CC BY
61
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 615.217.03:616-005.4-06:616.379-008-64
В.Н. Горюцкий, А.Т. Тепляков, А.В. Кузнецова, М.Л. Дьякова, М.Ю. Нижегородцев
E-mail: [email protected]
АНТИИШЕМИЧЕСКИЕ КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ВЛИЯНИЕ НА РЕГРЕСС НАРУШЕНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ БЛОКАТОРА АТ1 - РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II КАНДЕСАРТАНА В КОМБИНАЦИИ С АДРЕНОБЛОКАТОРОМ НЕБИВОЛОЛОМ У БОЛЬНЫХ ИБС С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА
ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН
ВВЕДЕНИЕ
Блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА II) вносят важный вклад в современное лечение сердечно-сосудистой патологии и открывают новые возможности профилактики сердечно-сосудистых осложнений [1-4]. Несмотря на то, что ингибиторы АПФ являются препаратами «первой линии» и своеобразным «стандартом» в лечении дисфункции левого желудочка (ЛЖ), артериальной гипертонии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), ряд потенциальных преимуществ более полного контролирования тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и прекрасная переносимость БРА II делают их весьма привлекательными и перспективными для лечения больных с ХСН.
Согласно современным представлениям, одним из путей снижения летальности больных с ХСН, возникшей в результате ишемического и/или постинфарктного ремоделирования ЛЖ, является медикаментозная антиишемическая цитокардиопротекция с предотвращением метаболических расстройств. Известно также, что снижение инотропной функции сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), обусловлено не только инфарцированием миокардиоцитов, но и наличием значительного объе-
10
ма гибернированного миокарда, сохраняющего свою жизнеспособность. Поиск препаратов, способных активизировать гибернированный миокард и тем самым уменьшить его дисфункцию, представляет исключительно важную проблему. Перспективным в этом отношении представляется блокатор АТ^ре-цепторов А II кандесартан цилекситил [5-9].
Получены убедительные доказательства клинической эффективности блокаторов АТ^рецепторов А II, касающиеся лечения и вторичной профилактики АГ, метаболического синдрома, сахарного диабета (СД) 2-го типа, в то время как в отношении постинфарктного ремоделирования ЛЖ с развитием ХСН доказательств эффективности такой терапии существенно меньше [7-14]. В последние годы большой интерес кардиологи проявляют к уникальному представителю третьего поколения суперселективному ^1-ад-реноблокатору с NO-модулирующими и вазодилати-рующими свойствами и отсутствием негативных метаболических проявлений - небивололу - для более широкого профиля клинического использования у больных с СД 2-го типа. Вместе с тем доказательства его клинической эффективности и влияния на предотвращение инсулинорезистентности у больных ИБС с метаболическим синдромом еще предстоит получить в хорошо спланированных рандомизированных клинически контролируемых исследованиях.
Цель исследования - изучить антиишемические кардиопротективные, гемодинамические и метаболические эффекты, а также влияние на регресс нарушений микроциркуляции (МЦ) блокатора АТ1-рецепторов А II кандесартана цилекситила в комбинации с ^-адреноблокатором небивололом во вторичной профилактике ХСН у больных с ишемической дисфункцией сердца, ассоциированной с СД 2-го типа.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено открытое клинически контролируемое исследование эффективности и безопасности канде-сартана цилекситила (атаканд, фирма AstraZeneca, Швеция) в комбинации с ^-адреноблокатором небивололом (небилет, фирма Berlin-Chemie, Германия) у больных ишемической болезнью сердца с II-III ФК ХСН (по NYHA).
В исследование включено 20 пациентов (15 мужчин, 5 женщин) в среднем возрасте 57,6±3,1 лет. К моменту обследования у 5 (25%) пациентов диагностировалась стабильная стенокардия напряжения II ФК, у 11 (55%) пациентов - III ФК, у 4 (20%) - прогрессирующая стенокардия. В среднем стаж ИБС составил 9,7±1,2 года. У 7 (35%) обследованных регистрировались рубцовые изменения на ЭКГ как следствие перенесенного ИМ давностью более 6 мес. Во всех случаях по данным коронароангиографии выявлялся стенозирующий коронарный атеросклероз. В 5 (25%) случаях выполнена хирургическая ре-васкуляризация давностью 25,6±2,6 мес, и у 4 (20%) сопутствовала эндоваскулярная реваскуляризация
давностью 14±6,7 мес. У всех больных ИБС регистрировалась АГ II степени, в 19 (95%) случаях - СД 2-го типа легкой и средней степени тяжести (стаж 5,5±1,6 лет), в 1 (5%) случае - нарушение толерантности к глюкозе.
