CC BY
145
Клиническая фармакология и клиническая эффективность небиволола — в-блокатора III поколения
^ М.В. Леонова
Кафедра клинической фармакологии РГМУ
Перспективы применения в-блокаторов в кардиологии связаны с использованием именно кардиоселективных в^адренобло-каторов. По данным ряда исследований они имеют преимущества перед неселективными в-блокаторами по выраженности гипотензивного действия и меньшей частоте нежелательных эффектов. Различия в эффективности в-блокаторов у больных АГ связаны с неодинаковым влиянием на общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС): селективные в-блокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, а неселективные за счет блокады в2-рецепторов сосудов могут даже усиливать вазоконстрикцию и повышать ОПСС.
В 1990-х годах появились новые в-бло-каторы с наличием дополнительных вазо-дилатирующих свойств, которые стали относить к III поколению (табл. 1). Их эффективность при лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний (например,
Таблица 1. Поколения в-блокаторов
Характеристики (сравнительная Поколение активность в отношении Препараты
в1- и в2-рецепторов)
Первое Неселективные (в1 = в2)
Второе Кардиоселективные (в1/в2 > 10)
Третье Неселективные и в^селективные
с дополнительным вазодилатирующим действием
-----------------------------------------------------------------Лечебное дело 1.2008
Пропранолол, тимолол
Метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол Лабетолол, карведилол, небиволол, целипролол
Не одно десятилетие в-блокаторы составляют основу гипотензивной терапии. Эти препараты не только позволяют обеспечивать эффективный контроль артериального давления (АД) у больных артериальной гипертензией (АГ), но и оказывают благоприятное влияние на органы-мишени АГ и прогноз в целом. Обобщенные данные метаанализов, охватывающих тысячи пациентов, показывают, что гипотензивная терапия в-блокаторами приводит к снижению частоты мозговых инсультов на 42%, а инфарктов миокарда — на 14%. Благодаря этому они остаются средствами первого выбора в лечении АГ.
Исторически в-блокаторы делят на два поколения в зависимости от селективности действия на в1- и в2-адренорецепторы. К I поколению относятся неселективные в-блокаторы, оказывающие влияние на оба подтипа рецепторов, а ко II поколению относятся селективные в1-адреноблокаторы, называемые кардиоселективными.
Клиническая фармакология
сердечной недостаточности) активно изучается в настоящее время. Небиволол является представителем этого нового поколения в-блокаторов.
Фармакология небиволола
Изучение фармакологических свойств небиволола в экспериментальных исследованиях показало, что небиволол является наиболее высокоселективным среди других в-блокаторов. Сила связывания небиволола с в1-адренорецепторами почти в 290 раз превосходит силу его связывания с в2-ад-ренорецепторами. Это в 19 раз более высокая степень селективности к в1-адреноре-цепторам, чем у атенолола.
Коэффициенты селективности Р-блокато-ров к в1-адренорецепторам:
пиндолол 1,9
пропранолол 1,9—3,2
целипролол 4,8
атенолол 15
метопролол 25
бисопролол 26
небиволол 288
Небиволол отличается от других в-блокаторов наличием вазодилатирующего действия, которое не связано с его в-блокиру-ющей активностью. Вазодилатирующие свойства в-блокаторов III поколения могут быть реализованы несколькими механизмами. Во-первых, вазодилатация может быть результатом агонизма к в2-адреноре-цепторам в резистивных сосудах (целипролол). Во-вторых, вазодилатация может осуществляться через другие типы рецепторов, регулирующих сосудистый тонус, — за счет антагонизма к а1-адренорецепторам (лабетолол, карведилол). В-третьих, вазо-дилатирующее действие может быть связано с влиянием на эндотелиальную функцию. В экспериментальных исследованиях было установлено, что вазодилатирующее
Лечебное дело 1.2008--------------------
действие небиволола связано с высвобождением в артериях эндотелиального релак-сирующего фактора — окиси азота (N0), которая образуется из Ь-аргинина с помощью N0-синтазы. Потенцирование неби-вололом N0-синтазы опосредуется через увеличение внутриклеточного содержания кальция, а дополнительные антиоксидант-ные свойства небиволола способствуют стабилизации N0.
