CC BY
41
УДК 616.831-005.4-06:616.831.29-1008.64]-085.217.34
возможности коррекции когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта с применением антихолинэстеразной терапии
Е. М. Морозова
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, г. Пермь, Россия
POSSIBILITIES OF COGNITIVE DISORDER CORRECTIONS IN THE EARLY REHABILITATION PERIOD OF ISCHEMIC INSuLT using ANTICHOLINESTERASE THERAPY
E. M. Morozova
Perm State Academy of Medicine named after Academician E. A. Wagner, Perm, Russia
цель. Определить состояние когнитивной сферы и терапевтическую эффективность препарата «Ипи-дакрин» в раннем восстановительном периоде первого ишемического инсульта полушарной локализации.
материалы и методы. Проведено исследование когнитивных функций у 30 пациентов (33—73 года) в раннем восстановительном периоде первого ишемического инсульта. Когнитивные функции оценивались с помощью тестов MMSE, FAB, теста рисования часов, теста «5 слов», тестов на внимание, семантическую вербальную беглость и обратный счет, CES-D. Группой контроля служили данные 31 испытуемого без инсульта в анамнезе.
результаты. Определено статистически значимое снижение когнитивных функций в сравнении с данными контрольной группы по результатам MMSE (p=0,0011), FAB (p=0,0000), тестов на вербальную беглость (p=0,0000), внимание (p=0,0000) и обратный счет (p=0,0045). Степень когнитивного дефицита коррелировала с возрастом и низким уровнем образования пациентов. Выявлена сопряженность нарушения речевых функций с левополушарной локализацией инсульта. Всем пациентам в течение 2 месяцев проводилось лечение с применением препарата «Ипидакрин». В результате лечения отмечены регресс неврологического дефицита и значимые улучшения в когнитивной сфере: увеличение показателей тестов MMSE (p=0,0156), FAB (p=0,0003), тестов на вербальную беглость (p=0,0002) и обратный счет (p=0,0119).
выводы. Применение в раннем восстановительном периоде ипидакрина способствует значимому регрессу двигательного дефицита и восстановлению когнитивных функций. Ключевые слова. Ишемический инсульт, когнитивные нарушения, лечение, ипидакрин.
Aim. To assess the state of cognitive sphere and therapeutic efficiency of ipidacrine in the early rehabilitation period of the first ischemic insult of hemispheric localization.
Materials and methods. Cognitive functions were investigated in 30 patients (aged 3373) in the early rehabilitation period of the first ischemic insult. Cognitive functions were estimated using MMSE and FAB tests, a clock drawing test, a 5-words test, attention, semantic verbal fluency and reverse calculation tests, CES-D. The control group included 31 persons without insult in anamnesis.
© Морозова Е. М., 2012 e-mail: hlnmorozova@mail.ru тел. 8 (342) 239 32 92
[Морозова Е. М. — аспирант кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В. П. Первушина].
Results. Statistically significant decrease in cognitive functions compared to the control data was determined by the results of MMSE (p=0,0011), FAB (p=0,0000), verbal fluency (p=0,0000), attention (p=0,0000) and reverse calculation (p=0,0045) tests. The degree of cognitive deficiency correlated with age and low educational level of patients. Association of speech disorders with a left-hemispheric localization of insult was found. For two months all patients were carried out ipidacrine therapy. As a result of treatment, regress of neurological deficiency and significant improvement in cognitive sphere such as elevation of MMSE (p=0,0156), FAB (p=0,0003), verbal fluency (p=0,0002) and reverse calculation (p=0,0119) test indices were registered.
Conclusion. Administration of ipidacrine in the early rehabilitation period contributes to significant regress of
motor deficiency and recovery of cognitive functions.
Key words. Ischemic insult, cognitive disorders, treatment, ipidacrine.
Введение
Сосудистые заболевания головного мозга продолжают оставаться важнейшей медико-социальной проблемой [4, 13]. В России живут более миллиона лиц, перенесших инсульт, при этом ежегодно происходит более 450 тыс. новых случаев инсульта [5]. Около 80% больных, перенесших инсульт, становятся инвалидами, 10% из них нуждаются в постоянной посторонней помощи. Только 10% инсультов заканчиваются полным восстановлением нарушенных функций уже в первые недели заболевания [5, 6]. Традиционно в клинике инсульта основное внимание уделяют очаговому неврологическому дефициту, связанному с физической инвалидиза-цией. Между тем когнитивные нарушения, возникающие у значительного числа пациентов после инсульта, оказывают на бытовую, социальную и профессиональную адаптацию не меньшее влияние, чем моторный дефицит [15, 17]. В целом, когнитивные нарушения различной степени тяжести выявляются более чем у половины пациентов, перенесших инсульт, и могут быть связаны не только с самим инсультом, но и с сопутствующим дегенеративным поражением мозга [14]. Нейропсихологические нарушения замедляют процесс функционального восстановления после инсульта и могут служить неблагоприятным прогностическим признаком. Раннее распознавание и
адекватная коррекция нейропсихологиче-ских нарушений могут повысить эффективность процесса реабилитации и замедлить отсроченное прогрессирование когнитивных нарушений [12, 16].