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика больных ИБС с СД 2-го типа
Примечание: ФК - функциональный класс; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ИМ - инфаркт миокарда; КА - коронарные артерии; ФП - фибрилляция предсердий; СД - сахарный диабет; АКШ и МКШ - аорто- и маммаро-коронарное шунтирование; АПФ - ангиотензинпревращаю-щий фермент.
В соответствии с протоколом, в исследование не включали больных с мозговыми осложнениями АГ давностью менее 12 мес, крупноочаговым ИМ давностью менее 6 мес, тяжелой ХСН (IV ФК по NYHA), с брадиаритмией, нарушениями АВ-проводимости более II степени, бронхиальной астмой и хроническим бронхообструктивным синдромом, периферическим атеросклерозом с синдромом Лериша, а также пациентов, имевших противопоказания к назначению блокаторов АТ1-рецепторов А II и ^-адрено-блокаторов.
Все пациенты, включенные в исследование, дали свое письменное информированное согласие на участие в нем. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Препараты назначались после отмены предшествующего лечения (включавшего ^-адреноблокато-ры, антиаритмические средства, периферические ва-зодилататоры, антагонисты кальция, иАПФ) после 5-дневного периода «отмывания». Допускался суб-лингвальный прием короткодействующих форм нитроглицерина. При подъемах АД допускался прием коринфара в дозе 10 мг.
В первые 2 дня все пациенты получали кандесар-тан по 8 мг/сут однократно, в последующем доза препарата увеличивалась до 16 мг/сут. Длительность курсовой терапии составила 4 недели и предусматривала обеспечение удовлетворительной коррекции АГ до целевого уровня - 135/85 мм рт. ст. (либо снижение систолического и/или диастолического АД как минимум на 10 мм рт. ст.) и регресс симптомов ХСН не менее чем на I ФК. В итоге доза кандесарта-на 8 мг/сут оказалась эффективной у 15 (75%) пациентов, 16 мг/сут - у 5 (25%), в среднем составив 10±3,5 мг/сут. Средняя суточная доза ¿3-адре-ноблокатора небиволола составила 4,6±0,2 мг/сут. Базовая терапия предусматривала сахароснижающие средства (метформин, диабетон), дезагреганты. До назначения кандесартана и небиволола все пациенты получали холестеринснижающую терапию (ста-тины), которая не менялась в ходе исследования.
Влияние на антиишемические кардиопротектив-ные, гемодинамические и метаболические эффекты, а также на клиническое течение ХСН и безопасность 4-недельной курсовой комбинированной терапии кандесартаном с небивололом оценивали по динамике клинических проявлений коронарной недостаточности, регрессу суточной частоты и тяжести стенокардии, суточной потребности в нитроглицерине, увеличению физической толерантности (ТФН), тесту 6-минутной ходьбы. Качество жизни оценивали с помощью Миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (Minnesota Living Heart Failure Questionnaire - MLHFQ). Метаболическую эффективность препарата оценивали по динамике в крови значений липидного спектра, уровня глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии.
