CC BY
29
Огляд
Review
почки
НИРКИ KIDNEYS
УДК 618.3-06:618.8-009.24:616.61-07 DOI: 10.22141/2307-1257.7.2.2018.127400
Артьоменко В.В., Берл/нськаЛ.1.
Одеський нац1ональний медичний ун/верситет, м. Одеса, Укра'на
Актуальнгсть використання сучасних ниркових 6iOMapKepiB для скришнгу раннього розвитку
прееклампсп
For cite: Pocki. 2018;7(2):132-137. doi: 10.22141/2307-1257.7.2.2018.127400
Резюме. Прееклампс/я — ункальний длялюдськоi ваг/тност/ мультисистемний розлад, який розвива-еться в ж/нок у друг/й половинi ваптност та характеризуется наявн/стю артер/альноi' ппертензИ про-те'нурИ що ман/фестуе гетерогенними розладами i несприятливо впливае на стан матер та плода. Вона пос/дае одну з л/'дируючих позиц/й материнськоi' i неонатальноI захворюваност/ та смертност/ в усьому св/т/. У статт/ наведено огляд даних сучасних ниркових бомаркер/в з урахуванням патогене-тичного пошкодження нирок при прееклампсИ. Надана характеристика запропонованих маркер/в, як/ застосовуються в лабораторий д/агностицi й досл/дкуються в експериментах, /з зазначенням ме-хан/зму та строк/в зм/ни '¡хр/внв при пошкодккенн р/знихсегмент/в нефрона, взаемозв'язку з тяжк/стю ураження нирок, перспектив використання в кл/нчнй практицi у кожному триместрi ваг/тност/. Ключовi слова: прееклампс/я; скрин/нг; нирковi б/омаркери; ваптн/сть
Прееклампс!я (ПЕ) являе собою ускладнення ф1зюлопчного переб1гу ваптносп, що характеризуется глибокими порушеннями функцш житте-во важливих оргашв i систем. У наш час проблем! прееклампсИ придшяеться значна увага, що пояс-нюеться високою частотою даного захворювання, вщсутшстю тенденци до ii зниження. 1снуе безл!ч теорш етюлогп i патогенезу цього ускладнення ваптносп та полопв, список яких поповнюеться мало не щороку, але дос немае однозначного пояснения мехашзм!в виникнення даного патолопчного стану. Ниркова теор!я розвитку ПЕ була запропонова-на одшею з перших. У 1880 рощ сшвробггник кль шки Я.Я. Стольников, якою керував С.П. Боткш, звернув увагу на роль шемп в розвитку ниркових захворювань [1]. Вивчаючи етюлопю i патогенез еклампсп, М.1. Пирогов у 1847 рощ на засщанш Пи-роговського ферейна подав свою роботу «Про аль-бумшурго при еклампсп». Шсля опису в 1886 рощ шмецьким терапевтом E.V. Leyden «Нирки вапт-них» з'явився новий термш «нефропат!я ваптних», який ув!в M.H. Lohlein [2]. Натепер головною пато-лопчною ланкою як пускового мехашзму розвитку
прееклампсп бiльшiсть авторiв сучасност вважають ендотелiоз, що також характерний i для нирково! патологи. На думку деяких авторiв, тяжку ПЕ по-трiбно розглядати як прикордонний стан розвитку транзиторного гострого ураження нирок i нирково'! недостатностi [1]. Ниркова патолога, що супрово-джуеться дестабiлiзацieю судинного тонусу та гшер-тензieю, посiдае провщне мiсце серед факторiв ри-зику екстрагенiтальних захворювань щодо розвитку ПЕ [3].
При фiзiологiчнiй вагiтностi в органiзмi жш-ки вщбуваються змiни, якi при порушенш на етапi адаптаци можуть сприяти розвитку нирково! не-достатност та призвести до ПЕ. Так, вщомо, що в органiзмi жшки вщбуваеться ряд змiн, пов'язаних iз регулюванням водно-сольового i кислотно-луж-ного обмшу, загально! внутршньонирково! гемо-динамжи, стану сечовивiдних шляхiв. Унаслiдок змш осморегуляци й активащ! ренш-анпотензин-альдостероново! системи вщбуваеться затримка на-трш i води, змiна осморегуляци, що виражаеться в зниженш осмолярностi плазми на 10 мосм/л по-чинаючи з I триместру гестацп Надлишок натрiю i
© «Нирки» / «Почки» / «Kidneys» («Pocki»), 2018
© Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Артьоменко Володимир В1кторович, доктор медичних наук, професор кафедри акушерства та пнекологи 2, Одеський нац1ональний медичний ушверситет, Вал1хов-ський провулок, 2, м. Одеса, 65082, УкраТна; e-mail: vartyomenko2017@gmail.com; контактний тел.: +38 (050) 3164487.
