CC BY
25
{^¿¿//ребёнка
Огляд лператури / Review of Literature
УДК 616.61-02:616.379-008.64-071.2-076-053.2 DOI: 10.22141/2224-0551.14.5.2019.177410
ЛободаА.М., Шандиба¡.О.
Сумський державний унверситет, медичний ¡нститут, м. Суми, Укра/на
Можливост дюгностики та попередження
■ /-в ■■ I ■■■ ■ W
розвитку д1абетично1 нефропати у д1теи ¡3 цукровим д1абетом 1-го типу
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2019;14(5):329-336. doi: 10.22141/2224-0551.14.5.2019.177410
Резюме. CmpiMKe зростання пошuреностi цукрового dia6emy (ЦД) 1-го типу зробило проритетним docni-дження зазначеног патологН в оаб дитячого вку. Дiабетична нефрoпатiя (ДН) належить до найпоширенших мкроваскулярних ускладнень ЦД i характеризуеться ураженням судин нирок, розвитком гломерулосклерозу та згодом хротчноЧ нирковог недостатности Надзвичайно важливо знати мехатзми формування ДН. Осно-вним завданням лiкарiв е своечасна дiагнocтика ДН та призначення адекватног терапН. Безсимптомний пе-ребк захворювання на рантх етапах ускладнюе дiагнocтичнi та профыактичт заходи. Мiкрoальбумiнурiя (МАУ) розвиваеться через 5—7ротв тсля встановлення дiагнoзу ЦД i не е основним показником ураження ниркових структур на рантх cтадiях ДН. Бомаркери вiдiграють важливу роль у раннш дiагнocтицi, аналiзi прогресування патoлoгiчнoгo процесу та призначент адекватних лкувальних захoдiв. Метою огляду е розгляд потенцшних рантх бioмаркерiв ДН та гх структурно-функщональна характеристика. Для написання cтаттi застосований пошук через наукометричт бази даних Scopus та Web of Science. В oглядi зiбранo тформацт про 13маркерiв функщональних порушень клубочково-тубулярного апарату нирки. Розглянуто каскад метабoлiч-них порушень, пусковим фактором яких е гiперглiкемiя. Наведено на^дки активацН процеав оксидативного стресу, запалення та фiбрoзу на рiвнi клубочково-тубулярного апарату нирки. Вiдзначенo кореляцшт зв'язки, доцшьтсть використання маркерiв у пацiентiв рiзнoгo вжу та з рiзнoю тривалстю захворювання на ЦД 1-го типу. Наведет бшмаркери е кандидатами до панелi дiагнocтичних маркерiв ДН i доповненням до сформованих cтандартiв дiагнocтики ураження тубулоттерстищального апарату нирки при ЦД. Попередження розвитку ускладнень ЦДзалишаеться актуальним завданням для сучасних до^днитв. Ключовi слова: огляд; цукровий дiабет 1-го типу; дти; дiабетична нефрoпатiя; бшмаркери
Робота виконана в рамках теми 76.04.17.0899/0117U004937 «Регшнальш особливот стану здоров'я та рiвнi захворюваностi серед дтей», Сумський державний ушверситет.
Вступ
На сьогодш у свт натчуеться близько 425 мтьйо-шв людей iз цукровим дiабетом (ЦД). За попередшми розрахунками Мiжнародноl федераци дiабету, у 2045 рощ кшькють таких хворих зросте до 629 мтьйошв ошб (рис. 1) [1, 2].
Дiабетична нефропапя (ДН) е найпоширешшим мшроваскулярним ускладненням дано! патологи i ха-
рактеризуеться специфiчним ураженням судин нирок, виникненням гломерулосклерозу та розвитком хрошч-но! нирково! недостатносп в подальшому [3].
Гiперглiкемiя призводить до утворення кшцевих продукпв ткозування (AGEs), ят сприяють про-лiферацií та ппертрофи ниркових клггин через низку взаемодш i реакцш. По-перше, AGEs перешкоджае процесам розщеплення металопроте1назами матрик-сних бтыв (колагену типу IV, ламшшу тощо). Як на-слщок, вщбуваеться накопичення битв екстрацелю-лярного матриксу ^броз). По-друге, AGEs взаемодiе з вщповщним рецептором (RAGE, receptor for advanced glycation end products), що збтьшуе експресш шкоти-
© 2019. The Authors.This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Шандиба 1рина Олександршна, асшрант кафедри педштри, медичний ¡нститут Сумського державного ушверситету, вул. Нова, 25, м. Суми, 40019, УкраТна; e-mail: i.shandyba@med.sumdu.edu.ua; контактний тел.: +38 (099) 741 45 58.
For correspondence: Iryna Shandyba, PhD student, Department of Pediatrics, Medical Institute of Sumy State University, Nova st., 25, Sumy, 40019, Ukraine; e-mail: i.shandyba@med.sumdu.edu.ua; phone +38(099) 741 45 58.
Full list of author information is available at the end of the article.
намщаденшдинуклеотидфосфат-оксидази (NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase) та активних форм кисню (ROS, reactive oxygen species). По-трете, AGEs сприяе вивiльненню профiбротичних цитокiнiв, а саме трансформуючого фактора росту ß1 (TGF-ß1, transforming growth factor-ß1), фактора росту сполучно!' тканини (CTGF, connective tissue growth factor) та анпогенного фактора росту (VEGF, vascular endothelial growth factor). Профiбротичнi фактори та iндукований оксидативний стрес призводять до про-лiферацiï та гiпертрофiï ниркових клiтин. Внаслщок ушкодження нирково!' тканини вивiльняються цито-кiни (MCP-1, IL-1, IL-6, TNF-a), що сприяють штер-стицiальнiй iнфiльтрацiï макрофагами та лiмфоцитами. Накопичення бтыв екстрацелюлярного матриксу у ту-булярному вщдш нирок, можливо, е головним фактором прогресування нирково!' недостатност у пацiентiв i3 ЦД (рис. 2) [2].
