСС - частота сердечных сокращений; ИФС - интенсивность функционирования структур; * -р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших 10% ТВИН 80; ** -р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших метионин 3 г/кг.
Проба на адренореактивность характеризовалась выраженным приростом абсолютных значений ЛЖД, +dp/dt, ^р/&:. В группе животных, получавших метионин в дозе 3 г/кг ЛЖД, +dp/dt и ^р^ составили, соответственно, 238,119,2, 139571391 и 7934±481 (табл. 3).
Анализ полученных экспериментальных данных позволил установить статистически значимое уменьшение максимального ЛЖД при проведении пробы на адренореактивность в сериях экспериментов с внутрижелудочным введением лозартана и амлодипина. Амлодипин в дозе 0,5 мг/кг полностью предотвращал гипергомоцистеин индуцированное повышение адренореактивности и значение ЛЖД при проведении пробы в данной группе животных составило 190,7±6.5 мм рт. ст. (189,7+9,1 в контрольной группе животных и 238,1+9,2 в группе животных, получавших метионин 3 г/кг) (табл. 3). Эналаприл не проявлял протективного действия на функциональной пробе с введением адреналина.
При проведении пробы на нагрузку сопротивлением эналаприл, лозартан и амлодипин предотвращали падение сократимости с 5 на 25 секунду пережатия аорты (рис. 1).
При анализе абсолютных значений показателей кардиогемодинамики при проведении пробы на нагрузку сопротивлением в группе животных, получавших эналаприл, следует обратить внимание на сохранение высоких скоростных показателей (максимальная скорость сокращения и расслабления) и значительное падение частоты сердечных сокращений к 25-й секунде проведения пробы. Предотвращение падения частоты сердечных сокращений и, как следствие, уменьшения интенсивности функционирования структур обнаружено в экспериментальных группах животных, получавших лозартан и амлодипин (табл. 4).
Таблица 3
Изменение показателей сократимости левого желудочка сердца крыс в пробе с введением адреналина (M±m)
Серия ЛЖД, мм рт. ст. +dp/dtmax, мм рт. ст./с. -dp/dtmax, мм рт. ст./с. ЧСС, уд./мин. ИФС, мм рт. ст.*уд/мин
1 2 3 4 5 6
Адренореактивность
10% ТВИН 80 1мл/кг Контроль 189,7+9,1 11401+631 6737+260 379+9 71740+4007
1 2 3 4 5 б
Метионин 3 г/кг 1 раз / сутки в течение 7 дней 2з8,1±9,2* 13957±391* 7934±48і* 398±23 991бб±2335*
Метионин + эналаприл 0,5 мг/кг 221,9±10,4 129б5±873 7120±479 38с±20 84322±1495**
Метионин + лозартан 6 мг/кг 215,9±б,5** 975б±391** 4993±29б** 374±5,1 805бз±2434**
Метионин + амлодипин 0,5 мг/кг 190,7±б.5** 10749±822** б704±393** 377,1±б,1 72098±32б5**
Примечание: * -р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших 10% ТВИН 8о; ** -р<0,05 - в сравнении с группой животных, получавших метионин 3 г/кг.
2
3
4
5
Рис. 1. Влияние исследуемых препаратов на исчерпание миокардиального резерва при проведении пробы на нагрузку сопротивлением.
1 - 10% ТВИН 8о (контроль); 2 - Метионин; 3 - Метионин + Эналаприл;
4 - Метионин + ВН4; 5 - Метионин+ВН4+эналаприл; * -р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших 10% ТВИН 8о; ** -р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших метионин 3 г/кг
Таблица 4
Изменение показателей сократимости левого желудочка сердца крыс в пробе с нагрузкой сопротивлением (M±m)
Серия ЛЖД, мм рт. ст. ±dp/dtmax, мм рт. ст./с. -dp/dtmax, мм рт. ст./с. ЧСС, уд./мин. ИФС, мм рт. ст. *уд./мин.
Нагрузка сопротивлением, 5-я секунда
10% ТВИН 80 1 мл/кг (контроль) 223,5±7,7 7910±2б1 3553±308 329±б 734б1±2457
Метионин 3 г/кг 1 раза/сутки в течение 7 дней 222,0±б,4 10250±зз4* 44cc±254* 379±10* 82370±1997*
Метионин + эналаприл 0,5 мг/кг 229,8±8,5 8зі8±58і** 375б±з89 389,4±11,3 89484±73б2
Метионин + лозартан 6 мг/кг 219,9±5,7 б58і±5б9** 4082±295 3б5±13 79987±28іб
Серия ЛЖД, мм рт. ст. ±dp/dtmax, мм рт. ст./с. -dp/dtmax, мм рт. ст./с. ЧСС, уд./мин. ИФС, мм рт. ст. *уд./мин.
Метионин ± амлодипин 0,5 мг/кг 239,8±9,5 б920±57і** 5353±323 350±7,і 8з888±352і
Нагрузка сопротивлением, 25-я секунда
10% ТВИН 80 1 мл/кг (контроль) 2і0,9±7,9 бб05±304 3025±234 309±іі 6486о±26оо
Метионин 3 г/кг 1 раза/сутки в течение 7 дней 20і,0±5,4 533б±і57* 2і84±235* 257±іб* 5іб57±4473*
Метионин + эналаприл 0,5 мг/кг 203,і±2і,і 7054±439** 3572±28і** 28і±і4,з 5707і±2485
Метионин + лозартан 6 мг/кг і97,5±4,2 5423±470 3ббб±279** 329±іб,8** б49іс±зббб**
Метионин + амлодипин 0,5 мг/кг 22і,9±і0,9 5458±53б 34і4±248** 3сз,9±іі,з** б7257±3747**
Примечание: * -р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших 10% ТВИН 80; ** -р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших метионин 3 г/кг.