For correspondence: Volodymyr Artyomenko, MD, PhD, Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology 2, Odessa National Medical University, Valikhovskiy lane, 2, Odesa, 65082, Ukraine; e-mail: vartyomenko2017@gmail.com; phone +38 (050) 3164487.
води, яка до кшця ваптносп досягае 6—8 л (1/3 роз-подiляeться в органiзмi матерi), накопичуеться в основному в позаклггинному просторi, що веде до утворення так званих фiзiологiчних набряюв. Апа-рентна гiперволемiя не впливае на волюморецепто-ри, але вщграе роль у збiльшеннi таких параметрiв, як обсяг циркулюючо! плазми (до 50 %), хвилинний об'ем кровооб^, матковий кровообй, нирковий кровообiг, клубочкова фiльтрацiя [4].
На анатомiчному рiвнi в органiзмi жiнки вщ-буваеться збшьшення нирок у розмiрах приблизно на 1—1,5 см, в основному в колекторнш системь Цi змши можуть зберiгатися протягом 12 тижшв тс-ля пологiв, 1х не слад тлумачити як гщронефроз при проведенш ультразвукового дослiдження нирок. Швидюсть клубочково! фшьтрацй (ШКФ) збшь-шуеться приблизно на 50 % у другому триместр^ а потiм знижуеться приблизно на 20 % в останньому триместр^ що призводить до значно! гшерфшьтра-цй. Плазмовий потж також значно збiльшуеться на раншх термiнах вагiтностi, завдяки чому фрак-ц1я фшьтрацй знижуеться в середиш вагiтностi. Через це нормальний рiвень креатинiну сироватки кровi виявляеться нижчим, нж до вагiтностi. Вщ-повщно, показники, що вважаються нормальними для неваптних (1—1,2 мг/дл), можуть тд час ва-гiтностi свiдчити про порушення функцй нирок, що вимагае бшьш ретельного обстеження [5]. Це означае, що нормальш значення, яю використо-вуються для визначення креатиншу в клiнiчному лiкуваннi, е нижчими пiд час вагiтностi, i що нир-кова недостатнiсть може бути замаскована в межах нормального дiапазону для неваптних жшок [6]. У мiру зростання концентрацй креатинiну в плазмi збiльшуеться його канальцева секрецш, що в про-бi Реберга веде до помилкового завищення ШКФ у пащенпв iз помiрним i вираженим й зниженням (< 50 мл/хв). Нелшшна залежнiсть мiж концентра-цiею креатинiну в плазмi та значенням ШКФ не дае можливост виявити невелике зниження фшь-трацшних процесiв у клубочках. Дiапазон ШКФ вщ 120 до 50—60 мл/хв вважаеться «слшим» для креатинiну [7]. У той же час вш вважаеться одним iз найбiльш надшних щодо дiагностики стiйких порушень клубочково! фшьтрацй. Креатинiн був показаний як стабшьний бiомаркер пiд час вапт-ностi, але нормальнi значення слщ вважати нижчими, н1ж у неваптних жшок.
В Украш загальний аналiз сечi (виявлення про-тешурй рiзного ступеня вираженостi) входить до скриншгу ПЕ [8]. Згiдно з наказом МОЗ Украши № 676 вщ 31.12.2004 р. «Про затвердження клiнiчних протоколiв з акушерсько! та гшеколопчно! допомо-ги», вiрогiдною ознакою розвитку ПЕ е приеднання до артерiальноI гiпертензй протешурй > 0,3 г/добу у другш половинi ваптность Для монiторингу стану ваптно! з артерiальною гiпертензiею проводиться загальний аналiз сечi, визначення добово! протешу-рй при першому вiдвiдуваннi жшочо! консультацй:
Í3 20 до 28 тижшв — 1 раз на 2 тижш, тсля 28 тиж-híb — щотижня [9].
У дослщженнях Oya Demirci та íh. виявлено по-зитивну кореляцiю (коефiцieнт кореляцй — 0,758) м1ж спiввiдношенням проте'ш/креатинш та 24-го-динним виведенням бшка з сечею [10]. Inder Pal Kaur та íh. у сво!х дослщженнях вiдзначали, що ва-птш ж1нки з прееклампсieю мали значно вищий pi-вень мiкpоальбумiну та сшввщношення альбумiн/ кpеатинiн у ropiBraHm з нормотензивними вапт-ними жшками [11].