Ранний восстановительный период инсульта начинается с 21-го дня острого нарушения мозгового кровообращения и длится до 6 месяцев. К 3—4-й неделе инсульта завершается формирование очага инфаркта. В раннем восстановительном периоде инсульта активно идут репаративные процессы, которые обусловлены регрессом отека, абсорбцией некротизированных тканей, коллатеральным кровообращением в зоне повреждения, пластичностью здоровой ткани, окружающей область инфаркта [2, 10]. Пластичность представляет собой совокупность ряда механизмов: функционирование ранее неактивных путей, спруттинг волокон сохранившихся клеток с формированием новых синапсов, реорганизация нейрональ-ных цепей.
Применение антихолинэстеразных препаратов в раннем восстановительном периоде инсульта обусловлено возможностью влияния на обмен ацетилхолина, который является важнейшим медиатором как центральной, так и периферической и вегетативной нервной систем. В центральной нервной системе холинергические нейроны находятся в стриатуме, ядре Мейнерта, лимбической системе, коре больших полушарий. Холи-
нергическая система играет определяющую роль в процессе внимания, памяти, обучения. Ацетилхолинергическая недостаточность приводит к когнитивным нарушениям, лежит в основе «бродяжничества» и бесцельной двигательной активности, нарушений цикла сон — бодрствование, зрительных галлюцинаций и др. С середины 1980-х годов ацетилхолинергические препараты успешно используются в терапии деменции в пожилом возрасте. На сегодняшний день считается доказанной эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгей-мера с легкой и умеренной выраженностью деменции [1, 7, 8, 9]. Есть также отдельные работы [7], свидетельствующие об эффективности препаратов данного фармакологического класса при сосудистой и смешанной деменции. Является интересным изучение эффективности ингибиторов ацетилхолин-эстеразы при когнитивных расстройствах, не достигших степени деменции. Нейромидин (ипидакрин) представляет собой неселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы и бути-рилхолинэстеразы, обладающий эффектами блокатора калиевых каналов [11]. Последнее свойство препарата дополнительно усиливает ацетилхолинергическую передачу, так как удлиняет период возбуждения в пресинапти-ческом волокне и, соответственно, время выброса ацетилхолина в синаптическую щель. Блокада калиевой проницаемости мембраны выгодно отличает нейромидин от классических антихолинэстеразных препаратов, делая его «универсальным стимулятором» проведения импульса в нервной системе, так как данный фармакологический эффект способствует ускорению проведения импульса по нервному волокну и облегчению его проведения в синапсах всех типов (независимо от типа медиатора) [3, 11].
Цель исследования — изучение состояния когнитивной сферы и терапевтической эффективности препарата «Ипидакрин» в ран-
нем восстановительном периоде первого ишемического инсульта полушарной локализации.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Были обследованы 30 пациентов (16 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 33 до 73 лет, перенесших первый ишемический инсульт полушарной локализации. Проведены клиническое обследование, оценка степени неврологического дефицита с помощью шкалы инсульта Национального института здоровья (NIHSS) и индекса активности повседневной жизни Бартела. Для подтверждения локализации очага и характера инсульта использовались нейровизуализационные методы: компьютерная и/или магнитно-резонансная томография (КТ, МРТ). Когнитивные функции оценивались с помощью Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), батареи лобных тестов (FAB), теста рисования часов (ТРЧ), теста запоминания и воспроизведения 5 слов, тестов на семантическую вербальную беглость, на внимание (таблицы Шульте) и обратный счет. Для исключения псевдодеменции и определения уровня депрессии использовался опросник CES-D. Первое исследование проводилось через месяц после острого сосудистого эпизода. Дальнейшее наблюдение велось в раннем восстановительном периоде инсульта с регистрацией клинических и нейропсихоло-гических параметров через 2 месяца терапии препаратом «Ипидакрин». Контрольную группу составили данные 31 испытуемого того же возраста с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но без инсульта в анамнезе. Статистическая обработка выполнена при помощи пакета программ Statistics 6.0. Итоговые значения приведены в формате M±o (среднее арифметическое ± среднее квадратическое отклоне-