Регистрация АД проводилась с использовани-
Показатель Количество пациентов % отношение
Пол: мужчины/женщины 15/5 75/25
Средний возраст, годы 57,6±3,1
Стаж ИБС, годы 9,7±1,2
Стенокардия напряжения: II ФК III ФК 5 11 25 55
ФК ХСН (по NYHA): II ФК III ФК 18 2 90 10
Нестабильная стенокардия 4 20
Перенесенный первичный ИМ, в т.ч. Q-ИМ 7 35
Повторный ИМ 2 10
По стинфарктная аневризма ЛЖ 1 5
Артериальная гипертензия II-III стадии 20 100
ЖЭС высоких градаций (по Lown B. и Wolff W.) 3 15
Пароксизмальная форма ФП 2 10
Нарушение толерантности к глюкозе 1 5
СД 2-го типа легкой и средней степени тяжести 19 95
Стаж СД 2-го типа, годы 5,5±1,6
Гиперхолестеринемия > 5,6 ммоль/л 20 100
Курение 7 35
Абдоминальное ожирение I-III cx 20 100
АКШ+МКШ Стентирование КА 5 4 25 20
Предшествующая терапия: аспирин пролонгированные нитраты ингибиторы АПФ ß-адреноблокаторы антагонисты кальция 20 3 8 9 4 100 15 40 45 20
ем откалиброванного сфигмоманометра с учетом усредненных трех измерений. Определялись значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. Посредством ЭхоКГ оценивали параметры, отражающие показатели сократимости и внутрисер-дечной гемодинамики: фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), конечно-систолический и ко-нечно-диастолические объемы (КДО, КСО), массу миокарда (ММ) ЛЖ, индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ, максимальную скорость раннего пика диастолического наполнения (пик Е, см/с), максимальную скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого предсердия (пик А, см/с), отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А), время изоволюметрическо-го расслабления ЛЖ (ВИР, мс).
Физическая толерантность оценивалась в исходном контрольном периоде, затем по окончанию 4-не-дельной курсовой терапии. Велоэргометрия проводилась на эргометре «Siemens-Elema». Использовалась непрерывно ступенчато возраставшая пороговая нагрузка. Пробу начинали с нагрузки 25 Вт, которую увеличивали на 25 Вт каждые 5 минут. Эхо-кардиографическое исследование выполняли на аппарате «Aloka SSD-5500 SV» (Япония), Ultramark. 9 (ATL, США).
Микроциркуляция исследовалась посредством лазерной допплеровской флуометрии (ЛДФ) на аппарате фирмы «Transonic System Inc.» (США). Исследование проводилось в положении сидя с расположением предплечья на уровне сердца. Датчик располагался в области наружной поверхности правого предплечья в точке, находящейся по срединной линии на 3-4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей. Температура воздуха в помещении при проведении измерений варьировала в пределах 20-22°С. В исследовании анализировались данные исходной регистрации ЛДФ, показатели окклюзионной пробы. ЛДФ-грам-мы подвергались компьютерной обработке с вычислением среднего показателя МЦ (ПМ) за 3 мин. В норме у лиц без нарушений МЦ он варьирует в пределах 3,5-6 перф. ед. [5]. При выполнении окклюзи-онной пробы оценивались показатели максимального постокклюзионного кровотока (МПК), резерва капиллярного кровотока (РКК), прироста капиллярного кровотока (ПКК) и время восстановления (ВВ) показателей до исходных значений.
Для исследования функции эндотелия использовали эхолокацию высокого разрешения и допплеро-графию плечевой артерии (по D. Celermajеr и соавт.) на аппарате «Aloka SSD-5500 SV» до и после временной окклюзии артерии манжетой тонометра (реактивная гиперемия - отражающая эндотелийза-висимую вазодилатацию - ЭЗВД) и сублингвально-го приема 1 мг нитроглицерина (эндотелийнезависи-мая вазодилатация - ЭНВД). Дилатацию плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии (РГ) менее
10% от исходного ее диаметра или вазоконстрик-цию артерии интерпретировали как эндотелиаль-ную дисфункцию.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Sta-tistica 6.0 с представлением данных в виде средней величины и ее стандартной ошибки (M±m). Для сравнения показателей до и после курсового лечения использовался непараметрический критерий Вил-коксона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В результате 4-недельной курсовой комбинированной терапии кандесартаном и небилетом частота стенокардии уменьшилась на 42,1% (р<0,001). Потребность в нитроглицерине также статисти-чески значимо (p<0,001) сократилась на 40%. При этом физическая толерантность по результатам велоэр-гометрии возросла на 23,3% (с 41,2±12,6 до 50,8± 11,7 Вт), сопровождаясь улучшением качества жизни на 13,7% (табл. 2).