Фармакодинамика небиволола
Почти все в-блокаторы имеют оптические изомеры. Небиволол представляет собой рацемическую смесь Б- и Ь-изомеров. Если у большинства других в-блокаторов активностью обладает преимущественно Б-изомер, то в случае небиволола фармакологической активностью обладают оба изомера и свойства их различны: Б-изомер имеет в 100 раз большую в-блокирующую активность, чем Ь-изомер. При изучении фармакодинамики изомеров небиволола в клинических условиях было выявлено, что Б-изомер, подобно всем в-блокаторам, увеличивает ОПСС и снижает сердечный выброс и ударный объем, тогда как Ь-изо-мер имеет противоположные фармакоди-намические эффекты — он в большей степени стимулирует синтез N0, в результате чего достигается модулирующее влияние на эндотелиальную функцию. Рацемическая смесь, составляющая небиволол, не повышает ОПСС, а, напротив, снижает его и оказывает благоприятное влияние на функцию левого желудочка, улучшая ударный объем, сердечный индекс и диастолическую функцию. Небиволол увеличивает фракцию выброса, в противоположность атенололу, что связывают с Ь-изомером. Предполагают, что влияние небиволола на функцию миокарда связано не только с в-блокадой и наличием вазодилатирующих (эндотелийзависимых) свойств, но и с модулированием функции эндокардиального эндотелия.
Ранние исследования вазодилатирую-щего действия небиволола у здоровых добровольцев показали, что при внутривенном или внутриартериальном введении препарат вызывает дозозависимое расширение артериальных и венозных сосудов, опосредованное через N0. Вазодилатирующий эффект небиволола проявлялся в различных регионах сосудистого и микроцирку-ляторного русла и сопровождался увели -чением эластичности артерий, что было подтверждено и у пациентов с АГ. Доказательства N0-зависимого механизма вазо-дилатирующего эффекта небиволола были получены не только в экспериментальных исследованиях, но и в клинических условиях с помощью тестов с ацетилхолином — ингибитором синтеза N0. Гемодинамичес-кая разгрузка миокарда, вызываемая неби-вололом, снижает потребность миокарда в кислороде, способствует повышению сердечного выброса у больных с диастолической дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью. Именно способность модулировать сниженную продукцию окиси азота, обладающей ангиопротективны-ми и вазодилатирующими свойствами, является основой антиатеросклеротического действия препарата.
Увеличение сердечного выброса и ударного объема под влиянием небиволола обусловлено не только гемодинамическими эффектами, но и его особым влиянием на функцию миокарда. В отличие от других в-блокаторов небиволол улучшает систолическую и диастолическую функцию левого желудочка, что было показано в клинических исследованиях у больных АГ с наличием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), а также у пациентов с сердечной недостаточностью. У больных с нарушением функции левого желудочка небиволол уменьшает частоту сердечных сокращений (ЧСС), конечное диастолическое давление в полости левого желудочка и систолическое АД, а также увеличивает ударный объем.
В исследованиях, посвященных изучению вазодилатирующего эффекта небиво-лола у больных АГ, было показано, что небиволол в дозе 5 мг/сут вызывает достоверное снижение индекса сосудистой резистентности, увеличение сердечного индекса и усиление микрососудистого кровотока в различных отделах сосудистого русла. Подобные эффекты отсутствовали у атеноло-ла (в дозе 50 мг/сут) и бисопролола (в дозе 10 мг/сут), а степень снижения АД при лечении всеми препаратами не различалась.
Сравнение небиволола с атенололом в клинических исследованиях показало, что для достижения разных фармакодинамиче-ских эффектов эквивалентные дозы неодинаковы. Если для снижения ЧСС (как показателя степени блокады в-адренорецеп-торов) эквивалентные дозы составляют 5 мг небиволола и 25 мг атенолола, то для снижения диастолического АД (ДАД) на 10% 5 мг небиволола эквивалентны 100 мг атенолола, что доказывает наличие у неби-волола дополнительных вазодилатирую-щих свойств.
