CC BY
16tw£ фармакология/pharmacology
возможности антиоксидантного потенциала альфа-липоевой кислоты в фармакотерапии дистальной симметричной полинейропатии
Е.В. Ших, А.А. Махова
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки:
Ших Евгения Валерьевна, shikh_e_v@staff.sechenov.ru Ключевые слова:
дистальная симметричная полинейропатия, альфа-липоевая кислота, антиоксиданты, сахарный диабет, дозирование
Для цитирования:
Ших Е.В., Махова А.А. Возможности антиоксидантного потенциала альфа-липоевой кислоты в фармакотерапии дистальной симметричной полинейропатии. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 2: 12-18.
БО! 10.46393/27132129_2023_2_12
Резюме
Периферическая нейропатия является широко распространенным патологическим состоянием, поражающим от 2 до 7% населения; с возрастом ее частота увеличивается. Наиболее частой причиной дистальной симметричной полинейропатии (40%) служит сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом наблюдается избыток циркулирующей глюкозы и липи-дов, которые подавляют физиологическую продукцию аденозинтрифосфата, что приводит к увеличению производства активных форм кислорода, энергетическому сбою и нарушениям в физиологическом функционировании клеток, что, в свою очередь, вызывает повреждение нервов и дисфункцию. Концепция оксидативного стресса представляет собой объединяющий механизм повреждения нервной системы, возникновения и прогрессирования диабетической нейропатии. Применение альфа-липоевой кислоты способствует уменьшению количества свободных радикалов, снижению интенсивности процессов перекисного окисления, увеличению эндоневрального кровотока и повышению содержания восстановленного глутатиона в периферических нервах. Доказательная база, включающая многочисленные клинические исследования, в которых применялись разные дозы и разные пути введения, позволяет говорить об эффективности терапии, проводимой пероральными формами альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут. Раннее применение в составе комбинированной терапии ДСП альфа-липоевой кислоты является обоснованным с точки зрения патогенеза, особенно с учетом возможной обратимости нейродегенерации на ранних этапах данного хронического заболевания.
For correspondence:
Evgenia V. Shikh, shikh_e_v@staff.sechenov.ru
Key words:
distal symmetric polyneuropathy, alpha-lipoic acid, antioxidants, diabetes mellitus, dosing
For citation:
Shikh E.V., Makhova A.A. Possibilities of the antioxidant potential of alpha-lipoic acid in the pharmacotherapy of distal symmetric polyneuropathy. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2023; 2: 12-18. DOI 10.46393/27132129_2023_2_12
фармакология/pharmacology vli
Summary
Peripheral neuropathy is a widespread pathological condition affecting 2 to 7% of the population, with increasing frequency with age. The most common cause of remote symmetrical polyneuropathy (40%) is diabetes mellitus. Patients with diabetes mellitus have excess circulating glucose and lipids that suppress physiological ATP production, resulting in increased ROS production, energy failure, and disturbances in physiological cell function, which in turn cause nerve damage and dysfunction. The concept of oxidative stress is a unifying mechanism of damage to the nervous system, the onset and progression of diabetic neuropathy. The use of lipoic acid leads to a decrease in the number of free radicals, a decrease in the intensity of peroxidation processes, an increase in endoneural blood flow and an increase in the content of reduced glutathione in peripheral nerves. The evidence base, which consists of numerous clinical studies in which different doses and different routes of administration were used, suggests the effectiveness of therapy with oral forms of alpha-lipoic acid at a dose of 600 mg per day. Early use of alpha-lipoic acid as part of the combination therapy of DSP is reasonable from the point of view of pathogenesis, especially considering the possible reversibility of neurodegeneration in the early stages of this chronic disease.
Введение
Периферическая нейропатия является широко распространенным патологическим состоянием, поражающим от 2 до 7% населения; с возрастом ее частота увеличивается [1].
Дистальная симметричная полинейропатия (ДСП) - группа состояний, для которых характерно диффузное, относительно симметричное поражение периферических нервных волокон невоспалительного характера, проявляющееся моторными, сенсорными и вегетативными симптомами [2].