Таблица 2
Динамика показателей коронарной недостаточности, физической толерантности, качества жизни на фоне
4-недельной терапии кандесартаном в комбинации с небивололом (M±m)
Показатель До лечения (n=20) После лечения (n=20) Д,%
Частота стенокардии, сут 1,9±0,36 0,8±0,23 ** -42,1
Потребность в НТГ, таб./сут 2,0±0,49 0,8±0,23 ** -40,0
Мощность ВЭМ нагрузки, Вт 41,2±12,6 50,8±11,7* 23,3
L, м 272,7±6,76 390,9±10,3** 43,3
КЖ, баллы 59,8±4,3 51,6±4,3* -13,7
Примечание: НТГ - табл. нитроглицерина; ВЭМ - ве-лоэргометрический тест; L - тест 6-минутной ходьбы; КЖ - качество жизни. * - р<0,05; ** - р<0,001, различия с исходными данными.
Показатели системной гемодинамики под влиянием курсовой терапии характеризовались снижением САД на 12,6% (р<0,05) от исходного, достигнув 128,0±1,8 мм рт. ст., и среднего уровня ДАД на 13,2% от исходного, достигнув 79,5±1,9 мм рт. ст. Пульсовое давление на фоне приема кандесартана уменьшилось на 11,7%, составив 48,5±2,0 мм рт. ст. Нормализации гемодинамики сопутствовало увеличение в 2 раза числа пациентов с уровнем ДАД<90 мм рт. ст. (табл. 3). Следовательно, использованная комбинация препаратов оказалась эффективной, обеспечивая у 75% пациентов целевой уровень ДАД.
Показатели внутрисердечной гемодинамики отражали в состоянии покоя сохраненную систолическую функцию ЛЖ, в связи с чем регистрировались исходно нормальные значения: КДО - 123,2±2,7 мл, КСО - 47,2±3,0 мл, ФВ ЛЖ - 61,2±1,3%, ИММЛЖ - 134,9±6,1 г/м2 (табл. 4).
Вместе с тем имели место определенные признаки ремоделирования ЛЖ, проявившиеся явным (р<0,05) увеличением толщины ЗСЛЖ и ИММЛЖ,
Таблица 3
Антигипертензивные эффекты 4-недельной
курсовой терапии кандесартаном в дозе 10±3,5 мг/сут в комбинации с небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут (M±m)
Показатель До лечения (n=20) После лечения (n=20) Д,%
САД, мм рт. ст. 146,5±2,8 128,0±1,8* -12,6
ДАД, мм рт. ст. 91,6±1,12 79,5±1,9* -13,2
ЧСС, уд. в мин 72,8±1,5 64,5±0,87* -11,3
Пульсовое АД, мм рт. ст. 54,9±2,35 48,5±2,0* -11,7
Больные с ДАД < 90 мм рт. ст., % 35 75
Примечание: САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, ЧСС -частота сердечных сокращений, * - р<0,05 - различия с исходными данными.
Таблица 4
Динамика показателей внутрисердечной
гемодинамики у больных с ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, на фоне комбинированной курсовой терапии кандесартаном с небивололом (M±m)
Примечание: ЛП - левое предсердие; КСО - конечный систолический объем; ФВ - фракция выброса; ЗСЛЖ -задняя стенка левого желудочка; ИММЛЖ - индекс массы миокарда ЛЖ; Е/А - отношение скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка к скорости кровотока в систолу предсердий ; ВИР - время изово-люметрического расслабления; СИ - сердечный индекс; * - р<0,05 - различия с исходными данными.
а также диастолической дисфункцией ЛЖ. Курсовая комбинированная терапия кандесартаном с небиво-лолом способствовала регрессу (р<0,05) проявлений ремоделирования ЛЖ: КСО уменьшилось на 6,4%, толщина ЗСЛЖ - на 3,6%, ИММЛЖ - на 2,3%, улучшилась диастола ЛЖ - на 8,6%.
Несомненный интерес представляет для профилактического использования комбинация блокатора
Таблица 5
Динамика показателей липидного и углеводного обмена у больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, на фоне 4-недельной курсовой терапии кандесартаном в дозе 10±3,5 мг/сут в комбинации с небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут (М±т)
Показатель До лечения (n=20) После лечения (n=20) А, %
ОХС, ммоль/л 6,03±0,3 5,24±0,2* -13,1
ТГ, ммоль/л 2,1±0,1 1,7±0,1* -19,0
ЛПНП, ммоль/л 4,05±0,3 3,5±0,2* -13,6
ЛПВП, ммоль/л 0,96±0,1 1,04±0,02 8,3
ИА, у.е. 3,85±0,28 3,4±0,23 -11,7
Глюкоза натощак, ммоль/л 7,78±0,5 6,0±0,2* -22,9
По стпрандиальная гликемия, ммоль/л 11,2±0,4 7,9±0,1* -29,5
Примечание: ОХС - общий холестерин; ТГ - триглицериды; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ЛПВП - липо-протеиды высокой плотности; ИА - индекс атерогенности; НЬ А1с - гликозилированный гемоглобин.