Таким образом, небиволол обладает клинически значимыми преимуществами перед другими в-блокаторами. Наличие у небиволола N0-зависимого вазодилатирую-щего эффекта может иметь большое значение для больных АГ, так как окись азота играет протективную роль в отношении кардиоваскулярных факторов риска и особенно развития атеросклероза. Восстанавливая равновесие в системе окиси азота, не-биволол может устранять дисфункцию эндотелия у больных АГ как в артериальном, так и в микроциркуляторном русле и оказывать органопротективное действие. Способность небиволола уменьшать ОПСС и увеличивать сердечный выброс может иметь важное значение у больных АГ, стенокардией и сердечной недостаточностью, а влияние на высвобождение N0 — при нарушениях эндотелиальной функции (у
-------------------тШ дело 1.2008 П
Таблица 2. Сравнительная фармакокинетика Р-блокаторов III поколения
„ Липо- Биодоступ- Активные - _ Элиминация
репараты фильность ность, % метаболиты с елками 1/2’ ч почками, %
плазмы, %
Лабетолол + 40 - 50 4 35
Карведилол + 25 + 95 7 15
Целипролол - 50 - 25 5 23,5*
Небиволол + 12 + 98 10 38
* В активном виде.
больных сахарным диабетом, гиперхолес-теринемией и АГ).
Фармакокинетика небиволола
Небиволол является высоколипофиль-ным Р-блокатором. После приема внутрь он быстро и хорошо всасывается; пища не влияет на всасывание небиволола, однако биодоступность препарата невысокая вследствие пресистемного метаболизма в печени.
Пресистемный метаболизм небиволола происходит путем гидроксилирования, которое подвержено выраженному генетическому полиморфизму. Изомеры небиволола метаболизируются в разной степени, поэтому метаболизм Ь-изомера в большей степени зависит от полиморфизма гидроксили-рования, чем Б-изомера. По скорости гид-роксилирования небиволола различают два фенотипа: “быстрые” и “медленные” мета-болизаторы. Биодоступность небиволола у “медленных” метаболизаторов составляет 96%, так как они не способны к гидрокси-лированию небиволола; у “быстрых” — всего 12%. В результате гидроксилирования у “быстрых” метаболизаторов образуются гидроксиметаболиты небиволола, которые также обладают фармакологической активностью, поэтому, как показывают клинические исследования, фармакодинамические различия между “быстрыми” и “медленными” метаболизаторами нивелируются.
Метаболизм небиволола сложный и осуществляется с участием цитохрома СУР3А4, который подвержен воздействию
Лечебное дело 1.2008------------------
индукторов и ингибиторов метаболизма. В частности, Н2-блокатор циметидин может ингибировать СУР3А4, подавляя метаболизм небиволола, что сопровождается увеличением его биодоступности.
Период полувыведения (Т1/2) небиволола составляет 10—11 ч: у Б-изомера — 9,7 ч; у Ь-изомера — 12,1 ч; у “медленных” мета-болизаторов Т1/2 увеличивается в 5 раз. Т1/2 активных гидроксиметаболитов Б- и Ь-изомеров достигает 15,6 и 17,1 ч соответственно, у “медленных” метаболизаторов он увеличивается в 2 раза.
Экскреция небиволола осуществляется почками на 38% и желудочно-кишечным трактом на 45%, причем экскреция неизмененного препарата составляет лишь 0,5% (табл. 2). Клиренс небиволола около 70 л/ч, что свидетельствует о значительной роли печеночного клиренса. Поэтому нарушения клиренса небиволола и увеличение Т1/2 наблюдаются при нарушении его печеночного метаболизма и у “медленных” ме-таболизаторов.