Согласно результатам обследования более 4000 пациентов в возрасте старше 55 лет, распространенность нейропатии составляет 3,4-3,7%, среди лиц старше 75 лет она увеличивается до 4,2-5,3% [3]. Согласно статистическим данным, наиболее частой причиной ДСП (в 40% случаев) является сахарный диабет (СД). Исследование, проведенное среди населения Нидерландов, показало, что частота полинейропатии составляет 77 на 100 тыс. человеко-лет среди лиц в возрасте 18 лет и старше. В данном исследовании диабет также указывается в качестве наиболее частой причины ДСП (32%) [4].
Установлено, что распространенность ДСП варьирует от 10 до 34% при СД 1-го типа и от 8 до 25% при СД 2-го типа [5]. С учетом пациентов с бессимптомным течением заболевания этот показатель еще выше: 54% среди пациентов с СД 1-го типа и 45% среди пациентов с СД 2-го типа [6]. Повторные обследования пациентов через десять лет показывают увеличение распространенности ДСП более чем в пять раз. Дистальную симметричную полинейропатию часто считают синонимом термина «диабетическая нейропатия», которая является наиболее частым неврологическим осложнением диабета.
Нарушение толерантности к глюкозе, хроническое регулярное чрезмерное потребление алкоголя также являются частой причиной ДСП. Помимо этого, к развитию ДСП могут приводить инфекционные, генетические, воспалительные, токсические, сосудистые, аутоиммунные, метаболические, алиментарные (дефицит В12), ятрогенные, неопластические и паранеопла-стические факторы, хронические заболевания почек. Несмотря на то что этиология заболевания достаточно хорошо изучена, в 24-27% случаев ставится диагноз идиопатической ДСП [7].
Диабетическая нейропатия приводит к постепенной потере целостности самых длинных нервных волокон. Симптомы проявляются дистально и симметрично на пальцах ног и стопах в виде онемения, покалывания и/или боли и медленно распространяются проксимально. Распределение неврологических симптомов и признаков часто называют моделью «чулок - перчатка». Обычно симптомы достигают уровня коленей, прежде чем распространяются на кончики пальцев. Слабость является поздним признаком ДСП и первоначально отмечается при разгибании пальцев стопы, за которой следуют проблемы с тыльным сгибанием голеностопного сустава. Пациенты подвержены риску изъязвлений и, при неблагоприятном исходе, ампутаций. Примерно у трети пациентов наблюдается болевой синдром, который ограничивает физическое функционирование и снижает качество жизни. Болевой синдром при нейро-патии трудно поддается фармакотерапии [8].
Патогенетические факторы развития и прогрессирования ДСП
Циркулирующие глюкоза и липиды служат источниками энергии для периферической нервной системы. Глюкоза посредством гликолиза и трикарбоновые кислоты, а также липиды посредством бета-окисления вырабатывают два динуклеотидных кофактора, занимающих центральное место в метаболизме: восстановленный нико-тинамидадениндинуклеотид и восстановленный флавин-адениндинуклеотид. Эти кофакторы перемещаются в митохондрии в качестве источника клеточной энергии для производства аденозинтрифосфата (АТФ) посредством окислительного фосфорилирования [9]. Естественными побочными продуктами окислительного фосфорилирова-ния являются активные формы кислорода (АФК), которым в организме человека противостоят супероксиддисмута-за, глутатион и каталаза. Производимые в малых количествах АФК необходимы для физиологического функционирования различных тканей и систем организма. У больных диабетом наблюдается избыток циркулирующей глюкозы и липидов, которые подавляют физиологическую продукцию АТФ, что приводит к увеличению производства АФК, энергетическому сбою и нарушениям в физиологическом функционировании клеток. Например, повышенный уровень АФК нарушает функцию эндоплазматического
ретикулума, что приводит к неправильной укладке белка и повреждению клеток. Повышенное количество АФК оказывает непосредственное повреждающее действие на митохондрии, нарушает нормальную клеточную передачу сигналов и вызывает повреждение клеток [10]. При СД описанные повреждающие факторы действуют во всех типах клеток периферической нервной системы. Важно отметить, что поврежденные митохондрии больше не могут перемещаться по аксонам, и это нарушение нормального транспорта митохондрий в аксоны лежит в основе паттерна повреждения аксонов от дистального к проксимальному, наблюдаемого при диабетической нейропатии [11].
