CC BY
12
УДК 616.12-008.331.1+615.22
ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НАЧАЛЬНЫХ СТАДИЙ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
© Дюсьмикеева Н.Б.
Кафедра внутренних болезней медицинского института Орловского государственного университета
Исследовано влияние 6-месячной монотерапии эналаприлом, атенололом и небивололом на проявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) у 75 больных артериальной гипертонией II степени, осложненной ХСН I и II функциональных классов (классификация NYHA). 25 больных получали эналаприл в дозе 10-20 мг/сут, 25 - атенолол в дозе 50-100 мг/сут, 25 - небиволол в дозе 2,5-10 мг/сут. Морфо-функциональные характеристики миокарда левого желудочка (ЛЖ), показатели центральной и периферической гемодинамики исследовали методами эхокардиографии, допплерэхокардиографии и венозной окк-люзионной плетизмографии. Толерантность больных к физической нагрузке оценивали с помощью теста с 6-минутной ходьбой. Результаты исследования показали, что терапия эналаприлом, атенололом и небиво-лолом в равной степени способствовала увеличению толерантности к физической нагрузке больных с исходным I ФК ХСН, что было связано с сопоставимой регрессией гипертрофии миокарда ЛЖ и улучшением его диастолической функции. У пациентов с исходным II ФК ХСН атенолол был менее эффективен по сравнению с эналаприлом и небивололом в связи с его недостаточным влиянием на ремоделирование периферических сосудов.
Ключевые слова: артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность, ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента, В-адреноблокаторы.
POSSIBILITIES OF FHARMACOLOGICAL CORRECTING THE INITIAL STAGE OF CHRONIC HEART FAILURE IN PATIENTS WITH HYPERTENSION
Dyusmikeeva N.B.
Department of Internal Diseases of the Medical Institute of the Orel State University
The effect of enalapril, atenolol and nebivolol therapy manifestations of chronic heart failure (CHF) was studied in 75 patients with moderate arterial hypertension, complicated by I and II functional classes CHF (classification of NYHA). The 25 patients were given enalapril in the dose of 10-20 mg per day, other 25 patients took atenolol in the dose of 50-100 mg per day and the rest 25 patients were given nebivolol in the dose of 2,5-10 mg per day. Morphofunctional characteristics of the left ventricular, central and peripheral regional hemodynamics were studied by Echocardiography, Doppler echocardiography and venous occlusive plethysmography. The tolerance of patients to physical tension was estimated by 6 minutes walking test. The results of investigation show, that enalapril therapy, atenolol therapy and nebivolol therapy in equal degree contributed to the increase in tolerance to physical exercise of patients with initial CHF I and it was connected with regression of the left ventricular hypertrophy and improving its diastolic function. Atenolol was less effective in comparison with enalapril and nebivolol in the patients with initial CHF II because of its uneffective influnce on remodeling peripheral vessels.
Key words: hypertension, heart failure, angiotensin converting enzyme inhibitors, beta-blockers.
Лечение больных артериальной гипертонией (АГ) в современных условиях включает в себя помимо оптимальной коррекции артериального давления (АД) воздействие на повреждения органов-мишеней и осложнения заболевания. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является наиболее распространенным исходом поражений сердечно-
сосудистой системы, в том числе АГ [5]. Прогноз при ее развитии остается крайне серьезным: она до сих пор служит одной из основных причин частых госпитализаций и снижения качества жизни пациентов [3]. В связи с этим актуален поиск путей медикаментозной коррекции ХСН у больных АГ. Наиболее перспективными в этом плане представляют-
ся гипотензивные средства, которые в последние годы применются в лечении ХСН -ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и Р-адреноблокаторы (БАБ).
Цель работы: исследовать влияние монотерапии эналаприлом, атенололом и небиво-лолом на выраженность ХСН у больных АГ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под наблюдением находилось 75 больных АГ II степени. Средний возраст пациентов составил 51±0,5 год. Средняя продолжительность АГ - 12,8±0,7 лет. У всех больных наблюдалась ХСН I или II функционального класса (ФК) в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). ХСН во всех случаях являлась осложнением АГ. В исследование не включались лица с ИБС, пороками сердца, нарушениями ритма и проводимости, сахарным диабетом, почечной, печеночной и дыхательной недостаточностью.