До маpкеpiв порушення екскреторно! функцй нирок наpiвно з креатиншом належить цистатин С, що зараховуеться до сiмейства iнгiбiтоpiв цистешо-вих протешаз. Цистатин C — бшок масою 13 кДа, синтезуеться багатьма клггинами оpганiзму, по-стiйно надходить у кровообй, вiльно фшьтруеть-ся в клубочках нирок, повшстю метаболiзуеться в проксимальних канальцях i не секретуеться в них [12]. Вимipювання piвнiв цистатину С у сироватщ кpовi вщображае гломерулярну функцiю, й динамь ку в усьому дiапазонi ШКФ — вщ гшерфшьтрацй до pаннiх стадш гiпофiльтpацй; зниження piвня креатиншу вщображае переважно тяжкi стадй ренально! дисфункцй. При нормальному piBHi креатиншу тд-вищений piвень сироваткового цистатину С свщ-чить про доклшчне захворювання нирок. Вимipю-вання концентрацй цистатину С у сечi вщображае тубулярну дисфункцiю, що дуже часто передуе розвитку гломерулярно! дисфункцй i мжроальбумшу-pii [13].
Y. Padma та íh. провели дослщження характер-них змiн piвня креатиншу, сечово! кислоти та цистатину С у ваптних жшок 1ндй. Píbhí сироваткових маpкеpiв визначали у зразках 69 здорових ваптних жшок, а також у 27 пашенпв з гшертошею, шдуко-ваною вагггшстю, та у 20 пацiентiв iз пpееклампсiею. Píbhí усiх трьох компонента були значно вищими у пашенпв з ПЕ, н1ж у здорово! контрольно! групи; се-pеднi значення становили 1,47 ± 0,9 проти 1,06 ± 0,2 для цистатину С; 0,95 ± 0,2 проти 0,67 ± 0,1 для креатиншу та 6,13 ± 1,8 проти 4,28 ± 1,1 для сечово! кислоти [14]. HpiBro з креатиншом концентpацiя цистатину С у плазмi кpовi е основою для розрахун-кового визначення ШКФ, зокрема, найбшьш точною сучасною формулою вважаеться CKD-EPI 2009 [15]. У дослщженнях Apeksha Niraula та íh. було про-демонстровано найвищу точнють дiагностики сироваткового цистатину С у поpiвняннi з сироватковим креатиншом i сироватковою сечовою кислотою. Сироваткова сечова кислота виявила бшьш високу точнiсть дiагностики, н1ж кpеатинiн, також було показано, що bíh е корисним предиктором результапв розвитку плода при прееклампсй. У деяких пащ-ентiв iз найсувоpiшою прееклампаею в цьому до-слiдженнi був нормальний piвень кpеатинiну, у той час як у вах пашенпв iз тяжкою пpееклампсiею pi-вень цистатину С був вищий за верхню контрольну межу норми згщно з теpмiном ваптносп [16]. У до-
слщженш S. Gong та iH. було показано, що р1вень сироваткового цистатину С може бути вiрогiдним показником для ощнки функцй нирок у жiнок i3 тяжкою прееклампсieю як у допологовому, так i в пiсляпологовому перюд! [17]. Dhokikar Gajanan Digambarrao et al. у сво'!х дослщженнях зробили ви-сновок, що серед таких маpкepiв, як азот сечовини, креатинш i цистатин С, сироватковий цистатин C е найбшьш pаннiм i кращим маркером нирково! дисфункцй при прееклампсй [18]. У результатах досль джень А.Н. Трифонова та ш. було встановлено, що на вщмшу в!д динамiки цистатину С у плазмi або си-роватщ кpовi, де зростання вмiсту цього бшка пщви-щуеться в II i III триместрах, бшьш висою значення показника були отримаш в сеч! вагiтних I триместру. Дещо пiдвищeнi piвнi бшка (вище 0,25 мг/мл) були виявлeнi тшьки в двох випадках: у ваптно! з дiагнозом «телонефрит» i у ваптно! III триместру без особливостей у дiагнозi. В цшому piвeнь бiлка у ж1нок з прееклампаею i гломерулярним телонеф-ритом знаходився в межах, характерних для жшок iз нормальним пepeбiгом вагiтностi. Це спостереження повнiстю узгоджуеться з даними лггератури, де пре-eклампсiя навиъ у тяжких випадках (штерквартиль-ний розмах альбумшу становив 151—1164 мкг/мг креатиншу) супроводжувалася лише незначним, статистично вipогiдним пiдвищeнням piвня цистатину С у сeчi [19].
Клубочковий eндотeлiй складаеться з подоцитiв, яю створюють бар'ер для втрати бшка з сечею. Не-давнi дослщження показали, що тсля пошкоджен-ня подоцити здатнi увiйти в цикл подшу; при цьому знижуеться !х адгeзiя до базально! мембрани клу-бочкiв, зростають втрати подоцитiв iз сечею, при-чому виводяться як життездатш, так i апоптотичнi клггини. Отже, подоцитуpiя також може вщобража-ти пошкодження клубочкiв [20].