В контексте развития диабетической нейропатии были изучены и другие метаболические пути, которые можно рассматривать в качестве потенциальных терапевтических мишеней [12]. Комплексная фармакотерапия должна быть нацелена на поддержание энергетического гомеостаза, профилактику и/или ликвидацию специфических нарушений метаболических путей, повышение антиоксидантной защиты.
Полиол и гексозамин
Избыток глюкозы метаболизируется как полиоло-вым, так и гексозаминовым путями. В полиольном пути накопление сорбита приводит к истощению восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата. Гек-созаминовый путь дает избыток ацетилированных ди-нуклеотидов. В обоих случаях эти побочные продукты избытка энергии приводят к увеличению АФК, потере энергии и развитию воспаления в органах и системах [13].
Конечные продукты ускоренного гликирования
Повышенный системный уровень глюкозы при диабете приводит к гликированию белков плазмы и тканей и образованию конечных продуктов усиленного гликирования (КПГ). Этот неферментативный процесс формирует необратимые КПГ, которые связываются с рецептором клеточной поверхности, называемым RAGE (рецептор для КПГ). Активация RAGE увеличивает производство АФК, способствует воспалению нервов, нарушает клеточную передачу сигналов и изменяет нормальную экспрессию генов в периферической нервной системе, что создает условия для развития диабетической нейропатии [14].
Концепция оксидативного стресса как объединяющий механизм повреждения нервной системы
Концепция оксидативного стресса представляет собой объединяющий механизм повреждения нервной системы, возникновения и прогрессирования диабетической нейропатии. Гипергликемия и гиперлипидемия нарушают выработку энергии в клетках периферической нервной системы и приводят к усилению продукции АФК, что, в свою очередь, вызывает повреждение нервов и дисфункцию. Изменения в путях образования полиола и гексозамина, наряду с образованием КПГ, дополнительно способствуют усилению окислительного повреждения.
Поскольку различные метаболические нарушения тесно взаимосвязаны, возникает порочный цикл изменения метаболизма, накопления АФК и снижения антиоксидантной защиты, что приводит к повреждению периферических нервов и появлению признаков и симптомов диабетической нейропатии [8, 9].
Ведущая роль окислительного стресса в патогенезе периферической нейропатии у пациентов с диабетом подтверждается клинически значимым улучшением ней-ропатических симптомов и нейропатического дефицита у пациентов, получающих лечение антиоксидантами [15].
Большое количество исследований было посвящено фармакологическому лечению нейропатической боли при ДСП, которая является вторичной по отношению к диабету. Основными лекарственными средствами с доказательствами высокого качества являются трици-клические антидепрессанты, такие как амитриптилин, нортриптилин и имипрамин; ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как дулоксе-тин и венлафаксин; лиганды потенциалзависимых кальциевых каналов, такие как габапентин и прегабалин [8].
Согласно имеющимся экспериментальным и клиническим данным, в отличие от СД 1-го типа эффект гликемического контроля в профилактике ДСП при СД 2-го типа не является значимым, что подчеркивает необходимость поиска и применения новых методов лечения, модифицирующих заболевание. Метаанализ показал, что усиленный контроль уровня глюкозы снижает годовой абсолютный риск развития ДСП на 1,84% у больных СД 1-го типа. Эффект контроля уровня глюкозы при СД 2-го типа гораздо меньше, в связи с чем необходимы новые методы лечения, нацеленные на механизмы, не связанные с уровнем глюкозы [16]. Целесообразным является назначение антиоксидантов, влияющих на патогенетические звенья прогрессирования ДСП.
Применение альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты -патогенетический подход в лечении ДСП
Липоевая (тиоктовая) кислота - природное серосодержащее витаминоподобное соединение, которое не только поступает с пищей, но и синтезируется организмом человека в небольших количествах. Липоевая кислота ковалентно связана с определенными белками, которые функционируют как часть важных митохон-дриальных мультиферментных комплексов, участвующих в энергетическом и аминокислотном обмене. Липо-евая кислота содержит две тиоловые (серные) группы, которые могут быть окислены или восстановлены; ди-гидролипоевая кислота является восстановленной формой липоевой кислоты [17].
Антиоксидантная активность
Как липоевая, так и дигидролипоевая кислота может непосредственно нейтрализовать физиологически значимые АФК, что показано в экспериментальных исследованиях in vitro. Две серные группы в молекуле альфа-липоевой кислоты (АЛК) могут находиться
в окисленном или восстановленном состоянии. Окисление дигидролипофильной части катализируется диги-дролипоамиддегидрогеназой. Результаты исследований in vitro показали, что в клетках липоевая кислота восстанавливается до дигидролипоевой кислоты.