ние). Для анализа значимых отличий между двумя независимыми выборками использовался Ьтест для независимых выборок (тест Стьюдента), а также непараметрические тесты (критерий Спирмена). По всем статистическим тестам достоверными принимались различия с уровнем значимости р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Средний возраст испытуемых составил 56,37±9,94 г. Во всех наблюдениях отмечалась полушарная локализация процесса с регистрацией очага ишемии: у 19 пациентов — слева, у 11 — справа. Характерными нейровизуализационными изменениями, кроме ишемического очага, были также лейкоареоз, очаги демиелинизации в подкорковых структурах и лакунарные кисты. Наследственную предрасположенность по сосудистой, в том числе цереброваскуляр-ной, патологии отмечали более 2/3 испытуемых, по когнитивным нарушениям — лишь 3 пациента. В неврологическом статусе обследованных пациентов выявлялись: гемипа-рез разной степени выраженности (30), ге-мигипестезия (16), легкая моторная афазия (3), явления легкой брадикинезии (2) и симптомы орального автоматизма (22). Негрубый неврологический дефицит нашел отражение в среднем показателе NIHSS (4,00±2,84 балла). Индекс Бартела для группы составил в среднем 96,50±7,09 балла при первом исследовании. У 19 больных, перенесших ишемический инсульт, были выявлены легкие и умеренные когнитивные расстройства, деменции среди испытуемых зарегистрировано не было. Среднее значение суммарного результата теста MMSE было достоверно (р=0,0011) ниже результатов контрольной группы. Были зафиксированы значимые различия с контролем по следующим
субтестам MMSE: серийный счет (p=0,0l64), речевые функции (p=0,0034), рисунок (p=0,0359) (табл. 1).
При этом среди лиц, перенесших инсульт, отсутствие когнитивных нарушений, по результатам теста MMSE, было отмечено у 11 человек, у 16 человек результаты теста соответствовали легким когнитивным нарушениям, у 3 человек выявлено значительное снижение показателя (ниже 19 баллов). Были зарегистрированы различия с контролем по результатам теста FAB (p=0,0000), что отражало нарушение у больных функции лобных долей (табл. 1). Высокие показатели теста FAB, достигающие 16—18 баллов, наблюдались лишь у 4 человек, в то время как значительное снижение показателя (ниже 11 баллов) отмечено у 8 человек. Достоверно ниже результатов контрольной группы были следующие средние значения субтестов FAB: концептуализация (p=0,0027), беглость речи (p=0,0004), динамический праксис (p=0,0009). Отличались от контрольной группы также результаты теста на вербальную беглость (p=0,0000), тестов на внимание (p=0,0000) и обратный счет (p=0,0045) (табл. 2).
Нарушение когнитивных функций не было связано со степенью неврологического дефицита и уровнем гипотимии в исследуемой группе, однако неврологический дефицит был сопряжен с индексом социальной активности: при большей выраженности очаговых нарушений индекс Бартела уменьшался (R=-0,60; p=0,0004). Сниженный фон настроения (данные теста CES-D>19 баллов) отмечался у 4 больных, при этом средний результат CES-D в группе не отличался от показателей контроля (табл. 2). Дальнейший анализ проводился с учетом пола, возраста, уровня образования, локализации процесса. Различий в ре-
Таблица 1
Показатели тестов MMSE и FAB больных в раннем восстановительном периоде
ишемического инсульта
Показатель (баллы) Ранний восстановительный период ишемического инсульта (n=30) Контроль (n=31)
первое исследование второе исследование
MMSE, суммарный балл 26,17±3,08 ** 28,14±2,38 ▲ 28,26±1,41
Ориентировка во времени 4,70±0,65 4,86±0,47 4,83±0,38
Ориентировка в пространстве 4,93±0,25 4,95±021 5,00±0,00
Восприятие 3,00±0,00 3,00±0,00 3,00±0,00
Серийный счет 3,86±1,33 * 4,55±0,96 ▲ 4,72±0,75
Память 2,00±0,87 2,41±0,80 2,39±0,70
Речевые функции (речь, чтение, письмо) 7,13±0,78 ** 7,50±0,74 7,78±0,55
Рисунок 0,53±0,51 * 0,86±0,35 ▲ 0,83±0,38
FAB, суммарный балл 12,33±2,84 *** 15,27±2,37 ▲▲▲ 16,16±1,95
Концептуализация 1,53±1,22 ** 2,45±0,91 ▲▲ 2,61±0,98
Беглость речи 1,47±1,04 *** 1,91±0,92 * 2,56±0,78
Динамический праксис 1,57±1,01 *** 2,23±0,92 ▲ 2,50±0,62
Простая реакция выбора 2,60±0,62 2,95±0,21 ▲ 2,78±0,43
Усложненная реакция выбора 2,10±0,84 2,73±0,55 ▲▲ 2,56±0,62
Хватательный рефлекс 3,00±0,00 3,00±0,00 3,00±0,00
Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001 по сравнению с показателями группы контроля; ▲ — p<0,05; ▲▲ — p<0,01; ▲▲▲ — p<0,001 по сравнению с первым исследованием.