Золотим стандартом дiагностики та прогресування ДН е визначення альбумшу в œ4i, нормальний рiвень якого становить < 30 мг/24 години, 30—300 мг/24 го-дини вважаеться мiкроальбумiнурiею (МАУ) та > 300 мг/24 години — макроальбумiнурiею. У багатьох
дослгдженнях наведенi даш про наявнють ДН за вгдсут-ност МАУ або li регресй' до нормальбумiнурii у пащен-TiB i3 ЦД [2].
У дослщженш Magdy A. Omar та шших вiдзначалась незначна кореляцiя мiж мшроальбумшурГею та трива-лiстю дiабетy, що пояснювалось приблизно семирГч-ною тривалютю захворювання у дослiджyванiй гpyпi дггей. Але автором були описанi дослгдження Alleyn та iнших, в яких 77,2 % дггей мали МАУ та тривалють захворювання в середньому менше 5 роыв. Було зро-блено висновки, що у дггей молодшого вшу поява МАУ сигналiзye про фyнкцiональнi та оборотш змши в нир-ках. Водночас у низки пащенпв МАУ не може свгдчити про ранне ураження нирок у pазi ЦД 1-го типу, що ви-магае пошуку шших бiомаpкеpiв [3—5].
Одним Гз перспективних маpкеpiв ДН е молекула ураження нирки-1 (KIM-1, kidney injury molecule-1) — трансмембранний глшопротеш, який експресуеться на апшальнш мембран клгган проксимальних канальщв нирок. При фГзюлопчних процесах у нирках К1М-1 не Гдентифшуеться. Поява цього маркера у сечГ свгдчить на раншх етапах про ураження тубулярного вгддту, розвиток запального процесу, фГброз та асоцшеться з
niftlll'iim il КПЙШИ Кятгёч'ькиш
inn Hit гимн Til ÎOI" OKC1H1
Рисунок 1. Попередшй розрахунок захворюваност на цукровий дабет у свт
тубулоштерстищадьним запальним компонентом роз-витку ДН [6].
Temesgen Fiseha та iншi звертали увагу на значне тдвищення рiвня К1М-1 у сечi пацieнтiв iз дiабетом порiвняно з контрольною групою пацieнтiв без даабету. Крiм того, спостерiгалась кореляцiя сполуки з рiвнем альбумiну в сеч^ альбумiн-креатинiновим сшввщ-ношенням, сироватковим креатиншом, сечовиною, iнтерлейкiном-18 (IL-18) сечi, ангютензиногеном, тривалiстю захворювання, глiкемiчним контролем, кров'яним тиском та шдексом маси тта. Дослiдники наголошували на значному шдвищенш уринарного рiвня маркера у пащентав iз дiабетом i мшроальбумшу-рieю порiвняно з пацieнтами iз дiабетом i нормальбумь нурieю та контрольною групою здорових ошб. У групи
пацieнтiв Í3 дiабетом визначення К1М-1 передувало розвитку МАУ, що шдтверджуе першочергове уражен-ня тубулярного вщдшу у разi розвитку ДН [5, 7, 8].
Печтковий бмок, що зв'язуе жирт кислоти (L-FAB, liver-type fatty acid binding protein), належить до протешв Í3 низькою молекулярною масою (15 kDa). Вiн експресуеться у проксимальних канальцях нирки та печшщ. Його вважають ендогенним антиоксидан-том, який вiдiграe захисну роль при канальцевих та iнтерстицiйних порушеннях. Ранне пiдвищення да-ного маркеру було вщзначено у пацieнтiв iз ЦД 1-го типу та нормальбумшур1ею (ще до розвитку мiкро- та макроальбумшури). У Японй' L-FAB було офщшно за-тверджено як бюмаркер ураження тубулярного вiддiлу нирки [3, 5, 9].
Рисунок2. Патологiчнi особливост д'тбетично)' нефропатп; IL-6 — ¡нтерлейюн-б; IL-1 — ¡нтерлейк1н-1;
MCP1 — моноцитарний хемотаксичний проте'ш-1; TNF-a — фактор некрозу пухлини a; РААС — ренн-анпотензин-альдостеронова система; ROS — активн1 форми кисню; TGF-fi1 — трансформуючий фактор
росту в1; CTGF — фактор росту сполучноí тканини
Завдяки дослщженням на тваринах було зробле-но висновки, що пщвищення у ce4i L-FAB може бути спричинене ушкодженням тубулярного вiддiлу нирок внаслщок збiльшення протешового навантаження, шеми у тубулярному вщдш, гiперглiкемii, дц токсинiв та гiпертензii. Дослiдниками було висунуто припущен-ня, що хрошчна гiперглiкемiя призводить до виник-нення гшокси у тубулярному вiддiлi та активаци фактора, iндукованого гшокшею-1 (HIF-1, hypoxia inducible factor-1), який збiльшуе експресiю гена L-FAB при нормальнш альбумiнурii [10].
В шшому дослiдженнi пiдкреслювалося значне пiдвищення L-FAB у сечi пацiентiв i3 дiабетом та ДН. Прослiдковано позитивну кореляцш маркера з рiвнем альбумiну в сеч^ клiренсом креатинiну, альбумш-креа-тиншовим спiввiдношенням та обернено-пропорцiйну кореляцiю зi швидюстю клубочковоi' фiльтрацii. Тоб-то L-FAB у пащентав iз дiабетом i нормальбумiнурiею е маркером раннього прогресування ДН. Зростання показника L-FAB вщбуваеться до появи патолопчно1 альбумшури та свiдчить про першочергове ураження тубулярного вщщлу [3, 7].