При работе антиоксиданта по нейтрализации свободного радикала (АФК) происходит его окисление. Для приведения антиоксиданта в исходное рабочее состояние необходимо наличие вещества-восстановителя. В исследованиях in vitro показано, что дигидролипоевая кислота является мощным восстанавливающим агентом, способным восстанавливать окисленные формы нескольких важных антиоксидантов, включая коэн-зим Q10, витамин С и глутатион. Дигидролипоевая кислота также может восстанавливать окисленную форму альфа-токоферола (витамин Е) прямо или косвенно за счет регенерации окисленного витамина С или окисленного кофермента Q10 [18].
Установлено, что как липоевая, так и дигидролипоевая кислота ингибирует окислительное повреждение, опосредованное редокс-активными ионами меди и железа in vitro, их избыточное накопление в тканях экспериментальных животных.
Липоевая кислота увеличивает концентрацию глутатиона в культивируемых клетках и в тканях возрастных экспериментальных животных за счет усиления экспрессии у-глутамилцистеинлигазы (y-GCL), фермента, который ограничивает скорость синтеза глутатиона, а также за счет увеличения поглощения клетками цистеина, аминокислоты, необходимой для синтеза глутатиона [19]. Липоевая кислота повышает экспрессию y-GCL и других антиоксидантных ферментов посредством активации пути, зависимого от ядерного фактора E2 и фактора транскрипции (Nrf2). Активация пути Nrf2 липоевой кислотой в культивируемых гепатоцитах и в печени крыс с ожирением или диабетом предотвращала стеатоз, вызванный липидной перегрузкой, и гибель клеток [20].
Влияние на эндотелиальную дисфункцию
Один из механизмов положительной клинической динамики нейропатических симптомов при применении АЛК ассоциируют с улучшением кровотока в нервах, что опосредовано не только антиоксидантным действием, но и влиянием на эндотелий. Дополнительное экзогенное поступление липоевой кислоты приводит к снижению уровней интерлейкина 6 и активатора плазминогена 1 в плазме, что позволяет предположить наличие положительного эффекта на эндотелиальную дисфункцию, который реализуется за счет противовоспалительных и антитромботических механизмов. Установлено, что у пациентов с СД липоевая кислота активирует эндотелийзависимую вазодилатацию, опосредованную оксидом азота [21]. Экспериментальное и клиническое подтверждение данных эффектов расширяет терапевтический потенциал липоевой кислоты в отношении диабетической нейропатии.
Оценка потенциальных рисков межлекарственного взаимодействия альфа-липоевой кислоты с лекарственными средствами на уровне системы цитохрома Р450 3А4
Нами проведена оценка потенциальных рисков межлекарственного взаимодействия АЛК с лекарственными средствами на уровне системы цитохрома Р450 3А4 [22]. Изучено влияние липоевой кислоты на амплитуду восстановительного тока цитохрома, что является мерой активности фермента по отношению к кислороду как косубстрату. В диапазоне концентраций 50-200 мкМ липоевой кислоты, нанесенной на электрод, амплитуда восстановительного тока цитохрома Р450 3А4 незначительно снижается (в среднем на 20%). Продемонстрировано, что липоевая кислота не оказывает существенного влияния на стадию получения электрона ионом железа гема Fe(III) цитохрома Р450 3А4. Результаты собственного исследования с применением электрохимических методов [22] позволили сделать вывод об отсутствии существенного влияния АЛК на процессы катализа цитохрома Р450 3А4, что демонстрирует возможность безопасного с точки зрения межлекарственного взаимодействия на уровне цитохрома Р450 применения АЛК в комплексной терапии коморбидных пациентов.
Динамика клинических симптомов ДСП
при пероральном применении липоевой кислоты:
результаты клинических исследований
Эффективность липоевой кислоты в лечении нейропатических симптомов при внутривенном и/или пероральном применении изучалась у пациентов с СД. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что инфузии липоевой кислоты в дозе от 300 до 600 мг/сут в течение 2-4 недель клинически значимо уменьшали выраженность симптомов диабетической нейропатии [15, 23]. Первоначальное краткосрочное исследование эффективности перорального приема липоевой кислоты, проведенное с участием 24 пациентов с СД 2-го типа, показало, что симптомы периферической нейропатии статистически значимо уменьшились в группе пациентов, принимавших 600 мг липоевой кислоты три раза в день в течение трех недель, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо [24].