Таблица 2
Показатели когнитивной функции, неврологического дефицита и социальной активности больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта
Показатель Ранний восстановительный период ишемического инсульта (n=30) Контроль (n=31)
первое исследование второе исследование
Тест рисования часов (баллы) 8,97±1,15 9,40±0,68 9,30±0,84
Тест пяти слов (баллы) 9,63±1,07 9,91±0,43 9,97±0,18
Семантическая вербальная беглость (слова) 15,33±4,89 *** 21,00±5,21 ▲▲▲ 22,20±6,49
Обратный счет (баллы) 3,07±0,69 ** 3,55±0,60 ▲ 3,56±0,51
Внимание (сек) 97,53±37,28 *** 81,73±20,27 *** 59,39±18,73
CES-D (баллы) 10,17±6,96 8,86±7,43 11,84±7,17
NIHSS (баллы) 4,00±2,84 2,36±1,92 ▲ —
Индекс Бартела (%) 96,50±7,09 99,77±1,07 ▲ —
Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001 по сравнению с показателями группы контроля; ▲ — p<0,05; ▲▲ — p<0,01; ▲▲▲ — p<0,001 по сравнению с первым исследованием.
зультатах выполнения когнитивных тестов, степени неврологического дефицита и эмоциональных нарушений между женщинами и мужчинами при первом исследовании зарегистрировано не было. В то же время отмечено влияние возраста на возможность выполнения когнитивных тестов. Пациенты в возрасте до 60 лет (21 чел.) достоверно лучше, в сравнении с испытуемыми старшей возрастной группы, выполнили тесты MMSE (p=0,0424), FAB (p=0,0479) и тест на обратный счет (p=0,0356). Среди испытуемых были лица с неполным средним (8), средним (10), средним специальным (9) и высшим (3) образованием. Отмечена прямая корреляционная зависимость между уровнем образования и результатами теста FAB (R=0,54; p=0,0020) и его субтестами: концептуализация (R=0,45; p=0,0117), динамический праксис (R=0,55; p=0,0016), простая реакция выбора (R=0,40; p=0,0277), а также субтестом MMSE речевые функции (R=0,42; p=0,0209). Пациенты с локализацией очага поражения в левом полушарии имели более низкие (p=0,0302), чем при правостороннем инсульте, результаты субтеста FAB беглость речи.
Всем пациентам в течение 2 месяцев проводилось лечение с применением препарата «Ипидакрин» фирмы «Олайнфарм». Критериями исключения из исследования служили анамнестические сведения об ише-мической болезни сердца, перенесенных инфарктах миокарда, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, а также выраженная бра-дикардия. Кроме ипидакрина, все больные получали лечение, направленное на коррекцию сосудистых факторов риска (анти-гипертензивные препараты, антиагреганты, статины). Ипидакрин принимался по следующей схеме: 10 мг внутримышечно (2 мл
0,5%-ного раствора) 1 раз в сутки в течение первых 2 недель с дальнейшим переходом на пероральный прием по 60 мг в сутки (таблетки по 20 мг 3 раза) в течение 40 дней. В большинстве наблюдений (29 чел.) отмечена хорошая переносимость препарата. В одном наблюдении прием препарата пришлось прекратить из-за стойких диспепсических явлений. В результате лечения отмечен регресс неврологического дефицита: средний показатель NIHSS достоверно снизился до 2,36±1,92 балла (p=0,0235), индекс Бартела составил 99,77±1,07 балла (p=0,0371). При повторном нейропсихологическом исследовании после курса терапии ипидакри-ном выявлены значимые улучшения в когнитивной сфере: увеличение показателей тестов MMSE (28,14±2,38 балла; p=0,0156), FAB (15,27±2,37 балла; p=0,0003) (табл. 1), тестов на вербальную беглость (21,00± ±5,21 слова; p=0,0002) и обратный счет (3,55±0,60 балла; p=0,0119) (табл. 2). Исчезли различия с группой контроля по результатам тестов MMSE, FAB (табл. 1), тестов на вербальную беглость и обратный счет (табл. 2).