ОХС ТГ ХС-ЛПНП ХС-ЛПВП
Рис. 1. Динамика показателей липидного спектра после курсовой терапии кандесартаном с небивололом, * - р<0,01
0 2 4 нед
Рис. 2. Динамика показателей глюкозы на фоне курсовой терапии кандесартаном с небивололом, * - р<0,001
Показатель До лечения (n=20) После лечения (n=20) А,(%)
ЛП, мм 42,3±1,4 43,7±1,2 3,3
КСО, мл 47,2±3,0 44,2±3,4* -6,4
ФВ, % 61,2±1,3 64,0±1,4* 4,6
ЗС ЛЖ, мм 11,1±0,4 10,7±0,3* -3,6
ИММЛЖ, г/м2 134,9±6,1 131,8±5,9* -2,3
Е/А 1,05±0,06 0,96±0,06 -8,6
ВИР, с 115,8±3,5 104,4±2,7* -9,8
СИ, л/м 2 2,7±0,1 2,5±0,1* -7,4
АТ1-рецепторов А II кандесартана с суперселективным ^-адреноблокатором нового поколения с дополнительным МО-модулирующим действием не-бивололом, которая позволяет добиться более полной блокады тканевой ренин-ангиотензиновой системы, не вызывая неблагоприятных метаболических эффектов, в частности, не усугубляя жировой и углеводный обмен.
Действительно, на фоне терапии кандесартаном с небивололом уровень ОХС уменьшился (р<0,01) на 13,1%, составив 5,24±0,2 ммоль/л, уровень ЛПНП уменьшился на 13,6%, ТГ - на 19,0%, уровень ЛПВП возрос на 8,3% (табл. 5, рис. 1).
Исходно повышенный базальный уровень гликемии уменьшился (р<0,001) на 22,9%, составив 6,0±0,2 ммоль/л (табл. 5, рис. 2). Этому сопутствовало статистически значимое снижение постпрандиаль-ной гликемии с 11,2±0,4 ммоль/л до 7,9±0,1 ммоль/л (р<0,001).
Состояние МЦ оценивали методом ЛДФ. Группу сравнения составили 20 практически здоровых лиц. У больных ИБС с СД 2-го типа установлены гетерогенные изменения микроциркуляции с преобладанием патологических гемодинамических типов микроциркуляции (ГТМ): гиперемический ГТМ - у 21,6% и спастический - у 78,6%, обусловленных структурно-функциональными изменениями мик-роциркуляторного сосудистого русла. Это подтверждалось результатами эхолокации высокого разрешения и допплерографией плечевой артерии. Действительно, у больных ИБС с СД 2-го типа исходно выявлялась ограниченная (<10%) реактивная гиперемия, отражавшая наличие вазоконстрикторной реакции, характерной для эндотелиальной дисфункции. Курсовая терапия кандесартаном с небивололом
Динамика основных показателей микроциркуляции и функции эндотелия на фоне 4-недельной курсовой терапии кандесартаном с небивололом (М±т)
Показатели Здоровые лица(n=20) До лечения (n=20) После лечения (n=20) А,%
ПМ, перф.ед. 3,8±0,3 2,3±0,8 3,0±0,7** 28,5
Окклюзионная проба
МПК, перф.ед. 10,1±2,8 6,8±1,8 9,2±1,5** 35,1
РКК, % 354,8±88,7 308,8±78,5 319,2±77,1 3,4
ПКК, перф.ед. 8,6±1,8 4,5±1,3 6,2±1,3** 38,5
ВВ, с 96,4±23,2 165,5±41,4 129,8±36,7** -21,6
Функция эндотелия
ЭЗВД, % 4,5±0,5 10,2±0,56** 126,7
Примечание: ПМ - показатель микроциркуляции; МПК - максимальный постокклюзионный кровоток; РКК - резерв капиллярного кровотока; ПКК - прирост капиллярного кровотока; ВВ - время восстановления; ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация.
