CC BY
41Липоевая кислота в патогенетической терапии диабетической полинейропатии
Е.Н.Кареваи
ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;
ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1
Нейропатия является серьезным осложнением сахарного диабета, лечение которой включает гликемический контроль, патогенетические препараты и симптоматические средства (анальгетики) при необходимости. В данном обзоре приведена оценка эффективности и безопасности a-ли-поевой кислоты (АЛК) в патогенетической терапии диабетической нейропатии. Механизмы действия АЛК включают снижение окислительного стресса наряду с улучшением эндонейронального кровотока, повышением скорости проводимости по нервным волокнам, а также улучшением ряда других функций нерва. Существует достаточно клинических исследований, соответствующих современным требованиям доказательной медицины, свидетельствующих, что АЛК является эффективным и безопасным препаратом. По обезболивающей эффективности АЛК уступает центральным анальгетикам, но она лучше переносится, имеет более быстрое начало действия, а также дополнительно к аналгезии облегчает парестезии, онемение, снижает/устраняет сенсорный и мышечный дефицит. Поэтому АЛК является препаратом выбора для больных с ранними симптомами нейропатического дефицита, с вегетативной нейропатией сердечно-сосудистой системы и для пациентов с сопутствующей патологией для снижения риска полипрагмазии.
Ключевые слова: диабетическая нейропатия, патогенетическая терапия, a-липоевая кислота, механизмы действия, эффективность. [email protected]
Для цитирования: Карева Е.Н. Липоевая кислота в патогенетической терапии диабетической полинейропатии. Consilium Medicum. 2016; 18 (9): 92-97.
Lipoic acid in pathogenetic therapy of diabetic polyneuropathy
E.N.Kareva^
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trube-tskaia, d. 8, str. 2;
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1
Neuropathy is a serious complication of diabetes mellitus, where treatment involves glycemic control, pathogenic agents and symptomatic agents (analgesics), if necessary. This review shows the efficacy and safety of a-lipoic acid (ALA) in pathogenetic therapy of diabetic neuropathy. Mechanisms of action of ALA include the reduction of oxidative stress while improving endoneuronal blood flow, increase in nerve fibers conduction velocity, as well as the improvement of a number of other nerve functions. There is enough clinical trials, corresponding to modern requirements of evidence-based medicine, evidence that ALA is an effective and safe drug. As analgesic effectiveness of ALA is inferior central analgesics, but it is better tolerated, it has a more rapid onset of action, and in addition to analgesia facilitates paresthesia, numbness, reduces / eliminates muscle and sensory deficits. Therefore, ALA is a drug of choice for patients with early symptoms of neuropathic deficits, with the autonomic neuropathy of the cardiovascular system and for patients with co-morbidities to reduce the risk of polypharmacy.
Key words: diabetic neuropathy, pathogenetic therapy, a-lipoic acid, mechanisms of action, efficacy. [email protected]
For citation: Kareva E.N. Lipoic acid in pathogenetic therapy of diabetic polyneuropathy. Consilium Medicum. 2016; 18 (9): 92-97.
Введение
Сахарный диабет (СД) может привести к неврологическим осложнениям, самым распространенным из которых является дистальная симметричная диабетическая сенсо-моторная полинейропатия (ДПН). Распространенность осложнения составляет ~30%, а его частота ~2% в год (КРа-рапаз, 2014). Типичные симптомы нейропатии - боль, онемение, парестезия и дизестезия с частым ухудшением в ночное время - могут возникнуть у 20% больных СД (Т.Уагкопу1, 2013). ДПН относится к фактору риска смерти при СД (О.СоррШ, 2000, БМоига, 2015). Другим серьезным проявлением диабетической нейропатии является вегетативная (автономная) нейропатия сердечно-сосудистой системы, которая приводит не только к постуральной гипотонии, но и может вызывать серьезные аритмии и внезапную сердечную смерть (Л.У1п1к, 2010).
Диабетическая нейропатия связана со значительным ухудшением качества жизни пациентов с диабетом. Несмотря на высокую частоту встречаемости, актуальными остаются вопросы ранней диагностики ДПН, а существующие алгоритмы терапии не являются удовлетворительными. Лечение ДПН базируется на трех основных принципах: интенсивный гликемический контроль, патогенетические препараты и, при необходимости, симптоматическое лечение боли. Симптоматическое лечение ДПН включает использование антидепрессантов (амитриптилин и дулоксетин), препаратов у-аминомасляной кислоты (габа-пентин и прегабалин), опиоидов и местных агентов, таких как капсаицин. Патогенетические методы лечения учиты-
вают основные звенья патогенеза ДПН (рис. 1) и включают а-липоевую кислоту (АЛК), бенфотиамин и ингибиторы альдозоредуктазы (рис. 2). Ряд агентов являются потенциальными кандидатами для будущего использования в терапии ДПН - антагонисты кальциевых каналов, факторы роста и антагонисты 2-го типа рецепторов ангиотензина II.