В более крупном клиническом исследовании ALADIN III (1999) более 500 пациентов с СД 2-го типа и симптоматикой периферической нейропатии были случайным образом распределены по группам лечения: первая группа - АЛК 600 мг/сут внутривенно в течение трех недель с последующим пероральным приемом 1800 мг/сут в течение трех недель; вторая группа - АЛК 600 мг/сут внутривенно в течение трех недель с последующим пероральным приемом плацебо в течение шести месяцев; третья группа - внутривенное введение плацебо в течение трех недель с последующим пероральным приемом плацебо в течение шести месяцев [25]. Снижение сенсорного и двигательного дефицита, оцененное врачами, было выявлено после трех недель внутривен-
ной терапии липоевой кислотой, но не в конце шести месяцев пероральной терапии липоевой кислотой. Однако другое рандомизированное двойное слепое пла-цебо-контролируемое исследование SYDNEY 2 (2006) с участием 181 пациента с диабетической нейропатией показало, что пероральный прием 600 мг/сут (n = 45), 1200 мг/сут (n = 47) или 1800 мг/сут (n = 46) липоевой кислоты в течение пяти недель значительно снижает выраженность нейропатических симптомов [26]. В данном исследовании отмечена сопоставимая эффективность дозы 600 мг/сут с более высокими 1200 и 1800 мг/сут.
В качестве первичного критерия эффективности было выбрано изменение симптомов по общей шкале неврологических симптомов (Total Symptoms Score, TSS) по сравнению с исходным уровнем, включая колющую, жгучую боль, парестезию и онемение стоп во сне. Вторичные критерии эффективности включали выраженность отдельных симптомов по шкале нейропатии TSS, динамику по шкале ней-ропатических симптомов (Neuropathy Symptom Score, NSC), динамику расчетных показателей по шкале нейропатических нарушений в нижних конечностях (Neuropathy Impairment Score Low Limbs, NIS LL) и глобальную оценку эффективности. Средний балл по TSS на исходном уровне существенно не отличался между сформированными группами лечения и в среднем снизился на 4,9 (51%) у пациентов, получавших АЛК в дозе 600 мг; на 4,5 (48%) у пациентов, получавших 1200 мг, и на 4,7 (52%) у пациентов, получавших 1800 мг ли-поевой кислоты, по сравнению со снижением на 2,9 балла (32%) в группе плацебо (все p = 0,05 по сравнению с плацебо). Снижение балльной оценки на 50% и более по шкале TSS было выявлено у 62% пациентов первой группы, 50% пациентов второй группы, 56% пациентов третьей группы и 26% пациентов группы плацебо. Статистически значимое снижение показателей выраженности колющей и жгучей боли, снижение балльной оценки по шкале NSC и динамика общей оценки эффективности у пациентов были сравнимы во всех трех группах лечения. Анализ безопасности показал дозоза-висимое увеличение частоты встречаемости тошноты, рвоты и головокружения при приеме липоевой кислоты [26].
Клинически значимый эффект при пероральном применении АЛК проявляется в течение одной-двух недель. Поскольку клиническая эффективность при применении доз 600, 1200 и 1800 мг/сут не имеет значимых статистических различий по критериям эффективности, а более высокие дозы приводят к увеличению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, исследователи сделали вывод, что 600 мг один раз в день является оптимальной дозой для пер-орального применения у пациентов с полинейропатией.