Перед началом обследования в течение 2 недель у пациентов была отменена предшествующая гипотензивная терапия, и проводилось индифферентное лечение. В конце этого периода все больные были разделены на 3 группы по 25 человек. Достоверных различий по возрасту, полу, длительности АГ, исходному уровню АД, степени тяжести ХСН в них не отмечалось. Больные первой группы получали эналаприл (энап, КЯКА, Словения) в дозе 10-20 мг/сут, больные второй группы -атенолол (Р1^а, Хорватия) в дозе 50-100 мг/сут, третьей - небиволол (небилет, Бер-лин-Хеми, Германия) в дозе 2,5-10 мг/сут. Лечение начинали со средней терапевтической дозы препаратов с последующей ее тит-рацией. Целью гипотензивной терапии считали достижение уровня АД ниже 140/90 мм рт.ст. Длительность лечения составила 6 мес. Оценка состояния больных проводилась до начала терапии и через 6 мес. лечения.
Исследование геометрии сердца, сократительной способности миокарда левого желудочка (ЛЖ) и показателей центральной гемодинамики проводили методом эхокардиогра-
фии с применением ультразвукового сканера "SONOS-500" фирмы "Hewlett Packard" (США). Определяли конечный систолический и конечный диастолический размеры полости ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ в систолу и диастолу. По общепринятым формулам рассчитывали индекс ММЛЖ (ИММЛЖ), индексы конечных систолического и диастолического объемов ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ (ФВ), ударный индекс, сердечный индекс (СИ), среднее артериальное давление (АДср), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС).
Диастолическую функцию ЛЖ оценивали с помощью допплерэхокардиографии по показателям трансмитрального кровотока. Определяли максимальную скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Ve), максимальную скорость трансмитрального кровотока в систолу предсердия (Va), время изо-волюмической релаксации ЛЖ (IVRT). Рассчитывали градиент скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ
(Ve/Va).
Состояние периферической регионарной гемодинамики исследовали с помощью венозной окклюзионной плетизмографии с применением электромиоплетизмоанализато-ра ЭМПА-2-01 (ПО им. С.П. Королева, г. Киев) [2]. Определяли объемную скорость кровотока в покое (ОСКп), сопротивление сосудов предплечья в покое (Яп). Эндотелиаль-ную функцию периферических сосудов оценивали косвенным методом с использованием проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином [1]. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) оценивали по величине объемной скорости кровотока при реактивной гиперемии (ОСКрг) и градиенту ОСКрг/ОСК п, эндотелийнезависимой вазоди-латации (ЭНВД) - по величине объемной скорости кровотока при проведении пробы с нитроглицерином (ОСКнтг) и градиенту ОСКнтг / ОСКп. Определяли также сопротивление сосудов предплечья при реактивной гиперемии (Ярг).
Толерантность больных к физической нагрузке исследовали с помощью теста с 6-минутной дистанционной ходьбой. Определяли пройденное расстояние в метрах.
Статистическая обработка материалов проводилась стандартными методами вариационной статистики с использованием компьютерной программы Statgraphics.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования влияния терапии эналаприлом, атенололом и небивололом на показатели центральной гемодинамики и ИММЛЖ представлены в табл. 1.
Применение всех трех препаратов способствовало достоверному снижению АД у исследуемых больных, хотя БАБ обладали более выраженным гипотензивным действием по сравнению с эналаприлом (р<0,003). При использовании эналаприла гипотензивный эффект был обусловлен существенным уменьшением ОПСС. При терапии атеноло-лом он был связан в основном со снижением СИ, уменьшение ОПСС на фоне применения препарата было минимальным (р<0,003).
Назначение небиволола способствовало снижению ОПСС, сравнимому с эналапри-лом. Существенного влияния препарата на СИ к концу 6 мес. терапии выявлено не было. Сочетание вазодилатирующего и В-адрено-блокирующего эффектов позволило небиво-лолу оказывать равное атенололу гипотен-
зивное действие при меньшей степени блокады В1-адренорецепторов, о чем свидетельствует менее значительная брадикардия при его использовании (р<0,003).