У 2014 рощ M.E. Penning та ш за допомогою за-гальнонацюнально! бази даних голландського пато-лопчного реестру (PALGA) iдeнтифiкували пащенпв, якi померли вiд ПЕ в Нщерландах iз 1990 року i мали доступнi тканини автопсй ниркових зpазкiв. Ниpковi зразки в!д 11 жшок, як! померли вщ ПЕ, поpiвнювали з трьома контрольними групами, як! також були щентифжоваш протягом одного перь оду часу i складалися з 25 нормотензивних контрольно! групи (як! померли з шших причин тд час ваптносп) i неваптних !з хрошчною артер!альною гшертензго (n = 14) або без не! (n = 13). Це досль дження показало характерне ураження клубочюв i клубочковий ендотелюз у бшьшосп ниркових дшя-нок у випадках !з ПЕ. Загальна кшьюсть подоципв у клубочках була досить послщовною м1ж випадками ПЕ i контролем, але ознаки пщвищено! плинносп подоципв були виявлеш у випадках ПЕ. Це свщчить про те, що мехашзми змши подоципв можуть вщ-гравати роль у нирковш патолог!! ПЕ, яка призво-дить до протешурй. Проте навиъ при нормальних вагггностях системна запальна мережа е активова-
ною й ознаки низького рiвня клубочкового ендо-телiозу представленi в 12—42 % вщ нормотензивних здорових ваптностей [21].
К. Aita et al. виявили подоцитурiю у пацieнток iз прееклампсieю на 35-му тижнi ваптносп та на 4-й день тсля полопв, але не на першому мiсяцi тс-ля пологiв. На думку авторiв, цей термiн передбачае повне в!дновлення нирок пicля пошкоджень, ви-кликаних прееклампciею. В!дзначимо, що у 9 iз 45 нормотензивних жшок на 4-й день тсля полопв ви-явлено подоцитурiю. Це означае або те, що вона не е cпецифiчною для прееклампси, або що вона може визначатися й у здорових жшок [22, 23]. Згодом I.M. Craici та ш. вивчали подоцитурiю у II тримес^ вагiтноcтi, показуючи, що до появи клтчних симп-томiв подоцитур1я спостериаеться у 100 % хворих, в яких у подальшому розвинулася ПЕ, та у 0 % здорових пащенпв контрольно! групи. Подоцитур1я була запропонована як чутливий i cпецифiчний бiомаркер ПЕ у II тримесщ вагiтноcтi [24]. Як дiагноcтичний маркер для прееклампси подоцитур1я вивчалася в дослщженнях Belinda Jim та ш. Серед 56 пащенпв, яю були зарееcтрованi, у 29 пащенпв була дiагноcтована прееклампс1я, у 9 пащенпв — гiпертонiчнi стани, таю як хрошчна й геcтацiйна ппертенз1я, у 6 пацiентiв — гестацшний цукровий дiабет 1-2-го типу, 3 пащента були клаcифiкованi як iншi та 9 пацiентiв iз неусклад-неною вагiтнicтю. Подоцитурiя була щентифжована в 11 з 29 (38 %) пащенпв iз прееклампciею/еклампciею, 3 з 9 (33 %) з гестацшною i хронiчною гiпертензiею i 3 з 6 (50 %) iз геcтацiйним даабетом 1-2-го типу. Жо-ден з 9 пащенпв (0 %) iз неускладненою вагггшстю не продемонстрував подоцитурго. Було встановлено, що чутливють i специфжа подоцитури для прееклампси становлять 38 i 70 %. Це дослщження показало, що подоцитур1я не е чутливим або сшциФ1чним маркером для дiагноcтики прееклампси [23].
Як виявилося, лiпокалiн, аcоцiйований 1з жела-тиназою нейтрофiлiв (NGAL), теж може виступати у рол1 раннього бюмаркера розвитку прееклампси. NGAL — бшок 1з молекулярною масою 25 кДа, що утворюеться в уах клiтинах органiзму; його синтез зростае при попаданш кл1тин у «стресовЬ» умови. З плазми кров1 NGAL вшьно фшьтруеться в клубочках нирок, а далi значною м1рою реабсорбуеться клiтинами проксимальних канальцiв шляхом ен-доцитозу i розщеплюеться. Через це екcкрецiя з сечею плазмового NGAL може мати мicце тшьки при пошкодженш проксимальних канальцiв нирки, що веде до зниження реабсорбцп лшокалшу i, що важливiше, збшьшення синтезу NGAL у клпинах самих канальщв [25]. Вимiрювання р1вн1в NGAL у cечi вщображае тубулярну дисфункщю, а пщвище-н1 р1вн1 NGAL при нормальних р1внях креатинiну свщчать про cубклiнiчне гостре пошкодження нирок, пов'язане з високим ризиком його швидкого прогресування в клшчну стадго [13].