В четырехлетнем многоцентровом клиническом исследовании NATHAN 1 (2011) пациенты (n = 460) с СД и ДСП легкой и средней степени тяжести были ран-домизированы в группу перорального приема АЛК в дозе 600 мг один раз в день (n = 233) или плацебо (n = 227). В качестве первичной конечной точки выбрана комбинированная оценка по шкале нейропатии (NIS), шкале оценки нейропатических нарушений в нижних конечностях (NIS-LL) и ди-
намика нейрофизиологических тестов. Вторичные показатели результатов включали оценку по N18, NIS-LL, нервной проводимости и количественные сенсорные тесты (08Т). Динамика по сравнению с исходным уровнем была значительно лучше при приеме АЛК, чем при применении плацебо, при оценке по шкалам N18 (р = 0,028), NIS-LL (р = 0,05). У большего числа пациентов отмечалось клинически значимое улучшение и у меньшего числа пациентов наблюдалось дальнейшее прогрессирование симптомов при оценке по N18 (р = 0,013) и N18^ (р = 0,025) при применении АЛК по сравнению с группой плацебо. Общая оценка переносимости лечения и количество пациентов, прекративших прием препарата в связи с наличием нежелательных эффектов, не различались между группами лечения АЛК и плацебо. Таким образом, результаты применения АЛК в течение четырех лет при ДСП легкой и средней степени тяжести продемонстрировали клинически значимое улучшение состояния пациентов и предотвращение прогрессирования нейропатических нарушений [27]. Оценка динамики состояния по шкале нейропатических нарушений в нижних конечностях (NIS-LL) показала отсутствие прогрессирова-ния (> 2 баллов) за четырехлетний период наблюдения при применении АЛК. Более выраженный профилактический эффект в отношении прогрессирования ДСП наблюдался у пациентов более старшего возраста, мужского пола, с более низким индексом массы тела, нормальными значениями артериального давления, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, получавших инсулинотерапию, с более длительным стажем основного заболевания (диабета) и нейропатии, а также с клинически более выраженными симптомами нейропатии.
Таким образом, результаты клинических исследований продемонстрировали, что пероральные препараты липоевой кислоты при длительном курсовом применении могут уменьшить нейропатические симптомы, особенно у коморбидных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и нейропатией [28].
Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с вегетативной нейропатией при пероральном применении липоевой кислоты
Другим нейропатическим осложнением СД является сердечная вегетативная нейропатия, которая встречается у 25% пациентов. Сердечная вегетативная нейро-патия характеризуется повреждением нервных волокон, иннервирующих сердце и кровеносные сосуды, что приводит к снижению вариабельности сердечного ритма (изменчивость временного интервала между ударами сердца) и повышению риска смерти. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 72 пациентов с СД 2-го типа и сниженной вариабельностью сердечного ритма пероральный прием 800 мг/сут липоевой кислоты в течение четырех месяцев привел к значительному улучшению двух из четырех показателей вариабельности сердечного ритма по сравнению с плацебо [29]: В.М880 (среднеквадратичное значение последовательных различий) увеличилось по сравнению с исходным уровнем за четы-
ре месяца на 1,5 мс (с -37,6 до 77,1); спектр мощности в ЬБ (низкочастотном диапазоне) увеличился на 0,06 уд/мин2 (с -0,09 до 0,62) в группе АЛК, тогда как в группе плацебо он снизился на -0,01 уд/мин2 (с -0,48 до 1,86) (р < 0,05).
Тиогамма. Клиническая эффективность и фармакоэкономические преимущества
В медицинской практике с лечебной целью используются ряд препаратов липоевой кислоты, которые представлены тремя основными солями: этилендиаминовой, трометамоловой и меглюминовой. Одним из препаратов, активное вещество которого - тиоктовая (альфа-липое-вая) кислота, является лекарственное средство Тиогамма® (Верваг Фарма, Германия). Тиогамма® представляет собой меглюминовую соль АЛК, в качестве солюбилизатора используется полиэтиленгликоль. Препарат выпускается в виде таблеток 600 мг, раствора для внутривенных инфу-зий во флаконах 50 мл (12 мг/мл) [29].
В Болгарии проведено рандомизированное открытое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности препарата Тиогамма®, назначенного по двухэтапной схеме: после десятидневного периода внутривенных инфузий у 39 пациентов с СД 1-го типа и тяжелой полинейропатией препарат назначался перорально в дозе 600 мг/сут в течение 50 дней, группа контроля составила 20 человек. Исследователи отметили наличие значимого клинического эффекта после первых десяти дней терапии. Сравнение с контрольной группой показало, что у пациентов, получавших Тиогамму, на 40% снизилась интенсивность спонтанных болевых ощущений в ногах, на 35% возросла сниженная до лечения вибрационная чувствительность, определявшаяся в различных зонах стопы. К концу полного курса терапии (инфузии + пероральный прием) отмечена дальнейшая положительная динамика, которая заключалась в уменьшении выраженности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале, увеличении вибрационной чувствительности. Отмечена также положительная динамика показателей, характеризующих тяжесть поражения вегетативной нервной системы: за 60 дней терапии проявления вегетативной нейропатии по общей балльной оценке сократились на 40% и в 2,5 раза уменьшилось падение систолического артериального давления при ортостатической пробе, что свидетельствует об улучшении функции вегетативной нервной системы [30].