сопровождалась статистически значимым (р<0,001) возрастанием в 2,3 раза ЭЗВД, наглядно отражая регресс эндотелиальной дисфункции (табл. 6).
К окончанию курсовой комбинированной терапии кандесартаном и небилетом регистрировался прирост показателей МЦ. Отмечалось статистически значимое увеличение на 35,1% значений максимального постокклюзионного кровотока (МПК) с 6,8±1,8 до 9,2±1,5 перф. ед. При этом прирост капиллярного кровотока (ПКК) составил 38,5% (с 4,5±1,3 до 6,2±1,3 перф. ед.). Время восстановления тканевой перфузии до исходного уровня уменьшилось на 21,6% (табл. 6). Эти изменения были обусловлены улучшением сосудистой реактивности на фоне проводимой терапии за счет снижения активности симпатической нервной системы у данной категории больных.
ОБСУЖДЕНИЕ
Как известно, ангиотензин II играет важную роль в инициации и развитии миокардиофиброза, ишеми-ческого ремоделирования сердца и сосудов, левоже-лудочковой сердечной недостаточности. Имеющийся сравнительно небольшой опыт клинического применения блокаторов ATj-рецепторов А II определил новые перспективы кардиопротективной терапии у больных ХСН. Вместе с тем вопрос об эффективности этого нового класса препаратов, в сравнении с иАПФ остается открытым. В одном из ранних исследований (n=768) RESOLVD /The Randomised Evaluation of Strategies for Left Ventricle Dysfunction/ монотерапии кандесартаном (4, 8 и 16 мг/сут) и иАПФ энала-прилом (20 мг/сут) или их комбинации у больных с ХСН результаты оказались неудовлетворительными [9]. Исследование досрочно прекратили в связи с более высокой смертностью на фоне комбинированной терапии кандесартаном с эналапри-лом (8,7%) по сравнению с таковой на фоне эналаприла (3,7%) и кандесартана (6,1%).
Результаты осуществления весьма солидной многоцентровой программы CHARM (Candesartan cilexitil in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity, 1999-2003) оказались обнадеживающими [7]. В рамках этой программы в трех независимых плацебо-контролируемых исследованиях (CHARM-Added - n=2548; CHARM-Alternative - n=2048; CHARM-Preserved - n=3023) было определено место кандесартана цилекситила в современной кардиопротективной патогенетической терапии при ХСН [9-13]. В специальном анализе CHARM-Added [13] получены бесспорные доказательства улучшения отдаленного прогноза выживаемости (на 15%) под влиянием кандесартана (в частности, в дополнение
Таблица 6
к базовой терапии ^-адреноблокаторами или иАПФ) у больных с дисфункцией ЛЖ с сохраненной или со сниженной ФВ ЛЖ. Высокая антигипертензивная эффективность отличается превосходной переносимостью и антидиабетогенным действием [14].
Исключительный интерес представляет возможность клинического применения кандесартана в комбинации с суперселективным ^-адреноблокато-ром нового поколения небивололом, обладающим дополнительными NO-модулирующими свойствами, направленными на целевое достижение кардио-протекции, предотвращения прогрессирования ХСН, диабетической кардио- и ангиопатии.
Опыт применения АРА в клинической практике России весьма ограничен. В то же время АРА на мировом рынке является наиболее динамично развивающимся классом препаратов. К очевидным преимуществам комбинированной терапии АРА с ^-адреноблокаторами третьего поколения относится потенцирование антигипертензивного, кардио- и вазопротективного эффектов. Воздействуя на различные звенья патогенеза патологии, таковая эффективность противостоит контррегулятор-ным механизмам нейро-гормональных, метаболических и ишемических нарушений.