Grigorios Karampas та ш. доcлiджували зм1ни концентрацй! сироваткового NGAL (s-NGAL) у жг-
нок при неускладненш ваптносп та з прееклампсь ею. Середня концентрацiя s-NGAL (нг/мл) у нор-мотензивнiй rpyni значно зросла та дорiвнювала 12,8 у I триместр^ 25,9 у II тримес^ (р = 0,002) та 48,0 (р < 0,0001) у III триместрь При преекламптич-нiй ваптносп спостерНалось значне пiдвищення s-NGAL порiвняно з нормотензивним контролем, у
I (30,9; р = 0,006) та II (44,6; р = 0,015) триместрах [26]. Щ результати пщтвердили дослщження, яю були проведенi рашше, що концентрац1я s-NGAL у жшок iз прееклампсiею в порiвняннi з жшками при неyскладненiй вагiтностi значно вiдрiзняеться у кожному триместрi, отже, медiаннi рiвнi s-NGAL становили: в I тримесщ — 29,9 (24,1—50,1) нг/мл проти 13,6 (9,1—19,9) нг/мл (вагггшсть без усклад-нень), у II — 59,6 (25,3—82,6) нг/мл проти 6,3 (1,3— 23,3) нг/мл, у III тримесщ — 57,2 (18,7—70,9) нг/мл проти 15,8 (9,1—22,5) нг/мл [27—29]. Крiм того, Sun Min Kim та ш у сво!х дослщженнях виявили, що у пащенпв iз тяжкою ПЕ концентрацiя s-NGAL значно бiльша, нгж у пацiентiв з легкою прееклампаею (237,5 нг/мл (67,4-575,4) проти 125,9 нг/мл (66,1— 295,7)) [30]. Giuliana Simonazzi та iн. пщтвердили позитивну тенденщю збiльшення кiлькостi s-NGAL вщповщно до тяжкостi прееклампсп, але не статис-тично значyщi вiдмiнностi s-NGAL серед випадюв легких i тяжких форм ПЕ [31].
До того ж у дослщженш R. Danna та ш показано, що у порiвняннi з нормою чотириразове пщви-щення рiвня s-NGAL у II триместрi вагiтностi су-проводжуеться подальшим розвитком прееклампсп i гостро! нирково! недостатностi. На думку авторiв, сироватковий NGAL, залучений у патофiзiологiю прееклампсИ, може бути ранньою ознакою цього синдрому [28].
Бiльше того, у 2013 рощ на бвропейському кон-гресi з клiнiчноï хiмiï та лабораторно! медицини (EuroMedLab) були представлен данi, в яких показано значне пщвищення концентрацИ NGAL у
II триместрi вагiтностi (20-26-й тиждень ваптнос-тi) у жшок з прееклампаею i зроблено висновок, що NGAL е ефективним прогностичним маркером цього захворювання [32].
Для вивчення концентрацИ s-NGAL у I триме-стрi в ж1нок при неускладненш ваптносп та з пре-еклампаею Kasper Pihl та ш у 2017 роцi провели когортне дослщження, в якому вимiрювали кон-центрацiю s-NGAL у випадках iз пiзнiм розвитком (> 37 тижшв + 0 днiв) ПЕ (n = 213), раннiм розвитком (< 37 тижшв + 0 дшв) ПЕ (n = 55) та в контролi (n = 449). За результатами дослщження виявили, що в I триместрi ваптносп рiвень s-NGAL не сшввщ-носиться з гестацшним вiком, але s-NGAL значно пщвищуеться у вагiтних при розвитку ранньо! ПЕ. На вщмшу вщ цього s-NGAL залишаеться незмш-ним у випадках пiзньоï ПЕ. Автори вважають, що ефективнiсть використання s-NGAL у скриншгу для прогнозування раннього початку ПЕ е недо-статньою [33].
У дослщженнях Nilgün Tekke^in, Asena Ayar було ощнено змiни в сечi NGAL (uNGAL) протягом не-ускладнено! вагiтностi та у випадках прееклампсИ. У висновку цих дослщжень зазначено, що концен-трацiя uNGAL в груш прееклампсИ (n = 30) була ви-щою в порiвняннi з контрольною групою (n = 30), зi значними вщмшностями в кожному триместрi [34]. На вщмшу вщ цих даних в шших дослщженнях було виявлено, що у здорових ваптних збшьшилась кон-центрацiя uNGAL, тодi як при прееклампсИ цей по-казник не був виявлений [31, 35]. До того ж, на думку L. 0dum та ш, концентрацiя uNGAL не корелюе з концентращею альбyмiнy в сечi [35]. Дослщники вважають, що uNGAL не е щнним раннiм бюмарке-ром для прееклампсИ [31, 35].