Регулярные (не менее двух раз в год) курсы патогенетической терапии с применением АЛК являются важной стратегией при ведении пациентов с ДСП, учитывая хронический характер основного патологического процесса [31]. В международной практике на основе имеющейся доказательной базы с успехом применяется пероральный прием АЛК в течение пяти недель в дозе 600 мг один раз в сутки. Такая схема фармакотерапии приводит к облегчению основных симптомов ДСП, включая боль, парестезии и онемение [32].
Принимая решение о назначении конкретного лекарственного средства внутри одного МНН, наряду с показателями эффективности/безопасности врач может ру-
ководствоваться и фармакоэкономической составляющей, особенно когда речь идет о длительном применении в рамках лечения хронического заболевания. Среди всех препаратов АЛК европейских производителей именно Тиогамма® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг: 30, 60 шт., рег. № ЛП-№(000229)-(РГ-Ш) от 17.05.2021) имеет оптимальные фармакоэкономические показатели в пересчете на стоимость одного дня лечения [33].
Заключение
Сахарный диабет тесно связан с повышенным окислительным стрессом, который может быть следствием либо усиления образования свободных радикалов, либо снижения антиоксидантной защиты организма. Звенья патогенеза ДПН состоят из увеличения производства конечных продуктов гликирования; изменения путей образования сорбита, гексозамина и протеинкиназы С; активации поли-АДФ-рибозополимеразы. Пересечение метаболических нарушений, эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса является пусковой точкой начальных повреждений и дальнейшего прогрессирования уже имеющихся повреждений нервов при диабетической нейро-патии. Перекисное окисление липидов мембраны нерва обусловливает ишемию и гипоксию, что влечет за собой нарушение транспорта по аксонам и развитие аксонопа-тии. При ДПН скорость нервной проводимости постепенно снижается, при этом потери оцениваются в 0,5 м/с в год.
Применение липоевой кислоты приводит к уменьшению количества свободных радикалов, снижению интенсивности процессов перекисного окисления, увеличению эндоневрального кровотока и повышению содержания восстановленного глутатиона в периферических нервах. Раннее применение в составе комбинированной терапии ДСП АЛК в дозе 600 мг/сут является обоснованным с точки зрения патогенеза, особенно с учетом возможной обратимости нейродегенерации на ранних этапах данного хронического заболевания. Клинически действие АЛК приводит к улучшению функции периферических нервов и уменьшению выраженности болевого синдрома.
Доказательная база, складывающаяся из многочисленных клинических исследований, в которых применялись разные дозы и разные пути введения, позволяет говорить об эффективности терапии, проводимой пероральными формами липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут. Применение АЛК следует рассматривать как рациональный выбор среди патогенетически ориентированных методов лечения диабетической нейропатии.
Литература
1. Hughes R. Investigation of peripheral neuropathy. BMJ. 2010; 341: c6100.
2. https://www.msdmanuals.com/ru.
3. Chronic symmetric symptomatic polyneuropathy in the elderly: a field screening investigation in two Italian regions. I. Prevalence and general characteristics of the sample. Italian General Practitioner Study Group (IGPSG). Neurology. 1995; 45 (10): 1832-1836.
4. Visser N.A., Notermans N.C., Linssen R.S. et al. Incidence of polyneuropathy in Utrecht, the Netherlands. Neurology. 2015; 84 (3): 259-264.
5. Partanen J., Niskanen L., Lehtinen J. et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1995; 333 (2): 89-94.
6. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993; 43 (4): 817-824.
7. Callaghan B.C., Price R.S., Feldman E.L. Distal symmetric polyneuropathy: a review. JAMA. 2015; 314 (20): 21722181.
8. Rutkove S.B. Overview of polyneuropathy. UpToDate. 2022. URL: https://uptodate.com/contents/overview-of-polyneu-ropathy.