Результаты настоящего исследования подтверждают высокую антиишемическую и антигипертен-зивную эффективность комбинированной терапии блокатора АТ1-рецепторов А II кандесартана в дозе 8-16 мг/сут в комбинации с суперселективным адреноблокатором нового поколения с дополнительным NO-модулирующим действием небивололом, использовавшегося в дозе 2,5-5 мг/сут в процессе 4-недельной курсовой терапии у больных ИБС с СД 2-го типа. Целевой уровень АД достигался у 75% пациентов на фоне такой терапии. Хороший антиги-пертензивный эффект кандесартана с сопоставимой динамикой САД и ДАД (р<0,05-0,01) сопровождался регрессом коронарной недостаточности на 42,1%, повышением физической толерантности на 23,3% и улучшением качества жизни на 13,7%.
В ходе исследования установлены данные, свидетельствующие о явном регрессе гипертрофии ЛЖ даже на фоне сравнительно непродолжительной 4-недельной комбинированной терапии кандесарта-ном с небивололом. Причем уменьшение толщины ЗСЛЖ, ИММЛЖ, а также улучшение диастолической функции ЛЖ (по Е/А, ВИР) и регресс дисфункции эндотелия произошли на фоне уменьшения влияния атерогенной дислипидемии (в частности, снижения триглицеридемии и уровня атерогенного ХС ЛПНП с параллельным возрастанием антиатерогенного ХС ЛПВП), а также снижения уровня базальной гипергликемии на 22,9% и постпрандиальной гликемии на 29,5%, косвенно отражающих пропорциональный регресс тканевой инсулинорезистентности.
Согласно современным представлениям, блокада АТ1-рецепторов А II, уменьшая вазоконстрикцию,
создает предпосылки и возможность стимуляции тканевых АТ2-рецепторов А II, сопровождающейся мощным вазодилататорным эффектом, подавлением тканевой пролиферации за счет повышения синтеза NO (оксида азота), брадикинина и простагландина Е2 [16, 17]. В нашем исследовании установлено существенное (в 2,3 раза, р<0,001) увеличение ЭЗВД в ответ на максимальный поток кровотока в пробе с региональной гиперемией на фоне терапии кандесар-таном с небивололом, что свидетельствует о улучшении функции эндотелия. Результаты нашего исследования согласуются с данными литературы, в частности, с исследованиями другого АРА - эпросартана [18].
Данные о влиянии блокады АТ1-рецепторов А II на регуляцию терминального кровообращения при коронарной и сердечной недостаточности неоднозначны [19, 20]. В литературе приводятся сведения, свидетельствующие о том, что длительная терапия АРА эпросартаном не оказывает значимого влияния на параметры периферической гемодинамики [19]. В большинстве других исследований, напротив, при лечении блокаторами АТ1-рецепторов А II отмечается увеличение периферического кровотока у больных как АГ, так и ИБС и сердечной недостаточности [17, 18, 20].
Таким образом, комбинированная терапия кан-десартаном в комбинации с суперселективным адреноблокатором небивололом в индивидуально подобранных дозах у больных ИБС с СД 2-го типа обеспечивает адекватную антиишемическую и ан-тигипертензивную эффективность, сопровождается положительным влиянием на физическую толерантность и качество жизни, регрессом гипертрофии ЛЖ, улучшением ЭЗВД и микроциркуляции. Результаты настоящего исследования показали также, что канде-сартан обладает дополнительными метаболическими эффектами, проявляющимися улучшением обмена глюкозы и липидов, снижением тканевой инсулино-резистентности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности на рубеже веков. Становятся ли положения доказательной медицины доказательными для практикующих врачей? Кардиология 2000; 12: 4-11.
2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Успехи и неудачи разработки новых подходов к медикаментозной терапии ХСН (обзор результатов рандомизированных исследований, выполненных в 90-е годы). Часть II. Кардиология 2000; 4: 67-76.
3. Muroloch D.R., McDonagh T.A. Addition of the AT1-receptor antagonist eprosartan to ACE-inhibitor therapy in chronic heart failure trial: heamodinamic and neurohormonal effects. Am Heart J 2001; 141: 800-807.
4. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Euro Heart J 2003; 24: 28-66.
5. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И. и др. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни. Кардиология 2002; 7: 36-40.
6. Гарганеева А.А., Тепляков А.Т., Чернов В.И. и др. Влияние триметазидина на клиническое течение ИБС, микроциркуляцию миокардиальную перфузию у больных стено-зирующим коронарным атеросклерозом. Клиническая фармакология и терапия 2003; 12 (4): 36-38.