Фармакокинетика небиволола во многом зависит от активности печеночного метаболизма, поэтому имеются существен -ные различия его концентрации в плазме после однократного и повторных приемов. При повторных приемах максимальная концентрация в плазме существенно возрастает: для Б-изомера на 25%, для Ь-изо-мера на 45%. Причинами этого являются кумуляция небиволола и образование активных длительнодействующих метаболи-
тов. В этой связи фармакодинамические эффекты небиволола достоверно отличаются в зависимости от количества принятых доз: при повторных приемах наблюдается достоверно большее урежение ЧСС, чем после приема однократной дозы.
Эффективность небиволола при АГ
Гипотензивная эффективность небиволола изучалась в многочисленных несравнительных и сравнительных, открытых и слепых плацебоконтролируемых исследованиях у больных с мягкой и умеренной АГ (с наличием или отсутствием ГЛЖ и сопутствующих заболеваний).
Исследования дозозависимости гипотензивного действия небиволола показали, что наиболее эффективны дозы 2,5—10 мг/сут. Достоверных различий гипотензивной эффективности доз 5 и 10 мг не было отмече-
Таблица 3. Сравнительная гипотензивная эффею препаратов
но — как по степени снижения ДАД, так и по числу ответивших на терапию (снижение ДАД на 10% или 10 мм рт. ст.).
Гипотензивное действие небиволола развивается уже после 1-й недели лечения; при длительном лечении вплоть до 12 мес эффект стабильно удерживается. Важно отметить, что синдром отмены в виде “обострения” АГ после прекращения приема небиволола не наблюдается, при этом АД медленно (в течение 1 мес) возвращается к исходному уровню. Доля пациентов, ответивших на монотерапию небиволо-лом, составляет через 4 нед лечения 58—65% и при продолжении лечения увеличивается до 81%.
Небиволол обеспечивает адекватный 24-часовой контроль АД у больных с АГ. Показатель стабильности гипотензивного действия Т/Р (отношение остаточного эффекта к пиковому эффекту) у небиволола
зность небиволола и других антигипертензивных
Препараты Дозы, Длительность Снижение САД/ДАД, мм рт. ст. Гипотензивный
мг/сут П лечения, нед эффект
Сравнение с другими Р-блокаторами
Небиволол 5 15 24 25,7/17,9 Равный
Атенолол 50 15 28,7/18,8
Небиволол 5 24* 24 22,5/17,3 Равный
Атенолол 100 24* 22,5/17,1
Небиволол 5 119 4 16/12 Равный
Атенолол 50 124 17/11
Небиволол 5 73 12 20/17 Больше
Метопролол 200 67 15/16 у небиволола
Сравнение с антигипертензивными препаратами других групп
Небиволол 2,5-10 14 8 13,9/11,7 Равный
Лизиноприл 10-40 15 17,8/9,9
Небиволол 5 211 12 13,3/11,7 Равный
Нифедипин ретард 40 209 15/11,2
Небиволол 5 208 12 15/12,3 Больше
Эналаприл 10 211 12/9,9 у небиволола
Небиволол 5 82 28 11,1/11,3 Равный
Эналаприл 10 81 10/9,6
* Пациенты с ГЛЖ.
Обозначения: САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД.
Лечебное дело 1.2008
Клиническая фармакология
составляет 70—90%, что сравнимо с нифе-дипином замедленного высвобождения и превосходит аналогичный показатель для эналаприла.
Как и у других Р-блокаторов, гипотензивное действие небиволола сопровождается гуморальными эффектами — снижением в плазме уровней ренина и альдостерона.
Известно, что Р-блокаторы приводят к снижению клубочковой фильтрации, что при АГ является нежелательным эффектом, так как это препятствует снижению АД и увеличивает риск поражения почек (как органа-мишени АГ). Небиволол благодаря наличию вазодилатирующих свойств не влиял на показатели почечной гемодинамики (сопротивление почечных артерий, клубочковая фильтрация, почечный кровоток, фильтрационная фракция) у больных с нормальной и нарушенной почечной функцией на фоне АГ.