9. Smith S., Normahani P., Lane T. et al. Pathogenesis of distal symmetrical polyneuropathy in diabetes. Life (Basel). 2022; 12 (7): 1074.
10. Sies H., Jones D.P. Reactive oxygen species (ROS) as pleio-tropic physiological signalling agents. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2020; 21 (7): 363-383.
11. Volpe C.M.O., Villar-Delfino P.H., Dos Anjos P.M.F., Nogueira-Machado J.A. Cellular death, reactive oxygen species (ROS) and diabetic complications. Cell. Death Dis. 2018; 9 (2): 119.
12. Yagihashi S. Chapter 8. Glucotoxic mechanisms and related therapeutic approaches. In: International Review of Neurobiology. Vol. 127. Ed. by N.A. Calcutt, P. Fernyhough. Cambridge, MA, USA: Academic Press, 2016: 121-149.
13. Goldberg H.J., Whiteside C.I., Fantus I.G. The hexosamine pathway regulates the plasminogen activator inhibitor-1 gene promoter and Sp1 transcriptional activation through protein kinase C-beta I and -delta. J. Biol. Chem. 2002; 277 (37): 33833-33841.
14. Singh R., Barden A., Mori T., Beilin L. Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia. 2001; 44 (2): 129-146.
15. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review. Treat. Endocrinol. 2004; 3 (3): 173-189.
16. Ang L., Jaiswal M., Martin C., Pop-Busui R. Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical trials. Curr. Diab. Rep. 2014; 14 (9): 528.
17. Тутельян В.А., Махова А.А., Погожева А.В. и др. Ли-поевая кислота: физиологическая роль и перспективы клинического применения. Вопросы питания. 2019; 88 (4): 6-11.
18. Maglione E., Marrese C., Migliaro E. et al. Increasing bioavailability of (R)-alpha-lipoic acid to boost antioxidant activity in the treatment of neuropathic pain. Acta Biomed. 2015; 86 (3): 226-233.
19. Zhang J., Zhou X., Wu W. et al. Regeneration of glutathione by a-lipoic acid via Nrf2/ARE signaling pathway alleviates cadmium-induced HepG2 cell toxicity. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2017; 51: 30-37.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Fratantonio D., Speciale A., Molonia M.S. et al. Alpha-lipo-ic acid, but not di-hydrolipoic acid, activates Nrf2 response in primary human umbilical-vein endothelial cells and protects against TNF-a induced endothelium dysfunction. Arch. Biochem. Biophys. 2018; 655: 18-25. Heinisch B.B., Francesconi M., Mittermayer F. et al. Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial. Eur. J. Clin. Invest. 2010; 40 (2): 148-154. Shumyantseva V., Kuzikov A., Masamrekh R. et al. From electrochemistry to enzyme kinetics of cytochrome P450. Biosens. Bioelectron. 2018; 121: 192-204. Han T., Bai J., Liu W., Hu Y. A systematic review and meta-analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur. J. Endocrinol. 2012; 167 (4): 465-471.
Ruhnau K.J., Meissner H.P., Finn J.R. et al. Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (al-pha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet. Med. 1999; 16 (12): 1040-1043. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxi-dant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-lipoic acid in diabetic neuropathy. Diabetes Care. 1999; 22 (8): 1296-1301.
Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneu-ropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006; 29 (11): 2365-2370.
Ziegler D., Low P.A., Litchy W.J. et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with alpha-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care. 2011; 34 (9): 2054-2060.
Ziegler D., Low P.A., Freeman R. et al. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with alpha-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. J. Diabetes Complications. 2016; 30 (2): 350-356.
Ziegler D., Schatz H., Conrad F. et al. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997; 20 (3): 369-373. Dy S.M., Bennett W.L., Sharma R. et al. Preventing complications and treating symptoms of diabetic peripheral neuropathy. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2017 Mar. Report No.: 17-EHC005-EF. Ших Е.В., Петунина Н.А., Недосугова Л.В. и др. Спонтанная и индуцированная секреция провоспалитель-ных и противовоспалительных цитокинов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и синдромом диабетической стопы. Сахарный диабет. 2020; 23 (3): 210-222. Гурьева И.В. Диабетическая сенсомоторная полиневропатия - холистический взгляд. Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. 2022; 11 (4): 26-47. grls.rosminzdrav.ru (дата обращения 12.09.2022).