Применение эналаприла, атенолола и не-биволола способствовало развитию сопоставимой регрессии гипертрофии ЛЖ у больных АГ. Отсутствие достоверной корреляции динамики ИММЛЖ со степенью снижения АД на фоне терапии позволяет предположить, что уменьшение данного показателя было связано не только с гемодинамическим эффектом препаратов, но также с нивелированием влияний на сердце ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и катехо-ламинов.
Результаты исследования влияния терапии эналаприлом, атенололом и небивололом на показатели внутрисердечной гемодинамики рассматривались отдельно для больных с ХСН I и II ФК в связи с выраженными различиями исходных значений данных параметров. Это послужило причиной дополнительного разделения больных на подгруппы с учетом исходного ФК ХСН. Полученные результаты представлены в табл. 2.
Диастола улучшилась в равной степени во всех группах больных АГ, независимо от применяемого препарата. Это проявилось повышением Ve и градиента Ve/Va, а также
Таблица 1
Показате- Эналаприл (п=25) Атенолол(п=25) Небиволол(п=25)
ли исходно через 6 мес. исходно через 6 мес. исходно через 6 мес.
ЧСС, 71,96±1,01 72,4±0,83 75,12±0,93 63,76± 77,92±1,22 69,92±
уд. в мин. 0,88** 1,09**
АДср, 128,8±0,67 103,12± 129,53±0,6 100,2± 128,47±0,88 96,77±0,9**
мм рт.ст. 0,61** 0,63**
СИ, 2,74±0,06 2,89±0,07* 2,96±0,08 2,36± 3,04±0,14 2,94±0,09
л/мин/м2 0,06**
ОПСС, 2042,28± 1556,5± 2002,28± 1948,64± 1946,4± 1498,99±
дин-с-см"5 26,87 23,42** 36,09 39,54* 64,93 36,8**
ИММЛЖ, 144,68± 122,55± 140,65± 119,27± 154,35± 131,7±
г/м2 4,29 3,67** 5,65 3,9** 5,4 4,71**
Примечание: *- р<0,05; ** - р<0,001.
Влияние терапии эналаприлом, атенололом и небивололом на основные показатели центральной гемодинамики и ИММЛЖ больных АГ с начальными признаками ХСН (М±т)
Таблица 2
Влияние терапии эналаприлом, атенололом и небивололом на основные показатели систолической и диастолической функции ЛЖ больных АГ с начальными признаками ХСН (М±т)
Показатели Эналаприл (п=25) Атенолол(п=25) Небиволол(п=25)
I ФК (п=9) II ФК (п=16) I ФК (п=11) II ФК (п=14) I ФК (п=9) II ФК (п=16)
ФВ, % исходно 64,41±1,12 60,91±1,08 65,35±2,15 63,75±1,59 62,33±2,95 59,35±1,15
через 6 мес. 68,67± 0,76** 68,34± 0,91** 65,9±2,07 63,84±1,01 65,58±0,92 67,57± 0,92**
Ve, м/с исходно 0,61±0,027 0,54±0,014 0,61±0,012 0,57±0,014 0,61±0,007 0,57±0,012
через 6 мес. 0,75± 0,022** 0,67± 0,011** 0,72± 0,018** 0,67± 0,013** 0,79± 0,03** 0,71± 0,017**
Ve/ Va, усл.ед. исходно 0,97±0,017 0,85±0,017 0,98±0,016 0,86±0,013 0,96±0,011 0,84±0,014
через 6 мес. 1,21± 0,017** 1,07± 0,02** 1,13± 0,016** 1,02± 0,02** 1,18± 0,024** 1,07± 0,03**
мс исходно 131,11±2,0 147,5± 3,82 120,91± 3,43 145,71± 4,16 127,78± 8,13 149,37± 3,92
через 6 мес. 92,22± 3,24** 99,38± 3,22** 96,36± 2,44** 113,57± 2,89** 94,44± 3,77* 103,75± 2,87**
Примечание: * - р<0,005; ** - р<0,001.