Проте було вщзначено позитивне сшввщношен-ня м1ж uNGAL i артерiальним тиском, бшьше того, спостерiгалися значнi кореляцИ м1ж uNGAL та про-теïнyрiею [29, 30, 34].
Отже, з дiагностичноï точки зору, нещодавш пошуки перспективного бюмаркера прееклампсИ призвели до вщкриття NGAL. Однак бiльшiсть цих дослщжень мають обмежений обсяг вибiрки, що в результат призвело до суперечливих i неостаточних висновкiв. Для збшьшення точностi та чyтливостi, можливо, знадобиться поеднання одного або де-кшькох бiомаркерiв з NGAL для раннього виявлен-ня ризику та надшносп використання бiомаркерiв для прееклампсИ.
На сьогодш значна увага придшяеться маркеру структурного пошкодження нирок К1М-1 (Kidney Injury Molecule-1, молекула пошкодження нирок). Трансмембранний глжопротеш KIM-1 не виявля-еться в нормальних тканинах нирки, але експресу-еться на дуже високому рiвнi в клiтинах проксималь-них канальцiв пiсля ïх iшемiчного або токсичного пошкодження; при цьому збшьшення сироватковоï концентрацИ KIM-1 випереджае зростання рiвня се-човини i креатиншу [36]. Yuping Wang та ш у своïх дослщженнях виявили, що рiвнi uNGAL та KIM-1 не вг^знялися м1ж хронiчною гiпертензiею або легкою прееклампсiею та нормотензивними групами вагiтних контрольноï групи до пологiв, але значно зросли в груш тяжких форм прееклампсИ. Виклика-ло шгерес спостереження, в якому зазначалося, що рiвень uNGAL знижувався як при нормотензивних, так i при тяжких преекламптичних ваптностях на 6-8-му тижнi пiсля полопв. Для порiвняння, у рiвнях сечового KIM-1 не спостерИали жодних змш пщ час вагiтностi та шсля 6—8 тижшв шсля полопв у нормотензивних ваптних жшок, однак пщвищений рiвень KIM-1 перед пологами при тяжкш прееклампсИ суттево знижувався через 6—8 тижшв шсля полопв. Пщвищена концентрацiя в сечi KIM-1 також може свщчити про iшемiчнy травму нирок при тяжкiй прееклампсИ. За результатами цих дослщжень можливо припустити, що сечовий KIM-1 може бути вщ-носно чутливим бюмаркером пошкоджень нирок, пов'язаним з тяжюстю при прееклампсИ [37].
Таким чином, при ан^зуванш доступних на-укових дослщжень було вщзначено недостатне придiлення уваги нирковим маркерам. Результати дослщжень cуперечливi та неоcтаточнi. Для 61льш детального та поглибленого вивчення питань скри-ншгових доcлiджень необхiдним е уточнення методологи дослщжень, бшьш глибоке розумшня ф1зюлопчно! та патофiзiологiчно! рол1 ниркових бiомаркерiв, визначення !х клш1чно! чутливосп, cпецифiчноcтi та, найголовнiше, доц1льн1сть !х ви-користання для оптимiзацi! пщход1в до ранньо! дiа-гностики та профшактики ПЕ.
Конфлiкт штересш. Автори заявляють про вщ-сутн1сть конфл1кту iнтереciв при п1дготовц1 дано! статп.
References
1. Bagash SK, Chernichenko II, Linda VA. Correction of renal function in women with gestosis. Health of woman. 2015;4(100):106-108. (in Russian).
2. Stokoz KYu, Lysyak DS. History of study of preeclampsia and eclampsia in obstetrics. Bulletin physiology and pathology of respiration. 2016;6(2):110-116. (in Russian).
3. Merkusheva LI, Kozlovskaya NL. Current ideas on the pathogenesis of renal injury in preeclampsia. Akusherstvo i Ginekologiya. 2015;(8):12-17. (in Russian).
4. Brytkova YaV. The diagnostic value of proteinuria and microalbuminuria in pregnant women with increased arterial pressure. RMJ. 2013;21(3):48-51. (in Russian).
5. Krane NK. Renal Disease and Pregnancy. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/246123-overview. Accessed: December 01, 2015.
6. Muller-Deile J, Schiffer M. Preeclampsia from a renal point of view: Insides into disease models, biomarkers and therapy. World J Nephrol. 2014 Nov 6;3(4):169-81. doi: 10.5527/wjn. v3.i4.169.