Обсуждение результатов. Эналаприл и амлодипин в дозе 0,5 мг/кг, лозартан в дозе 6 мг/кг проявляли выраженное эндотелиопротективное действие при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, нормализации эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых реакций. Наиболее эффективное снижение КЭД обнаружено в группах животных, получавших блокатор АТ1 рецепторов лозартан калия и блокатор кальциевых каналов амлодипин. Обращает на себя внимание тот факт, что снижение КЭД в группе животных, получавших эналаприл, хотя и носило статистически достоверный характер, однако было наименее выражено среди остальных экспериментальных групп и произошло за счет статистически значимого уменьшения площади эндотелийнезависимой реакции, однако площадь эндотелийзависимой реакции статистически значимо не изменялась, что может свидетельствовать об эффективной коррекции патологических процессов, ведущих к снижению биодоступности оксида азота при моделировании гипергомоцистеинемии. Кроме того, в группе животных, получавших эналаприл на фоне метионина, одновременно с достоверным снижением АД в ответ на внутривенное введение АХ произошло уменьшение времени эндотелийзависимой реакции.
При проведении пробы с внутривенным введением адреналина установлено, что амлодипин в дозе 0,5 мг/кг полностью предотвращал гипергомоцистеин-индуцированное повышение адренореактивности Эналаприл не проявлял протективного действия на функциональной пробе с введением адреналина.
При проведении пробы на нагрузку сопротивлением эналаприл, лозартан и амлодипин предотвращали падение сократимости с 5 на 25 секунду пережатия аорты.
При морфологическом исследовании сердца и почек обнаружен протективный эффект препаратов.
Таким образом, становится понятно, что стратегия применения ингибиторов АПФ, блокаторов АТ1 рецепторов и блокаторов кальциевых каналов в качестве монотерапии при общем, выраженном эндотелио- и кардиопротективном действии позволяет корректировать лишь ряд отдельных показателей функционирования сосудистого эндотелия.
Дальнейшего изучения требуют подходы к фармакологической коррекции гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции с использованием препаратов с доказанным эндотелиопротективным действием, изученных в данной главе, в комбинации с потенциальными эндотелиопротекторами для многостороннего, патогенетически обоснованного изучения возможности коррекции гипергомоцистеине-мии и эндотелиальной дисфункции при данном патологическом состоянии.
щуу
С
НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2012. № 4 (123). Выпуск 17/1
Исследование выполнено при поддержке гранта Президента РФ № МК-905.2012.4.
Литература
1. Гурбанов, К.К. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда / К.К. Гурбанов, Г.В. Ковалев, А.А. Паперно // Фармакология и токсикология. - 1991. - Т.54, №4. - С. 21-23.
2. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции/ М.В. Покровский,
B.И. Кочкаров, Т.Г. Покровская и др. // Российский журнал иммунологии. - 2006. - Т. 9. -
C. 60-61
3. Пат. 2301015 Российская Федерация, МПК7 А61В 5/02. Способ оценки эндотелиальной дисфункции / Покровский М.В., Покровская Т.Г., Кочкаров В.И. и др.; заявители и патентообладатели Покровский М.В., Покровская Т.Г., Кочкаров В.И. - № 2005113243/14; заявл. 10.1.2006; опубл. 20.06.07, Бюл. № 17. - 7 с.: ил.
4. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / М.В. Покровский, Е.Б. Артюшкова, Т.Г. Покровская и др. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2007. - № 1-2. - С. 146-150.
5. Hyperhomocysteinemia induced by methionine supplementation does not independently cause atherosclerosis in C57BL/6J mice / J. Zhou, G.H. Werstuck, S. Lhotak et al. // FASEB J. - 2008.
- Vol. 22, № 7. - Р. 2569-2578.
6. Overexpression of endothelial nitric oxide synthase accelerates atherosclerotic lesion formation in apoE-deficient mice / M. Ozaki, S. Kawashima, T. Yamashita et al. // J Clin Invest. -2002. - Vol. 110. - P. 331-340.
7. Renin-angiotensin system blockade improves endothelial dysfunction in hypertension / K. Goto, K. Fujii, U. Onaka et al. // Hypertension. - 2000. - Vol. 36(4). - P. 575-580.
INVESTIGATION OF ENDOTHELIALAND CARDIOPROTECTIVE EFFECT OF ENALAPRIL, LOSARTAN AND AMLODIPINE IN MODELING HYPERHOCYSTEIN INDUCED ENDOTHELIALDYSFUNCTION
M.V.KOROKIN1 M.V. POKROVSKIY1
0.5.GUDYREV L.V. KOROKINA1 T.G. POKROVSKAYA1 V.A.SAVVIN1
D.V. KOTELNIKOVA2
1.L. LOKTIONOVA2 M. ARUSTAMOVA1
1) Belgorod National Resea^h University
Kursk State Medical University e-mail: [email protected]
The study showed that enalapril at a dose of 0,5 mg/kg, and losartan in a dose of 6 mg/kg and amlodipine in a dose of 0,5 mg/kg have a marked endothelial and cardioprotective effects in the model of hyperhomocystein induced endothelial dysfunction that expressed in the predominance of endothelium-dependent relaxation of blood vessels and reducing the rate of endothelial dysfunction, preventing depletion of myocardial reserve and increase adrenoreactivity.
Key words: endothelial dysfunction, hyperhomocysteinemia, enalapril, lozartan, amlodipine.