уменьшением IVRT. Однако если при сердечной недостаточности I ФК терапия привела практически к полной нормализации параметров диастолической функции ЛЖ, то у больных с ХСН II ФК они существенно улучшились, но нормальных значений не достигли. Благоприятное действие используемых препаратов на активную релаксацию ЛЖ можно объяснить увеличением коронарного резерва при снижении массы миокарда на фоне лечения. Однако отсутствие достоверной корреляционной связи между динамикой показателей диастолической функции и уменьшением ИММЛЖ указывает на участие также других механизмов в улучшении процессов наполнения ЛЖ под влиянием используемых препаратов. В частности, эффективность эналаприла связывают с блокадой РААС, что приводит к снижению содержания коллагена в миокарде [4]. Положительное влияние БАБ на диастолическую функцию обусловлено брадикардией при их примене-
нии, которая сопровождается удлинением диастолы, увеличением ее эффективности и, следовательно, улучшением коронарного кровотока [9].
Увеличение коронарного резерва и снижение постнагрузки способствовало улучшению сократимости миокарда ЛЖ при терапии эналаприлом. Атенолол не влиял на ФВ ЛЖ вследствие В^адреноблокады. Небиволол улучшал сократимость миокарда ЛЖ у больных АГ с ХСН II ФК в равной степени с эна-лаприлом и существенно не влиял на значения параметров сократимости в группе с ХСН I ФК, подобно атенололу. Небиволол является препаратом, обладающим одновременно вазодилатирующими и В^адрено-блокирующими свойствами. Полученные данные свидетельствуют о том, что преобладание того или иного эффекта препарата у больных АГ определяется тяжестью проявлений у них сердечной недостаточности. Так, у пациентов с ХСН I ФК препарат действует
преимущественно как В1-адреноблокатор, а при ХСН II ФК - в большей степени как периферический вазодилататор.
Исследование периферической регионарной гемодинамики позволило уточнить механизмы снижения ОПСС под влиянием препаратов. Полученные результаты представлены в табл. 3.
Было обнаружено, что применение энала-прила, атенолола и небиволола привело к
снижению величин Rп и Rрг. Последнее свидетельствует об уменьшении структурного компонента ремоделирования сосудов на фоне лечения. Причем была выявлена значимая корреляционная связь между динамикой данного показателя и регрессом гипертрофии ЛЖ во всех группах больных (г=0,492, р<0,0125 в группе эналаприла; г=0,4747, р<0,0165 в группе атенолола и г=0,4386, р<0,028 в группе небиволола). Полученные
Таблица 3
Влияние терапии эналаприлом, атенололом и небивололом на основные показатели периферической регионарной гемодинамики больных АГ с начальными признаками ХСН (М±т)
Показатели Эналаприл (п=25) Атенолол(п=25) Небиволол(п=25)
I ФК (п=9) II ФК (п=16) I ФК (п=11) II ФК (п=14) I ФК (п=9) II ФК (п=16)
ОСКп, мл/мин/ 100 г исходно 3,44±0,09 2,01±0,12 3,55±0,07 1,97±0,13 3,32±0,07 2,13±0,09
через 6 мес. 3,84±0,08* 2,3±0,15* 3,55±0,07 2,02±0,13 3,61±0,09* 2,38±0,09*
Rп, ЕПС-100 исходно 37,6±0,93 68,0±4,48 36,41±0,71 65,21±3,33 38,47±1,17 62,12±2,49
через 6 мес. 27,01±0,5* 47,59± 3,23* 28,17± 0,61* 52,6± 4,09* 26,13± 0,85* 42,19± 1,52*
ОСКрг, мл/мин/ 100 г исходно 11,68±0,55 6,38±0,49 13,01±0,45 5,71±0,52 12,12±0,48 6,11±0,42
через 6 мес. 17,87± 0,72* 10,33± 0,72* 12,22±0,44 5,56±1,02 18,04±0,5* 10,05± 0,56*