7. Waring WS, Moonie A. Earlier recognition of nephrotoxicity using novel biomarkers of acute kidney injury. Clin Toxicol (Phila). 2011 0ct;49(8):720-8. doi: 10.3109/15563650.2011.615319.
8. Taran OI. Screening of some kidney diseases. News of Medicine and Pharmacy. 2016;7(580):29-32. (in Ukrainian).
9. Ministry of Health of Ukraine. Order № 676 dated December 31, 2004. On the approval of clinical protocols for obstetric and gynecological care. Available from: http://old.moz.gov. ua/ua/portal/dn_20041231_676.html. Accessed: December 31, 2004. (in Ukrainian).
10. Demirci O, Kumru P, Arnkan A, et al. Spotprotein/cre-atinine ratio in preeclampsia as an alternative for 24-hour urine protein. Balkan Med J. 2015 Jan;32(1):51-55. doi: 10.5152/bal-kanmedj.2015.15447.
11. Inder PK, Shukla A, Gangopadhyay S, Gupta A, Sarkar G. Levels of microalbuminuria in prediction of pre eclampsia: a hospital based study. International Journal of Clinical Biochemistry and Research. 2016;3(4):354-356. doi: 10.18231/23946377.2016.0002.
12. De Geus HRH, Betje MG, Bakker J. Biomarkers for the prediction of acute kidney injury: a narrative review on current
status and future challenges. Clin Kidney J. 2012 Apr;5(2):102-108. doi: 10.1093/ckj/sfs008.
13. Vel'kov VV. Cystatin C and NGAL — the markers of preclinical renal dysfuction and subclinical acute kidney injury. Laboratornaya sluzhba. 2015;4(2):38-43. (in Russian).
14. Padma Y, Aparna V B, Kalpana B, Ritika V, Sudhakar PR. Renal markers in normal and hypertensive disorders of pregnancy in Indian women: a pilot study. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol. 2013;2(4):514-520. doi: 10.5455/2320-1770. ijrcog20131205.
15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009 May 5;150(9):604-12. PMID: 19414839.
16. Niraula A, Lamsal M, Baral N, et al. Cystatin-C as a marker for renal impairment in preeclampsia. J Biomark. 2017;2017:7406959. doi: 10.1155/2017/7406959.
17. Gong S, Cai Y, Su G. Value of serum cystatin C level in assessing renal damage in preeclamptic patients. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2013 Sep;33(9):1386-9. PMID: 24067226. (in Chinese).
18. Digambarrao GD, Pramod IW, Varsha BH. Cystatin C in preeclampsia: A case control study. International Journal of Current Research. 2015;7(7):18226-18230.
19. Trifonova AN, Ostrovskiy OV, Verovskiy VE, Kareva AA. Analytical and clinical aspects of measuring urinary cystatin C levels in pregnant women. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta. 2016;4(60):121-123. (in Russian).
20. Petermann A, Floege J. Podocyte damage resulting in podocyturia: a potential diagnostic marker to assess glomerular disease activity. Nephron Clin Pract. 2007;106(2):c61-6. doi: 10.1159/000101799.
21. Penning ME, Bloemenkamp KW, van der Zon T, et al. Association of preeclampsia with podocyte turnover. Clin J Am Soc Nephrol. 2014Aug 7;9(8):1377-1385. doi: 10.2215/CJN.12811213.
22. Aita K, Etoh M, Hamada H, et al. Acute and transient podocyte loss and proteinuria in preeclampsia. Nephron Clin Pract. 2009;112(2):c65-70. doi: 10.1159/000213083.
23. Jim B, Jean-Louis P, Qipo A, et al. Podocyturia as a diagnostic markerforpreeclampsia amongst high-riskpregnant patients. J Pregnancy. 2012;2012:984630. doi: 10.1155/2012/984630.
24. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, et al. Podocyturia predates proteinuria and clinical features of preeclampsia: longitudinal prospective study. Hypertension. 2013 Jun;61(6):1289-96. doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.113.01115.
25. Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL): a new marker of kidney disease. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2008;241:89-94. doi: 10.1080/00365510802150158.
26. Karampas G, Eleftheriades M, Panoulis K, et al. Maternal serum levels of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and their complex MMP-9/NGAL in pregnancies with preeclampsia and those with a smallfor gestational age neonate: a longitudinal study. Pre-natDiagn. 2014Aug;34(8):726-33. doi: 10.1002/pd.4337.
27. D 'Anna R, Baviera G, Giordano D, et al. First trimester serum PAPP-A and NGAL in the prediction of late-onset pre-ec-lampsia. Prenat Diagn. 2009 Nov;29(11):1066-8. doi: 10.1002/ pd.2339.