Лтокалт, асоцшований з желатиназою нейтро-фiлiв, ренальний тропотн (NGAL, neutrophil gelatinase associated lipocalin) — це протеш молекулярною масою 24 kDа, що продукуеться нейтрофiлами, еmтелiальни-ми клiтинами та клггинами ниркових канальцiв через декшька годин пiсля ix ушкодження [5, 6, 11].
NGAL виконуе роль стимулятора пролiферацii ура-жених клгган та протидiе бактерiальним iнфекцiям. У разi ушкодження ренальних канальцiв показник NGAL шдвищуеться у 7—15 разiв у сироватцi та в 25—1000 ра-зiв у сечi, що свщчить про чутливiсть маркера до най-менших проявiв гостро! нирково! недостатност [12].
У свош робот Temesgen Fiseha та iншi дшшли ви-сновку, що пiдвищенi рiвнi NGAL у сечi з'являються на раннш стади дiабету до розвитку МАУ, що пiдтверджуе першочерговiсть ураження тубулярного вщщлу нирок при ЦД. Вмют NGAL у сечi вищий у пацiентiв iз дiа-бетом порiвняно зi здоровою групою навпъ на тлi нор-моальбумшури. Зазначено його позитивну кореляцш з сироватковим цистатином С, сироватковим креатиншом, альбумiнурiею, альбумiн-креатинiновим сшв-вiдношенням, тривалютю ЦД, глiкозильованим гемо-глобiном, IL-18 сеч^ ангiотензиногеном та негативну кореляцш зi швидкiстю клубочково1 фтьтраци [7].
В шшому дослщженш видiлено позитивну кореляцш NGAL iз цистатином С, креатиншом та тривалютю ЦД 1-го типу. У пащентав з нормальбумiнурiею та ренальною дисфункщею виявлено пiдвищену кон-центрацiю NGAL, але деякi пацiенти з МАУ мали нор-мальний рiвень NGAL [13].
У робот Hafes та колег було зроблено висновки, що у дггей iз ЦД 1-го типу рiвень NGAL у сечi позитивно корелюе з альбумiн-креатинiновим сшввщношенням, тривалiстю ЦД, глiкозильованим гемоглобiном та дис-лiпiдемiею. Також пiдтверджуеться пщвищення NGAL у пацiентiв з нормальбумiнурiею [14].
При дослiдженнi дорослих ошб iз ЦД 2-го типу показник NGAL у сечi вiднесли до iндикаторiв тубу-
лярного ураження, але на шзшших етапах захворювання [15].
Вищезазначене доводить доцiльнiсть використання NGAL як маркера раннього виявлення ДН у пащентав рiзного вшу та тривалост захворювання на ЦД 1-го типу.
Останшм часом зросла цшавють до такого шдика-тора, як цистатин С. Це бток i3 молекулярною масою 13 kDa, що належить до iнгiбiторiв цистегнових проте-аз та продукуеться всiма ядерними клггинами оргашз-му людини. Вш фiльтруеться нирковими клубочками, в подальшому практично повнiстю реабсорбуеться у проксимальних канальцях та в нормi видтяеться i3 сечею у дуже малш концентрацй'. Ушкодження тубулярного вщдщу нирки призводить до зменшення ре-абсорбцй' цистатину С та, вщповщно, збiльшення кшь-костi його у сечь Сироватковий цистатин С вважаеться чутливим маркером ураження клубочкового апарату, водночас уринарний цистатин С е шдикатором по-рушення фiзiологiчних процешв у проксимальних канальцях нирок. Визначення цистатину С у кровi може бути шдикатором гшерфтьтрацй' при гшертензй', ДН та дозволяе оцшювати ренальну функцiю у пацiентiв дитячого та похилого вiкy Бiльшiсть дослщнитв да-йшли висновку, що цистатин С бтьш вiрогiдно тю-струе значення швидкостi клубочковог фiльтрацiï, шж креатинiн [3, 6, 12].
Показник цистатину С не залежить вщ наявностi запальних процесiв, вiку, стаи, маси тта, тривалост ЦД 1-го типу та тюно корелюе з рiвнем креатинiну у сироватцi. Пщвищення рiвня цистатину С у кровi або сечi е предиктором ранньог ДН i дозволяе у подальшому контролювати прогресування хронiчноï хвороби нирок [13, 16].
N-ацетил-в-D-глюкозамiнiдаза (NAG, N-acetyl-ß-D glucosaminidase) — л1зосомальний фермент ба-гатьох тканин оргашзму з найбiльшою активнiстю у клгтнах проксимальних канальщв нирок, що секре-туеться епiтелiем проксимальних канальцiв та бере участь у процесах деградацй' мукополiсахаридiв та rai-копротеïнiв. Поява ферменту у сечi свiдчить про озна-ки патологiчних змiн тубулоштерстищальних структур нирки. Збiльшення NAG спостериаеться у пацiентiв iз ЦД та нормальбумiнурiею, передуе появi МАУ. У робо-тi Cristina Gluhovschi зазначено, що значне тдвищення NAG дiагностуеться у пащентав iз поганим глiкемiчним контролем (HbA1 > 8 %). За даними багатьох авторiв, NAG позитивно корелюе з сироватковими цистатином С, креатиншом, альбумшур1ею, тривалютю захворювання та метаболiчним контролем [5, 7].
Причиною шдвищення NAG у сечi е гемодинамiчнi змши в канальцях внаслiдок ренальног гшоксй' [17].
На раннiх етапах нефропатй' пiдвищуеться тиск пiд час процешв фтьтраци' та знижуеться негативний заряд на мембраш, що призводить до збтьшення кть-костi фтьтрованих протеïнiв, активацй' лiзосом та пщ-вищення рiвня NAG у сечi [18].
Чимало дослiджень пiдтверджують пщвищення у сечi лiзосомальних протеïнiв тубулярного вщдщу нирок до розвитку МАУ. У пащенпв iз ЦД 2-го типу та-
kox BHginHroTb 3Harae nigBH^eHHH NAG y ceni nopiBHH-ho 3 KOHTponbHoro rpynoro [19, 20].