^ ЕПС-100 исходно 11,21±0,53 22,21±1,83 10,0±0,31 25,46±2,54 10,65±0,51 22,57±1,42
через 6 мес. 5,86±0,22* 10,75± 0,79* 8,26±0,29* 20,1±1,77* 5,25±0,21* 10,23± 0,55*
ОСКрг/ ОСКп, усл.ед. исходно 3,4±0,15 3,24±0,22 3,67±0,12 2,89±0,16 3,65±0,11 2,85±0,14
через 6 мес. 4,75±0,14* 4,65±0,27* 3,45±0,12 2,74±0,16 5,0±0,13* 4,21±0,13*
ОСКнтг:> мл/мин/ 100г исходно 4,16±0,2 2,63±0,13 4,31±0,16 2,52±0,18 4,16±0,15 2,58±0,12
через 6 мес. 4,57±0,17* 2,94±0,15* 4,27±0,16 2,55±0,17 4,46±0,16* 2,84±0,12*
ОСКнтг/ ОСКп, усл.ед. исходно 1,21±0,04 1,33±0,03 1,21±0,04 1,28±0,04 1,25±0,04 1,21±0,03
через 6 мес. 1,19±0,04 1,29±0,03 1,20±0,04 1,27±0,04 1,24±0,04 1,19±0,03
Примечание: * - р<0,05.
данные подтверждают роль единых патогенетических механизмов в развитии ремодели-рования сердечно-сосудистой системы при АГ. Улучшение структуры миокарда и сосудов больных при применении ИАПФ и БАБ свидетельствует об участии в данном процессе РААС и катехоламинов.
Однако если снижение Rрг у больных различных групп было идентичным, то динамика ОПСС существенно различалась. На фоне терапии атенололом она была минимальной по сравнению с эналаприлом и небивололом (р<0,003). Результаты исследования периферической регионарной гемодинамики показали, что на фоне применения эналаприла и не-биволола, в отличие от атенолола, отмечалось увеличение ОСКрг. Это сопровождалось повышением градиента ОСКрг/ОСКп. Значимой корреляционной связи между динамикой ОСКрг и ОСКп выявлено не было.
Полученные данные косвенно свидетельствуют о положительном влиянии данных препаратов на состояние ЭЗВД у больных АГ с начальными проявлениями ХСН, что, возможно, послужило дополнительным механизмом снижения у них ОПСС.
Положительное влияние ИАПФ на дисфункцию эндотелия связывают с повышением концентрации кининов, что ведет к стимуляции В2-брадикининовых рецепторов и высвобождению эндотелиальных факторов релаксации [7]. Кроме того, предполагается наличие прямого агонистического действия
этих препаратов на выработку N0 [6]. Благоприятное влияние небиволола на состояние ЭЗВД связывают с его непосредственной способностью стимулировать высвобождение N0 из эндотелиальных клеток. Механизм этого эффекта связан с увеличением уровня внутриклеточного кальция, а также наличием у препарата антиоксидантных свойств, способствующих стабилизации N0 [8].
При применении эналаприла и небиволо-ла наблюдалось повышение ОСКнтг и ОСКп при отсутствии изменений градиента ОСКнтг/ОСКп. Причем была выявлена значимая корреляционная связь между динамикой ОСКнтг и ОСКп (г=0,9866 в группе эналаприла и г=0,9850 в группе небиволола, р<0,001). Это свидетельствует о том, что повышение ОСКнтг не было связано с улучшением ЭНВД под влиянием препаратов, а произошло параллельно увеличению кровотока в покое.
Терапия эналаприлом, атенололом и не-бивололом сопровождалась увеличением толерантности пациентов к физической нагрузке и снижением ФК ХСН (см. рис.). Динамика этих показателей на фоне лечения энала-прилом и небивололом существенно не различалась, а при применении атенолола была минимальной (р<0,02).
Более детальный анализ позволил выявить, что у больных с исходным I ФК ХСН все используемые препараты были в равной степени эффективны, тогда как при II ФК ХСН атенолол в меньшей степени влиял на
1
0,8 0,6 0,4 0,2
— эналаприл • атенолол
- -Лт - небиволол
исходно
3 мес.