В сравнительных исследованиях гипотензивной эффективности небиволола с другими Р-блокаторами показано, что у больных с мягкой и умеренной АГ небиво-лол в дозе 5 мг/сут вызывает такое же снижение ДАД, как атенолол (50—100 мг/сут), и превосходит метопролол по гипотензивному эффекту и числу ответивших на терапию. Небиволол показал равный гипотензивный эффект с нифедипином замедленного высвобождения (в дозе 40 мг/сут) при лучшей переносимости терапии и не уступал по эффективности ингибиторам ангио-тензинпревращающего фермента лизино-прилу и эналаприлу (табл. 3).
Эффективность небиволола при сердечной недостаточности
В течение долгого времени применение у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) Р-блокаторов считалось противопоказанным в связи с наличием у этих препаратов отрицательного инотроп-ного эффекта. Патогенетическим обоснованием к применению Р-блокаторов при
Лечебное дело 1.2008-----------------
ХСН служит повышение активности симпатической и ренин-ангиотензиновой систем. В конце 1990-х годов были инициированы первые клинические исследования, посвященные изучению отдаленной эффективности Р-блокаторов у пациентов с ХСН, результаты которых доказали улучшение прогноза у больных после добавления к терапии кардиоселективных Р-блока-торов (бисопролола, карведилола и мето-пролола).
Фармакодинамические эффекты неби-волола обеспечивают не только гипотензивное действие, но также улучшение систолической и диастолической функции миокарда. В небольших исследованиях у пациентов с ХСН и низкой фракцией выброса (<40%) небиволол приводил к достоверному увеличению фракции выброса — как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с атенололом.
В крупном исследовании SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) впервые оценено влияние небиволола на заболеваемость и смертность пожилых больных с ХСН. В исследовании участвовали 2128 пациентов старше 70 лет (средний возраст 76,1 года), имеющих фракцию выброса <35% и получающих постоянную фармакотерапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и др.). Более 90% пациентов относились к II—III функциональному классу ХСН по классификации NYHA, более 65% имели ишемическую болезнь сердца (43% перенесли инфаркт миокарда), около 60% имели АГ. Пациенты были рандомизированы в две группы: одна из них получала небиволол, доза которого титровалась от 1,25 до 10 мг, другая — плацебо. Средняя длительность лечения составила 21 мес. Первичная конечная (комбинированная) точка исследования — общая смертность и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты исследова-
Таблица 4. Частота различных исходов у пациентов с ХСН в исследовании SENIORS
Исходы Группа небиволола (n = 1067) Группа плацебо (n = 1061) Относительный риск
Первичная конечная точка (общая смертность и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний) Вторичные конечные точки 31,1% 35,3% 0,86*
общая смертность 15,8% 18,1% 0,88
сердечно-сосудистая смертность 11,5% 13,7% 0,84
госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний 24,0% 26,0% 0,90
сердечно-сосудистая смертность и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний * Снижение риска в группе небиволола достоверно. 28,6% 33,0% 0,84*
ния SENIORS показали, что небиволол достоверно снижает абсолютную частоту наступления первичной конечной точки на 4,2% по сравнению с плацебо, а относительный риск — на 14% (табл. 4), причем преимущества лечения небивололом проявились уже через 6 мес терапии. Переносимость небиволола у пожилых пациентов с ХСН была хорошей, средняя достигнутая доза небиволола составила 7,7 мг, при этом более 80% пациентов получали дозу более 5 мг и 68% — дозу 10 мг.
Нежелательные эффекты и переносимость небиволола
Общая частота нежелательных эффектов небиволола колеблется от 20 до 48,6%. Наиболее часто нежелательные эффекты наблюдались со стороны сердечно-сосудистой системы (10—12%): головная боль, головокружение, слабость; вместе с тем ортостатических реакций, несмотря на вазодилатиру-ющие свойства препарата, не отмечено. В дозах 2,5—10 мг/сут небиволол не приводил к развитию брадикардии и нарушениям проводимости. Небиволол практически лишен нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы: он не вызывал свойственных липофильным Р-блокаторам нарушений сна или кошмар-
ных сновидений. Единственным неврологическим расстройством, отмечавшимся у пациентов, были парестезии (частота 2—6%). Сексуальные расстройства возникали с частотой, не отличающейся от плацебо (<2%). Не было выявлено изменений со стороны липидного спектра плазмы крови: общий уровень холестерина и его фракций не изменялся на фоне терапии небиволо-лом; в одном исследовании отмечено снижение уровня холестерина на 5—8%, в других — незначительное повышение концентрации триглицеридов (на 3—8%).