3a pe3ynEraTaMH 6araTbox gocnigxeHb, NAG e ogHHM i3 KaHgugaTiB go naHeni 6ioMapKepiB paHHboi giaraocTH-kh flH.
3 ornagy Ha ponb peHiH-aHrioTeH3HH-anbgocTepo-HOBoi cHCTeMH (PAAC) y po3BHTKy ymKogxeHHH hhpok nepcneKTHBHHM e gocnigxeHHH TaKoro 6ioMapKepa, hk
amiomemuHnepemeopmwHuu $epMeHm-2 (ACE-2, angiotensin-converting enzyme-2). ^H eH3HM BucTy-nae y poni npoTeKTopa b pa3i 0H Ta e eHgoreHHHM He-raTHBHHM perynHTopoM PAAC. ACE-2 ^opMye Ang 1—7 3 aHrioTeH3HHoreHy II Ta Ang 1—9 3 aHrioTeH3HHoreHy I 3a gonoMororo HernpanbHoi eHgonenmga3H. ACE-2, Ang 1—7, MAS (pe^nrop go Ang 1—7) y gocHTb 3HanHiH KinbKocri 3HaxogHTbCH y HHpKax. ACE-2 po3TamoBy-eTbCH y nepexigHiH 3OHi npoKcHManbHHx KaHanb^B Ta y MeHmiH KinbKocTi — y KniTHHax Kny60HK0B0ro Bigginy Ta hhpkobhx cygHHax. He^ogaBHi gocnigxeHHH geMOH-cTpyroTb nigBH^eHHH piBHH ACE-2 y ceni пaцieнтiв i3 1-ro THny ^e go noHBH anb6yMiHypii. Xona Sonoo Mizuiri Ta Koneru npogeMOHcTpyBanu 3hhx£hhh piBHH ACE-2/Ang 1—7/MAS y пaцieнтiв i3 0H y pa3i 2-ro THny [2, 21, 22].
Ангiотензиноген (angiotensinogen) yTBoproeTbcH y KniTHHax npoKcHManbHHx KaHanb^B hhpok, e MapKepoM aктнвaцii PAAC, HKa 6epe ynacTb y po3BHTKy TpaBMy-BaHHH cTpyKTypu hhpok y pa3i ^opMyBaHHH rinepTeH3ii. rinepTeH3ia y HHp^ MOxnuBa npu He^ponaTiHx pi3Horo reHe3y, 3OKpeMa cnpu^HHeHux ^0,. 3a pe3ynbTaTaMH 6a-raTbox gocnigxeHb, BH3HaneHHH nigBH^eHoro piBHH aH-rioTeH3HHoreHy nepegyBano po3BHTKy MiKpoanb6yMiHypii y пaцieнтiв i3 1-ro THny. BuHBneHe Horo 3Hame nig-BH^eHHH y пaцieнтiв i3 gia6eTOM i HopManb6yMiHypiero nopiBHHHO 3 KOHTponbHoro rpynoro [5, 6].
PemumA-3e'mymHuu npomem (RBP, retinol binding protein) HanexHTb go HH3bK0M0neKynHpHHx 6inKiB (21 kDa) 3 ciMeHcTBa ninoKaniHiB, hkhh npogyKyeTbCH y neniH^ Ta 3pinux agнnоцнтax. Пpоцecн Horo ^inbTpa^i Big6yBaroTbCH y Kny6o^Kax, noTiM RBP MaHxe noBHicTro pea6cop6yeTbCH y npoKcHManbHHx KaHanbuax hhpok. y KpoB 6inoK HagxoguTb y 3B'H3aHiH $opMi 3 peTHHonoM Ta TpaHcTHpeTHHOM. 3a geHKHMH gxepenaMH, nigBH^eH-hh RBP y ceni cnocTepiranoca y naцieнтiв i3 gia6eTOM i MaKpo- Ta MiKpoBacKynHpHHMH ycKnagHeHHHMH, nig-TBepgxyronu npegHKTopHy ^yHK^ro RBP. TaKOx nig-BH^eHHH ypHHapHoro RBP Big3HananocH y naцieнтiв i3 gia6eTOM i HopManb6yMiHypiero Ta 3Ha^HO KopenroBano 3 NAG Ta anb6yMiHOM ceni, rniKO3HnbOBaHHM reMorno6i-hom. Heo6xigHO 3BepHyTH yBary Ha gaHi ^ogo KopenH^i i3 cupoBaTKOBHM Ta ypHHapHHM KpeaTHHiHOM, KnipeHcoM KpeaTHHiHy Ta TpHBanicTro gia6eTy [7, 11].
АAb^а-1-мiкрог^о6у^iн (AIM, alpha-1-micro-globulin) — ^ npoTeiH i3 HH3bKoro MoneKynapHoro Macoro (27 kDa), hkhh npoxogHTb nepe3 Kny6o^KOBi cTpyKTypu Ta pea6cop6yeTbcH y npoKcHManbHHx KaHanbuax hhpkh. nigBH^eHHH концeнтpaцii цbого MapKepa y ceni BKa3ye Ha guc^yHK^ro Ty6ynHpHoro Bigginy hhpok. y 6araTbox gocnigxeHHHx 3a3HaneHO paHHro noHBy A1M go BHHBneH-hh MiKpo^b6yMiHypii, ane Cristina Gluhovschi Ta iHmi b
ornagoBiH cTaTTi 3ragyroTb npo MOxnHBy BigcyTHicTb A1M y naцieнтiв 3 anb6yMiHypiero [3, 5].