При повторном исследовании после курса терапии были зарегистрированы некоторые различия когнитивных функций, связанные с полом пациентов: у женщин, в сравнении с мужчинами, были выявлены лучшие показатели теста на внимание (68,11±14,97 и 88,54±25,44 сек соответственно; p=0,0436). При этом женщины продемонстрировали более выраженную степень гипотимии (14,00±9,03 и 5,31±2,95 балла соответственно; p=0,0039). Нивелировались различия между показателями когнитивной сферы в различных возрастных группах больных. Через 3 месяца после инсульта сохранялась связь между уровнем образования и резуль-
татами теста FAB (R=0,48; p=0,0238) и его субтеста усложненная реакция выбора (R=0,53; p=0,0105), а также тестов MMSE (r=0,55; p=0,0081) и обратный счет (R=0,49; p=0,0211). У пациентов с локализацией очага поражения в левом полушарии сохранялись более низкие результаты субтеста MMSE речевые функции (p=0,495) при повторном исследовании в раннем восстановительном периоде.
Вывод
У больных, перенесших ишемический инсульт полушарной локализации, наблюдаются когнитивные нарушения. Независимо от локализации очага поражения характерным является преимущественное расстройство лобных функций. Наиболее стойким в восстановительном периоде инсульта становится расстройство «исполнительных» функций в виде нарушения произвольного внимания, а также речевые нарушения при вовлечении левого полушария. Когнитивное снижение связано с низким уровнем образования и усугубляется возрастом больных. Использование в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта антихо-линэстеразной терапии оказывает оптимизирующее влияние на восстановление фронтальных функций, способствует нормализации функции счета, семантической вербальной беглости, конструктивного праксиса. Регресс когнитивного дефицита наблюдается в различных возрастных группах, не зависит от пола и локализации процесса. Применение препарата «Ипидакрин» способствует восстановлению когнитивного снижения и обратному развитию двигательного дефицита и может быть рекомендовано на этапах реабилитации после ишемического инсульта.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Гаврилова С. И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс 2003; 320.
2. Гехт А Б. Ишемический инсульт: вторичная профилактика и основные направления фармакотерапии в восстановительном периоде. Consilium medicum 2001; 5: 227-233.
3. Головкова М. С, Захаров В. В, Лиф-шиц М. Ю, Яхно Н. Н. Применение ней-ромидина в терапии сосудистых когнитивных нарушений разной выраженности. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2007; 9: 20-26.
4. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина 2001; 327.
5. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Стахов-ская Л. В. Эпидемиология инсульта в России. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2003; 9 (Инсульт): 4-9.
6. Гусев Е. И. Проблема инсульта в России. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2003; 9 (Инсульт): 10-12.
7. Дамулин И. В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. М.: Пульс 2002; 85.
8. Захаров В. В. Болезнь Альцгеймера: биология, диагностика и лечение. Неврологический журнал 1999; 1: 50—56.
9. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Нарушения памяти. М.: ГЭОТАР-Медиа 2003; 110.
10. Катунина Е. А. Применение ипидакрина в восстановительном периоде ишемиче-ского инсульта. Русский медицинский журнал 2008; 12: 1633—1637.
11. Лаврецкая Э. Ф. Амиридин: новый тип лекарственных препаратов — стимуляторов нервной и мышечной систем. М.: Мед-экспорт 1989; 47.
12. Левин О. С, Усольцева Н. И, Юнищен-ко Н. А. Постинсультные когнитивные нарушения: механизмы развития и под-
ходы к лечению. Трудный пациент 2007; 8: 29—36.
13. Суслина З. А, Варакин Ю. АВерещагин Н. В. Сосудистые заболевания головного мозга. М.: Медпресс-информ 2009; 356.
14. BowlerJ. V., Hachinski V. The concept of vascular cognitive impairment. Martin Dunitz 2002; 26.
15. Leys D, Pasquier F. Post-stroke dementia. VASCOG San Antonio 2007; 21.
16. Sachdev P. S, Brodaty H, Valenzuela M. J. The neuropsychological profile of vascular cognitive impairment in stroke and TIA patients. Neurology 2004; 62: 912—919.
17. Tatemichi T. K, Desmond D. W, Mayeux R. Dementia after stroke: baseline frequency, risks, and clinical features in a hospitalized cohort. Neurology 1992; 42: 1185— 1193.
Материал поступил в редакцию 14.04.2012