7. Тигай Ж.Г., Котовская Ю.В., Лобжанидзе Т.В., Кобала-ва Ж.Д. Влияние антагониста АТ1-рецепторов ангиотен-зина II эпросартана на состояние микроциркуляторного русла и показатели углеводного обмена у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом. Кардиология СНГ 2006; т. 4: 17-26.
8. Мамирбаева К.М., Мычка В.Б., Сергиенко В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6 (2): 42-51.
9. McKelvie R., Yusuf S., Pericar D. et al. for the RESOL VD Investigators. Comparison of Candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evolution of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD pilot study) Euro Heart 1998; 19: 133 (abstr. 857).
10. Pfeffer M.F., Swedberg K., Granger C.B. et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: CHARM-overall program. Lancet 2003; 362: 759-766.
11. Yusuf S., Pfeffer M.F., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777-781.
12. Granger C.B., McMurray J.J.V., Yusuf S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left- ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362 (6): 772-776.
13. McMurray J.J.V., Ostergren J., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left- ventricular systolic function taking angio-tensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362 (6): 767-771.
14. McMurray J.J.V., Young J.B., Dunlup M.E. et al. Relationship of dose of background angiotensin-converting-enzy-me inhibitor to the benefits of candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM-Added trial). Am Heart J 2006; 151: 985-991/
15. Seifalian A.M., Stansby G., Jackson A. et al. Comparison of laser Doppler perfusion imaging, laser Doppler flowmetry and thermographie imaging of assessment of blood flow in human skin. Euro J Vasc Surg 1994; 8: 65-69.
16. Yoriuchi M., Akishita M., Dzau V. Recent progress in angiotensin II type 2 receptor research in cardiovascular system. Hypertension 1999; 33: 613-621.
17. Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. Расстройства микроциркуляции при ишемической болезни сердца. Изд-во Томского ун-та 2001. - 339 с.
18. Оганов Р.Г., Небиеридзе А.В. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II. Кардиология 2002; 4: 35-39.
19. Яковлева О.И., Мамонтов О.В., Яковлев А.Н. и др. Влияние длительной терапии эпросартаном на структурно-функциональное состояние сердца и крупных сосудов и вегетативную регуляцию кровообращения у больных
mnepTOHHnecKOH 6o^e3Htro. ApTepHa^maa mnepTerona 2003; t. 9; 1: 21-26.
20. Newby D.E., Goodfield N.E., Flapan A.D. et al. Regulation of peripheral vascular tone in patients with heart failure: contribution of angiotensin II. Heart 1998; 116: 134-140.
ANTI-ISCHEMIC CARDIOPROTECTIVE EFFECTS AND INFLUENCE ON DISTURBED MICROCIRCULATION REGRESS OF THE BLOCKER AT1-RECEPTORS OF ANGIOTENSIN II CANDESARTAN CYLECSITIL COMBINED WITH ß1 -ADRENOBLOCKER NEBIVOLOL IN PATIENTS HAVING ISCHEMIC HEART FAILURE ASSOCIATED WITH THE 2-ND TYPE DIABETES MELLITUS
V.N. Goryutski, A.T. Teplyakov, A.V. Kouznetsova, M.L. Dyakova, M.Yu. Nizhegorodtsev
SUMMARY
Results of the study of anti-ischemic, cardioprotective, hemodynamic and metabolic effects as well as influence on disturbed microcirculation regress of the blocker AT1-receptors of angiotensin II candesartan cylecsitil combined with ß1-adrenoblocker nebivolol in the secondary prevention of chronic heart failure in patients having ischemic heat failure associated with the 2-nd type diabetes mellitus are given in the article. The study included 20 patients aged 57,6±3,1 years. The study results showed high anti-ichemic and anti-hypertensive efficacy of combined therapy of AT1-receptors A II candesartan in a dose of 8-16 mg/day combined with ß1-adrenoblocker nebivolol in a dose of 2,5-5 mg/day during 4-week therapy course and revealed significantly increased endothelium-dependent vasodilation in response to maximum blood flow during the test with regional hyperemia which points to improved endothelial function.
Key words: coronary artery disease, diabetes mel-litus of the 2-nd type, candesartan, nebivolol, anti-ischemic effects, microcirculation.