Hu3Koro gocnigHHKiB cnocTepir^ocH 3Ha^He nig-BH^eHHH MapKepa y na^emiB i3 Ц0, Horo no3HTHBHa коpenнцiн 3 ^b6yMiHypiero, anb6yMiH-KpeaTHHiHOBHM cniBBigHomeHHHM, cupoBaTKOBHM цнcтaтнном C Ta He-raTHBHa коpenнцiн 3i mBHgKicrro Kny60HK0B0i ^inbTpa-цii. nigBH^eHHH piBHH cenoBoro A1M y naцieнтiв i3 gia6eTOM i HopM^b6yMiHypiero go3Bonae giHTH BucHOBKy npo nepmoneproBe ypaxeHHH Ty6ynapHoro Bigginy Hup-kh npu gia6eTi [7].
B iHmoMy gocnigxeHHi gopocnux Ta giTeH i3 Ц0 1-ro Tuny Big3Han^acH no3HTHBHa коpenнцiн A1M 3 TpHBa-nicTro Ц0, rniKO3unbOBaHHM reM0rn06iH0M Ta piBHeM rnroKO3H KpoBi. noKa3HHK e BaxnHBHM gnH paHHboi gia-rHocTHKH 0H Ta noTpe6ye noganbmoro BHB^eHHH. Big-hocho HeBenHKi ^iHaHcoBi BHTpaTH TaKOx BiggaroTb A1M nepeBary cepeg iHmux 6ioMapKepiB ypaxeHHH hhpok y naцieнтiв i3 [23].
$2-мiкрогAо6уAiн (B2M, beta-2-microglobulin) — HH3bK0M0neKynHpHHH npoTeiH (11,8 kDa), ^o npogyKy-eTbcH KniTHHaMH, HKi eKcnpecyroTb aHTHreHH KOMnneKcy ricTocyMicHocTi Knacy I. BiH ^inbTpyeTbcH y Kny6o^Kax Ta Maftxe y noBHOMy o6cH3i pea6cop6yeTbcH npoKcu-ManbHHMH кaн^bцнмн. y giTeH i3 Ц0 1-ro Tuny 6yno BugineHO 3Ha^He nigBH^eHHH MapKepa b ceni nopiBHHHO 3 KOHTponbHoro rpynoro, a TaKOx no3HTHBHy коpenнцiro 3 TpHBanicTro xBopo6u Ta rniKeMi^HHM KOHTponeM. nig-BH^eHHH B2M ceni y namerniB i3 gia6eTOM cnocTepira-nocH npu MiKpo-, MaKpo- Ta HopManb6yMiHypii. Bu3Ha-neHHH B2M y ceni e kophchhm iHgHKaTopoM Ty6ynHpHoi gHc^yHK^i Ta nporHocTHHHHM MapKepoM ctocobho 0H
[7, 20].
EKcnpeciH mPHK B2M y KniTHHax cenoBoro ocagy 6inbma y naцieнтiв i3 Ц0 1-ro Tuny Ta 0H nopiBHHHO 3i 3gopoBoro rpynoro, ^o cBig^HTb npo po3bhtok Ty6ynoiH-тepcтнцi^bноrо ypaxeHHH. TaKOx Big3HaneHa no3HTHB-Ha коpenнцiн 3 anb6yMiH-KpeaTHHiHOBHM cniBBigHomeHHHM Ta HeraTHBHa коpenнцiн 3i mBHgKicTro Kny60HK0B0i ^inbTpa^i. B2M cTHMynroe моноцнтн go ceKpe^i npo3a-nanbHHx цнтокiнiв, a caMe TNF-a, IL-1, -6, -8 Ta -10 [24].
npaKTHHHO HeBigoMoro mupoKOMy 3ar^y e ponb $e-TyiHy A (fetuin A), agunoHeKTHHy Ta KnacTepHHy y gia-rноcтнцi 0H.
&emym A (fetuin A) — ^ rniKonpoTeiH, hkhh chh-Te3yeTbcH KniTHHaMH napeHxiMH neniHKH Ta Mae Macy 55—59 kDa. AKTy^bHHMH e gocnigxeHHH Horo poni npu gia6eTi, 3axBoproBaHHHx hhpok Ta nporpecyBaHHi nyxnHH-Horo npоцecy. TinbKH ^eTyi'H A Ta iHcyniH MaroTb Bnac-THBicTb npHKpinnroBaTHcb go $i6poHeKTHHy THny III, hkhh e cKnagoBoro no3aKniTHHHoi nacTHHH iHcyniHOBoro peцenтоpa. IHcyniH aKTHBye THpo3HHKiHa3y, HKa BignoBi-gae 3a TpaHcnopT rnroKO3H, a ^eTyi'H A, HaBnaKH, nepe-mKogxae aктнвaцii THpo3HHKiHa3H. OeTyrn A HanexnTb go npoTH3ananbHHx 6inKiB rocTpoi $a3H. BnnHBaro^H hk MogynHTop 3an^eHHH Ha P-KniTHHH nigmnyHKOBoi 3ano-3H, ^eTyi'H A cnpHHe pe3HCTeHTHocri go iHcyniHy [25—27].
Ha cHHTe3 ^eTyi'H A BnnHBaroTb ymKogxeHHH KniTHH Ta iн$eкцiннi npоцecн. nogi6Hi 3MiHH cnocTepiraroTbcH TaKOx y pa3i po3BHTKy 0H Ha Tni ЦЦ [28].