Рекомендуемая литература
Collins R., Peto R., McMahon S. et al. Antihypertensive therapy: effects on stroke and coronary heart disease // Textbook of Hypertension / Ed. by Swales J.D. Oxford, 1994. P. 1156—1164. Fizgerald J.D. The applied pharmacology of beta-adrenoreceptor antagonists (beta-blockers) in relation to clinical outcomes // Cardoivasc. Drugs Ther. 1991. V. 5. P. 561-576.
Flather M.D., Shibat M.C., Coats A.J.S. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. 2005. V. 26. P. 215-225.
Himmelmann A., Hender T, Snoeck E. et al. Haemodynamic effects and pharmacokinetics of oral D- and L-nebivolol in hypertensive
-----------------------mbm дело 1.Z008 R
Клиническая фармакология
patients // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996. V. 51. P. 259-264.
McNeely W., Goa K.L. Nebivolol in the management of essential hypertension // Drugs. 1999. V. 57. № 4. P. 633-651.
Stoleru L., Wijns W., van Eyll C. et al. Effects of D-nebivolol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with D-L-nebivolol and atenolol // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. V. 22. P. 183-190.
Uhlir O., Dvorac I., Gregor P. et al. Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double-blind controlled clinical trial // J. Cardiac Failure. 1997. V. 3. № 4. P. 271-276. van Bortel L.M.A.B., de Hoon J.H.J.M., KoolM.J.F., Wijnen J.A.G. Pharmacological properties of nebivolol in man // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. V. 51. P. 379-384.
van de Water A., Janssens W., van Nueten J. et al. Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent and selective P1-adrenergic antagonist // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. V. 11. № 5. P. 552-563. van Nueten L., Dupont A.G., Vertommen C. et al. A dose-response trial of nebivolol in essential hypertension // J. Hum. Hypertens. 1997. V. 11. P. 139-144.
van Peer A., Snoeck E., Woestenborghs R. et al. Clinical pharmacokinetic of nebivolol: a
review// Drug Invest. 1991. V. 3. Suppl. 1. P. 25-30.
Zanchetti A. Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar haemodynam-ic properties in hypertensive patients // Blood Pressure. 2004. V. 13. Suppl. 1. P. 18-33.
Книги Издательского дома “Атмосфера”
Очерки
ангнонекрологии
■нуд
□
Очерки ангионеврологии/ Под ред. З.А. Суслиной
Настоящее руководство подготовлено коллективом сотрудников Института неврологии РАМН — ведущих специалистов страны в области цереброваскулярных заболеваний. Представлено современное состояние ангионеврологии как самостоятельного раздела клинической неврологии и нейронаук, дана исчерпывающая информация о фундаментальных (патофизиология, патоморфология, молекулярная генетика) и клинических аспектах нарушений мозгового кровообращения, а также обобщен собственный многолетний опыт авторов по наиболее актуальным проблемам эпидемиологии, диагностики, лечения, реабилитации и профилактики сосудистых заболеваний головного мозга. Руководство подытоживает развитие ангионеврологии в ХХ столетии, представляет ее сегодняшний уровень и перспективы на ближайшие годы. Особое внимание уделено новейшим медицинским технологиям (нейро- и ангиовизуализация, гемореология, ангиохирургия и реабилитация, ДНК-диагностика и др.). 368 с., ил.
Для неврологов, кардиологов, нейрохирургов, реабилитологов, специалистов в области функциональной и лучевой диагностики, а также врачей других специальностей, интересующихся проблемами сосудистой патологии мозга.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.
Лечебное дело 1.2008