28. D 'Anna R, Baviera G, Giordano D, Todarello G, Cor-rado F, Buemi M. Second trimester neutrophil gelatinase-as-
sociated lipocalin as a potential prediagnostic marker of preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87(12):1370-3. doi: 10.1080/00016340802464463.
29. D'Anna R, Baviera G, Giordano D, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin serum evaluation through normal pregnancy and in pregnancies complicated by preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89(2):275-8. doi: 10.3109/00016340903443676.
30. Kim SM, Park JS, Norwitz ER, et al. Circulating levels of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) correlate with the presence and severity of preeclampsia. Reprod Sci. 2013 Sep;20(9):1083-1089. doi: 10.1177/1933719113477480.
31. Simonazzi G, Capelli I, Curti A, Comai G, Rizzo N, La Manna G. Serum and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin monitoring in normal pregnancy versus pregnancies complicated by preeclampsia. In Vivo. 2015 Jan-Feb;29(1):117-21. PMID: 25600539.
32. Dorofeykov VV, Kerkeshko GO. Prospects of laboratory diagnostics in obstetrics (according to the materials of the 20-th European Congress of clinical chemistry and laboratory medicine, EuroMedLab 2013). Journal of obstetrics and woman disease. 2013;62(4):116-119. (in Russian).
33. Pihl K, Serensen S, Jergensen FS. P 35 First trimester maternal serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin
(NGAL) in prediction of preeclampsia in nulliparous women. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women's Cardiovascular Health. 2017 July; 9:52-53. doi: 10.1016/j. preghy.2017.07.113.
34. Tekke^in N, Ayar A. Maternal urinary NGAL levels for diagnosis of preeclampsia in pregnant woman: a protential diagnostic biomarker. Nobel Med. 2015;11(3):37-41. (in Turkish).
35. 0dum L, Andersen AS, Hviid TV. Urinary neutrophil ge-latinase-associated lipocalin (NGAL) excretion increases in normal pregnancy but not in preeclampsia. Clin Chem Lab Med. 2014 Feb;52(2):221-5. doi: 10.1515/cclm-2013-0547.
36. Ichimura T, Asseldonk EJ, Humphreys BD, Gunarat-nam L, Duffield JS, Bonventre JV. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells. J Clin Invest. 2008 May;118(5):1657-68. doi: 10.1172/JCI34487.
37. Wang Y, Gu Y, Loyd S, Jia X, Groome LJ. Increased urinary levels of podocyte glycoproteins, matrix metallopepti-dases, inflammatory cytokines, and kidney injury biomarkers in women with preeclampsia. Am J Physiol Renal Physiol. 2015 Dec 15;309(12):F1009-17. doi: 10.1152/ajprenal.00257.2015.
OTpuMaHO 06.02.2018 ■
Артеменко В.В., Берлинская Л.И.
Одесский национальный медицинский университет, г. Одесса, Украина
Актуальность использования современных почечных биомаркеров для скрининга раннего развития преэклампсии
Резюме. Преэклампсия — уникальное для человеческой беременности мультисистемное расстройство, развивающееся у женщин во второй половине беременности, которое характеризуется наличием артериальной гипер-тензии и протеинурии с манифестацией гетерогенных расстройств и неблагоприятным влиянием на состояние матери и плода. Она занимает одну из лидирующих позиций материнской и неонатальной заболеваемости и смертности во всем мире. В статье приведен обзор данных современных почечных биомаркеров с учетом патогене-
тического повреждения почек при преэклампсии. Предоставлена характеристика маркеров, применяемых в лабораторной диагностике и исследуемых в экспериментах, с указанием механизма и сроков изменения их уровней при повреждении различных сегментов нефрона, взаимосвязи с тяжестью поражения почек, перспектив использования в клинической практике в каждом триместре беременности.
Ключевые слова: преэклампсия; скрининг; почечные биомаркеры; беременность
V.V. Artyomenko, L.I. Berlinska
Odessa National Medical University, Odesa, Ukraine
Relevance of the modern renal biomarkers use for the screening of early development of preeclampsia
Abstract. Pre-eclampsia is a unique multi-system disorder that occurs during the second half of pregnancy and is characterized by the arterial hypertension and proteinuria manifesting by heterogeneous disorders and adversely affecting the condition of the mother and the fetus. It has one of the leading positions in maternal and neonatal morbidity and mortality in the world. The article overviews the data on modern renal biomarkers taking into account pathogenetic kidney damage during pre-
eclampsia. Characteristic of proposed markers used in laboratory diagnosis and researched in experiments is provided, indicating the mechanism and timing of changes of their levels in case of damage to various segments of the nephron, the correlation between the severity of kidney damage, the prospects for being used in clinical practice in each trimester of pregnancy. Keywords: pre-eclampsia; screening; renal biomarkers; pregnancy