Таблиця 1. Д1агностичн1 особливост маркер1в ДН
Маркер Мгсце синтезу Вiддiл ураження нирки
KIM-1 Аткальна мембрана проксимальних каналь^в нирок Тубулярний (проксимальш канальцi)
L-FAB ^тини проксимальних каналь^в нирки Тубулярний (проксимальнi канальцО
NGAL Нейтрофти та клiтини ниркових каналь^в Тубулярний (проксимальнi та дистальнi канальцО
Cystatin C Ядровмюн клiтини Гломерулярний та тубулярний (проксимальнi канальцО
NAG Проксимальн каналье Тубулярний (проксимальнi канальцi)
ACE-2 Проксимальн канальц Тубулярний (проксимальш канальцi)
Angiotensinogen Проксимальн канальц Тубулярний (проксимальнi канальцi)
RBP ^тини печшки, зрЫ адипоцити Тубулярний (проксимальш канальцi)
A1M Клiтини печiнки та нирок Тубулярний (проксимальнi канальцО
B2-microglobulin Ядровмюш клiтини Гломерулярний та тубулярний (проксимальнi канальцО
Fetuin A Паренхiма печiнки Тубулярний (проксимальнi канальцi)
Adiponectin Адипоцити, тубулярний вiддiл нирок Гломерулярний та тубулярний (проксимальш канальцi)
Clusterin Тубулярний в^л нирок Тубулярний (проксимальш та дистальш канальцi)
Адипонектин — мономерний глшопротеш, який становить 0,01 % в!д загально! кiлькостi сироваткових бiлкiв. Синтезуеться в епiтелiальних клiтинах тубуляр-ного вщдшу нирок та адипоцитах iз подальшою мо-дифiкацiею у рiзнi мультимери (низько-, середньо- та високомолекулярш). Ожирiння, ЦД та атеросклероз характеризуются зниженими концентрацiями адипо-нектину у сироватщ. Вказаний протеш знижуе оксида-тивний стрес, захищае нирковi подоцити в!д апоптозу, зменшуе iндуковане анпотензином запалення у клгга-нах проксимальних канальцiв нирок. Тому у пащенпв iз захворюванням нирок внаслiдок метаболiчних пору-шень рiвень адипонектину шдвищуеться. Пiдвищення пов'язують iз захисною реакщею адипонектину у вщ-повiдь на протешурш [29—31].
Лiкування щурiв уведенням адипонектину призве-ло до зникнення альбумшури та зниження клубочко-вих маркерiв оксидативного стресу [32].
Кластерин (СШ) е глшопротешом, наявним у рiзних тканинах та бiологiчних рщинах органiзму. Вiн бере участь у ремоделюванш мембран, транспортуван-нi лшщв, iнгiбуваннi комплементу та апоптозi. Висо-кий рiвень CLU був виявлений у клггинах тубулярного вiддiлу нирок. Тому сечовий кластерин може бути ви-користаний як маркер тубулярного ураження нирки при розвитку та прогресуванш ДН [33, 34].
1снують двi форми кластерину — секреторна та ну-клеарна. Секреторний кластерин е компонентом лшо-протещв високо! щiльностi та функцiонуе як шпбггор оксидативного стресу. Нуклеарна форма вщповщае за процеси каспази-3 незалежного апоптозу. При шдуко-ваному стрептозотоцином дiабетi дослiдники спостерь гали збiльшення вмюту секреторно! форми кластерину у клубочках та канальцях нирок. Стосовно нуклеарно! форми кластерину вiдзначалася iмунореактивнiсть у
подоцитах, мезанпальних клiтинаx та уражених клгга-нах ниркових канальцiв [35].
Зпдно з опрацьованими джерелами, для зручност сформовано таблицю дiагностичниx особливостей ви-щезгаданих маркерiв ДН (табл. 1).
Висновки
Мiкроальбумiнурiя не е запорукою успixу ранньо1 дiагностики ДН, особливо у пащентав дитячого вшу. У зв'язку з недосконалiстю раннього виявлення ДН у дггей юнуе потреба у створеннi панелей потенцшних бiомаркерiв. Патологiчнi процеси у нирках спостериа-ються навiть у пащенпв iз ЦД 1-го типу та нормаль-бумiнурiею, тому iнформацiя щодо нових вiрогiдниx бiомаркерiв ураження нирок е актуальною потребою для дослщнишв та практичних лiкарiв. Ураження тубу-лоiнтерстицiального вiддiлу передуе ураженню клубоч-кового апарату нирок, тому вщповщш маркери потре-бують бiльш детального вивчення та аналiзу.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщсут-нють конфлiкту iнтересiв та власно1 фшансово1 заць кавленостi при пiдготовцi дано1 статтi.
References
1. IDF Diabetes Atlas-8th Edition. Available from: http:// diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html. Accessed: 2017.
2. Campion C, Sanchez-Ferras O, Batchu S. Potential role of serum and urinary biomarkers in diagnosis and prognosis of diabetic nephropathy. Can J Kidney Health Dis. 2017 May 22;4:2054358117705371. doi: 10.1177/2054358117705371.
3. Uwaezuoke S. The role of novel biomarkers in predicting diabetic nephropathy: a review. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017 Aug 17;10:221-231. doi: 10.2147/IJNRD.S143186.
4. Omar M, Rezk M, El-Kafoury A, Kandil M. Microalbumin-uria and glycated hemoglobin in children with type 1 diabetes melli-
tus. Alexandria Journal of Medicine. 2015;51(1):83-88. doi: 10.1016/j. ajme.2014.04.005.
5. Gluhovschi C, Gluhovschi G, Petrica L, et al. Urinary bio-markers in the assessment of early diabetic nephropathy. J Diabetes Res. 2016;2016:4626125. doi: 10.1155/2016/4626125.
6. Satirapoj B. Tubulointerstitial biomarkers for diabetic nephropathy. J Diabetes Res. 2018 Feb 8;2018:2852398. doi: 10.1155/2018/2852398.
7. Fiseha T, Tamir Z. Urinary markers of tubular injury in early diabetic nephropathy. Int J Nephrol. 2016;2016:4647685. doi: 10.1155/2016/4647685.
8. Ahmed S, HamedM. Kidney injury molecule-1 as a predicting factor for inflamed kidney, diabetic and diabetic nephropathy Egyptian patients. J Diabetes Metab Disord. 2015 Feb 25;14:6. doi: 10.1186/ s40200-015-0131-8.