6 мес.
0
Рис. Динамика ФК ХСН у больных АГ на фоне терапии эналаприлом, атенололом и небивололом в относительных единицах.
Примечание: * - р<0,01; ** - р<0,001.
толерантность к физической нагрузке по сравнению с эналаприлом и небивололом (р<0,003).
Корреляционный анализ показал, что у всех больных с исходным I ФК ХСН динамика функционального класса на фоне лечения была достоверно связана с изменениями величин ИММЛЖ (г=0,39, р<0,036), Ve (г=-0,419, р<0,023). Динамика функционального класса у больных с исходным II ФК ХСН была связана с изменениями градиента Ve/Va (г=-0,5377, р<0,001) и показателей периферической гемодинамики: ОСКрг (г=-0,6046, р<0,012), градиента ОСКрг/ОСКп (г=-0,574, р<0,001). Эти данные свидетельствуют о связи изменений исходно II ФК ХСН на фоне терапии препаратами с их способностью влиять на состояние периферической гемодинамики у больных АГ. Таким образом, минимальную по сравнению с эналаприлом и не-бивололом эффективность атенолола при терапии больных с ХСН II ФК можно объяснить его недостаточным влиянием на ремо-делирование периферических сосудов, в частности, на состояние ЭЗВД.
Таким образом, можно сделать заключение, что 6-месячная монотерапия больных артериальной гипертонией II степени с начальными проявлениями хронической сердечной недостаточности небивололом в дозе 2,5-10 мг/сут и эналаприлом в дозе 10-20 мг/сут способствует регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшает систолическую и диастолическую функции сердца, а также состояние эндотелийзависимой вазо-дилатации, что способствует повышению толерантности больных к физической нагрузке и снижению функционального класса сердечной недостаточности.
6-месячное применение у больных артериальной гипертонией II степени с начальными проявлениями хронической сердечной недостаточности атенолола в дозе 50-100 мг/сут снижает массу миокарда левого желудочка, улучшает его диастолическую функцию и не оказывает влияния на состояние эн-дотелийзависимой вазодилатации периферических сосудов, что определяет его недоста-
точную эффективность в терапии хронической сердечной недостаточности II функционального класса.
ЛИТЕРАТУРА
1. Затейщикова А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. - 1998. -№ 9. - С. 68-80.
2. Мухарлямов Н.М. Исследование периферического кровообращения с помощью автоматизированной окклюзионной плетизмографии / Н.М. Мухарлямов, Л.Н. Сазонова, Ю.Т. Пушкарь // Терапевт. арх. - 1981. - Т. 53, № 12. -С. 3-6.
3. Преображенский Д.В. Успехи и неудачи в разработке новых подходов к медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (обзор результатов рандомизированных исследований, выполненных в 90-е годы) / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2001. - № 5. - С. 65-73.
4. Сидоренко Б.А. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента при лечении гипертонической болезни / Б.А. Сидоренко, М.В. Савченко, Д.В. Преображенский // Кардиология. - 2000. - № 2. - С. 74-82.
5. Deedwania P. C. The progression from hypertension to heart failure / P.C. Deedwania // Am. J. Hypertens. - 1997. - Vol. 10. - P. 280-288.
6. Desta B. Inhibition of the angiotensin converting enzyme by perindoprilat and release of nitric oxide / B. Desta, P.M. Vanhoutte, C.M. Boulanger // Am. J. Hypertens. - 1995. - Vol. 8. -P. 19-69.
7. Horing C. Role of bradykinin in mediating vascular effects of ACE inhibitors in humans / C. Horing, C. Kohler, H. Drexler // Circulation. -1997. - Vol. 95. - P. 1115-1118.
8. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects / G. Cheymol, R. Woestenborghs, E. Snoeck et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1997. - Vol. 51. -P. 493-498.
9. Strauer B.E. Objectives of high blood pressure treatment: left ventricular hypertrophy, diastolic function, and coronary reserve / B.E. Strauer, B. Schwartzkopff // Am. J. Hypertens. - 1998. -Vol. 11. - P. 879-881.