9. Maidannyk VG, Murenko AN. Informativity of modern of diabetic nephropathy in children. International Journal of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology. 2014;5(3):55-70. (In Russian).
10. Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Ichikawa D, et al. Urinary liver type fatty acid binding protein in diabetic nephropathy. Clin Chim Acta. 2013 Sep 23;424:104-8. doi: 10.1016/j.cca.2013.05.020.
11. Mahfouz MH, Assiri AM, Mukhtar MH. Assessment of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and retinol-binding protein 4 (RBP4) in type 2 diabetic patients with nephropathy. Biomark Insights. 2016Feb 16;11:31-40. doi: 10.4137/BMI.S33191.
12. Velkov VV. Cystatin C and NGAL — the markers of preclinical renal dysfunction and subclinical acute kidney injury. Laboratornaya sluzhba. 2015;2:38-43. (In Russian). doi: 10.17116/labs20154238-43.
13. Papadopoulou-Marketou N, Skevaki C, Kosteria I, et al. NGAL and cystatin C: two possible early markers of diabetic nephrop-athy in young patients with type 1 diabetes mellitus: one year follow up. Hormones (Athens). 2015 Apr-Jun; 14(2):232-40. doi: 10.14310/ horm.2002.1520.
14. Hafez MH, El-Mougy FA, Makar SH, AbdEl Shaheed S. Detection of an earlier tubulopathy in diabetic nephropathy among children with normoalbuminuria. Iran J Kidney Dis. 2015 Mar;9(2):126-31.
15. Nowak N, Skupien J, Smiles AM, et al. Markers of early progressive renal decline in type 2 diabetes suggest different implications for etiological studies and prognostic tests development. Kidney Int. 2018May;93(5):1198-1206. doi: 10.1016/j.kint.2017.11.024.
16. Szirmay B, Kustan P, Horvath-Szalai Z, et al. Novel automated immune turbidimetric assay for routine urinary cystatin-C determinations. Bioanalysis. 2018 Mar 1 ; 10(6):377-384. doi: 10.4155/ bio-2017-0228.
17. Damman K, Masson S, Hillege HL, et al. Tubular damage and worsening renal function in chronic heart failure. JACC Heart Fail. 2013 Oct;1(5):417-24. doi: 10.1016/j.jchf.2013.05.007.
18. Zhang X, Zhou H, Li Y. Combined detection of urinary micro albumin, a1 -microglobulin and N-acetyl-ß-D-glucosaminidase in the early diagnosis of diabetic nephropathy. Pak J Med Sci. 2017 Nov-Dec;33(6):1324-1327. doi: 10.12669/pjms.336.13168.
19. 19 Asare-Anane H, Twum F, Kwaku Ofori E, et al. Urinary lysosomal enzyme activities and albuminuria in Ghanaian patients with type 2 diabetes mellitus. Disease Markers. 2016;2016:2810639. doi: 10.1155/2016/2810639
20. Mise K, Hoshino J, Ueno T, et al. Prognostic Value of Tubulointerstitial Lesions, Urinary N-Acetyl-ß-d-Glucosaminidase, and Urinary ß2-Microglobulin in Patients with Type 2 Diabetes and Biopsy-Proven Diabetic Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Apr 7;11(4):593-601. doi: 10.2215/CJN.04980515.
21. Abuohashish HM, Ahmed MM, Sabry D, Khattab MM, Al-Rejaie SS. ACE-2/Ang1-7/Mas cascade mediates ACE inhibitor, capto-pril, protective effects in estrogen-deficient osteoporotic rats. Biomed Pharmacother. 2017Aug;92:58-68. doi: 10.1016/j.biopha.2017.05.062.
22. Mizuiri S, Nishizawa Y, Hamanoue M, et al. ACE2- Ang 1-7-MAS axis in human diabetic nephropathy. J Nephrol Therapeutic. 2012;S2:005. doi:10.4172/2161-0959.S2-005.
23. Saif A, Soliman N. Urinary a1 -microglobulin and albumin excretion in children and adolescents with type 1 diabetes. J Diabetes. 2017 Jan;9(1):61-64. doi: 10.1111/1753-0407.12383.
24. Monteiro MB, Thieme K, Santos-Bezerra DP, et al. Beta-2-mi-croglobulin (B2M) expression in the urinary sediment correlates with clinical markers of kidney disease in patients with type 1 diabetes. Metabolism. 2016 Jun;65(6):816-24. doi: 10.1016/j.metabol.2016.02.012.
25. Ochieng J, Nangami G, Sakwe A, et al. Impact of Fetuin-A (AHSG) on Tumor Progression and Type 2 Diabetes. Int J Mol Sci. 2018 Jul 29;19(8). pii: E2211. doi: 10.3390/ijms19082211.
26. Zhou ZW, Ju HX, Sun MZ, Chen HM, Fu QP, Jiang DM. Serum fetuin-A levels in obese and non-obese subjects with and without type 2 diabetes mellitus. Clin Chim Acta. 2018 Jan;476:98-102. doi: 10.1016/j.cca.2017.11.023.
27. Aroner SA, St-Jules DE, Mukamal KJ, et al. Fetuin-A, glyce-mic status, and risk of cardiovascular disease: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Atherosclerosis. 2016 May;248:224-9. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2016.03.029.
28. Wang H, Sama AE. Anti-inflammatory role of fetuin-A in injury and infection. Curr Mol Med. 2012 Jun;12(5):625-33.
29. Nigro E, Scudiero O, Ludovica Monaco M, et al. Adiponec-tin profile and Irisin expression in Italian obese children: association with insulin-resistance. Cytokine. 2017 Jun;94:8-13. doi: 10.1016/j. cyto.2016.12.018.
30. Fang H, JuddRL. Adiponectin regulation and function. Com-prPhysiol. 2018 Jun 18;8(3):1031-1063. doi: 10.1002/cphy.c170046.
31. Brunner HI, Gulati G, Klein-Gitelman MS, et al. Urine biomarkers of chronic kidney damage and renal functional decline in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Nephrol. 2019 Jan;34(1):117-128. doi: 10.1007/s00467-018-4049-5.
32. Ahmedova SU, Daminova MN, Kadyrova ZS. Role of obesity in the progression of diabetic nephropathy in patients with diabetes mellitus. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2016;6(78):87—90. doi: 10.22141/2224-0721.6.78.2016.81865. (in Russian).
33. Zeng XF, Lu DX, Li JM, et al. Performance of urinary neutro-phil gelatinase-associated lipocalin, clusterin, and cystatin C in predicting diabetic kidney disease and diabetic microalbuminuria: a consecutive cohort study. BMC Nephrol. 2017 Jul 12;18(1):233. doi: 10.1186/ s12882-017-0620-8.
34. Kim SS, Song SH, Kim JH, et al. Urine clusterin/ apolipoprotein J is linked to tubular damage and renal outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf). 2017 Aug;87(2):156-164. doi: 10.1111/cen.13360.
35. Park S, Mathis KW, Lee IK. The physiological roles of apo-lipoprotein J/clusterin in metabolic and cardiovascular diseases. Rev Endocr Metab Disord. 2014 Mar;15(1):45-53. doi: 10.1007/s11154-013-9275-3.
OTpuMaHo/Received 01.07.2019 Рецензовано/Revised 17.07.2019 nprnH^TOgogpyKy/Accepted 27.07.2019 ■
Information about authors
Andrii M. Loboda, MD, Director of the Medical Institute, Associate Professor at the Department of Pediatrics, Medical Institute of Sumy State University, Sumy, Ukraine Iryna Shandyba, PhD student, Department of Pediatrics, Medical Institute of Sumy State University, Sumy, Ukraine Information about funding
The work is carried out in accordance with the scientific research plan of the Medical Institute of Sumy State University and is part of the planned scientific theme (State Registration № 76.04.17.0899/0117U004937). The research funding institution is the MH of Ukraine.
Лобода А.Н., Шандыба И.А.
Сумской государственный университет, медицинский институт, г. Сумы, Украина
Возможности диагностики и предупреждения развития диабетической нефропатии у детей
с сахарным диабетом 1-го типа
Резюме. Стремительное распространение сахарного диабета (СД) 1-го типа сделало приоритетным исследования указанной патологии у лиц детского возраста. Диабетическая нефропатия (ДН) относится к наиболее распространенным осложнениям СД и характеризуется поражением сосудов почек, развитием гломерулосклероза и впоследствии хронической почечной недостаточности. Основной задачей докторов является своевременная диагностика ДН и назначение адекватной терапии. Бессимптомное течение заболевания на ранних этапах усложняет диагностические и профилактические меры. Микроальбуминурия (МАУ) развивается через 5—7 лет после постановки диагноза СД и не является основным показателем поражения почечных структур на ранних стадиях ДН. Биомаркеры играют важную роль в ранней диагностике, анализе прогрессирования патологического процесса и назначении адекватных лечебных мероприятий. Целью обзора является рассмотрение потенциальных ранних биомаркеров ДН и их структурно-функциональная характеристика. Для
написания статьи использован поиск через наукометрические базы данных Scopus и Web of Science. В обзоре собрана информация о 13 маркерах функциональных нарушений клубочко-во-тубулярного аппарата почки. Рассмотрен каскад метаболических нарушений, пусковым фактором которых является гипергликемия. Представлены последствия активации процессов оксидативного стресса, воспаления и фиброза на уровне клубочково-тубулярного аппарата почки. Отмечены корреляционные связи, целесообразность использования маркеров у пациентов разного возраста и с разной продолжительностью заболевания СД 1-го типа. Представленные биомаркеры являются кандидатами в панель диагностических маркеров ДН и дополнением к сформировавшимся стандартам диагностики поражения тубулоинтерстициального аппарата почки при СД. Предупреждение развития осложнений СД остается актуальной задачей для современных исследователей. Ключевые слова: обзор; сахарный диабет 1-го типа; дети; диабетическая нефропатия; биомаркеры
A.M. Loboda, I.O. Shandyba
Sumy State University, Medical Institute, Sumy, Ukraine
Possibilities of the diagnosis and prevention of diabetic nephropathy development in children
with type 1 diabetes mellitus
Abstract. The rapid increase in the prevalence of type 1 mellitus (DM) has made the study of this pathology in children a priority. Diabetic nephropathy (DN) is one of the most common complications of diabetes mellitus and is characterized by damage to the kidney vessels, development of glomerulosclerosis and chronic renal failure in the future. The asymptomatic course of the disease in the early stages complicates the diagnostic and prophylactic actions. Microalbuminuria develops 5—7 years after diagnosis of diabetes and is not the main indicator of kidney damage in the early stages of DN. Biomarkers play an important role in early diagnosis, analysis of the progression of the pathological process and adequate treatment. The purpose of the review is to study potential early biomarkers of DN and their structural and functional characteristics. For writing the article, a search was made on the Scopus and Web of Science databases. The review contains informa-
tion about 13 markers of functional impairment of the glomerular tubular apparatus of the kidney. The consequences of activation of oxidative stress, inflammatory and fibrotic processes at the level of the glomerular and tubular kidney apparatus are presented. A cascade of metabolic disturbances was considered, the trigger factor of which is hyperglycemia. The correlations, the expediency of using markers in patients of different ages and with different durations of type 1 diabetes were revealed. The biomarkers presented are candidates for the panel of diagnostic markers for DN and an addition to the existing standards for diagnosing lesions of the tu-bulointerstitial apparatus of the kidneys in case of DM. Prevention of diabetic complications remains an urgent task for modern researchers.
Keywords: review; diabetes mellitus type 1; children; diabetic nephropathy; biomarkers