Центральным звеном патогенеза СД является чрезмерная активация окислительного стресса, в первую очередь в клетках сосудов, что проявляется микро- и макроангиопа-тиями. Срыв контроля окислительного баланса в клетке может быть следствием либо увеличения производства свободных радикалов в митохондриях, либо уменьшения антиоксидантной защиты. Нейрональные клетки, как и эн-дотелиоциты, не ограничены в потреблении глюкозы, поэтому являются еще одним слабым звеном организма при гипергликемии.
Патогенез ДПН включает вызванное хронической гипергликемией нарушение обменных процессов как в эн-доневральных сосудах, так и в самих нейрональных клетках. Так как пусковым звеном патогенеза является гипергликемия, то базовое лечение ДПН включает обязательный контроль гликемии. Однако интенсивная гипогликемиче-ская терапия не в состоянии полностью исключить возникновение ДПН, привести к серьезному регрессу либо ликвидации ее клинических проявлений. В связи с этим требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение.
Для инициации и прогрессирования ДПН характерны: активация полиолового пути утилизации глюкозы с обра-
Demyelinating disease and diabetic polyneuropathy
Рис. 1. Патогенез ДПН (по A.Sima, 1999).
Инициация
1
Метаболические Функциональные Структурные
изменения изменения изменения
|полиолового пути JNa-K-АТФазы
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ СТРЕСС
_Í_
Неферментное гликозилирование
Нарушение обмена жирных кислот
¿нейротрофинов
Длительность гипергликемии/нейропатии
Рис. 2. Мишени действия патогенетических препаратов при диабетической нейропатии (по в^ауе^ 2015).
Ингибиторы альдозоре-дуктазы*
Тполиолового обмена глюкозы
ДИАБЕТ
t липидов
t глюкозы
Контроль гликемии
fROS tтоксических
Г'
гликированных продуктов
Т
НЕЙРОПАТИЯ
дисфункция сосудов
¿эндоневрального
кровотока t эндоневральной гипоксии
ИАПФ С-пептид*
*Нет в Государственном реестре лекарственных средств РФ. ROS - реактивные формы кислорода.
зованием нейротоксичного сорбитола, неферментативное гликирование макромолекул и накопление патологических конечных продуктов гликирования, повышение активности протеинкиназы С, дефицит миоинозитола и фактора роста нервов. Все указанные дефекты обмена веществ в глиальных клетках, нейронах и эндотелиоцитах приводят к окислительному стрессу, который, в свою очередь, отвечает за поражение мембранных клеточных структур и развитие эндотелиальной дисфункции, окислительную модификацию липопротеидов, внутрисосудистое тромбообразование, воспаления (см. рис. 1). Реактивные формы кислорода оказывают на нейроны и шванновские клетки токсическое действие, нарушают кровоток и вызывают эндоневральную гипоксию.
В сосудах окислительный стресс приводит к повреждению эндотелиальных клеток и их дисфункции. В нейро-нальных клетках перекисное окисление липидов мембран приводит к нарушению метаболизма, которое усугубляется дисфункцией питающих сосудов, нарушению трофики, ишемии и гипоксии периферических нервов. В целом все указанные события приводят к проблемам аксонального транспорта. Поэтому распространенной аномалией при диабете является снижение скорости проведения двигательных или сенсорных потенциалов вследствие аксоно-патии. Скорость проводимости нерва при ДПН постепенно уменьшается в среднем на 0,5 м/с в год (¡Аггего, 1997).
Патогенетическим способом лечения ДПН является борьба с окислительным стрессом. Так как срыв окислительного баланса происходит за счет перепроизводства активных форм кислорода либо из-за истощения антиокислительного потенциала клетки, рациональным является применение антиоксидантов и/или средств восстановления эндогенной антиокислительной системы. Эндогенная система защиты включает следующие антиокси-дантные механизмы:
1) «улавливание» активных радикалов (содержат ЭЫ-груп-пы, например АЛК);
2) увеличение активности антиоксидантных систем (АЛК);
3) стабилизация структур клеточной мембраны (структурные антиоксиданты, например витамин Е). Компоненты собственной антиокислительной защиты
представлены в разных компартментах: в цитоплазме (витамин С, глутатион, супероксиддисмутаза, ферритин, АЛК), в мембранах (а-токоферол, убихиноны, АЛК), в межклеточной среде (витамин С, трансферрин, лактоферрин, АЛК). Единственным вездесущим компонентом, легко преодолевающим тканевые и клеточные барьеры за счет физико-химических свойств (амфифильность), является АЛК. Применение аналогов эндогенных антиоксидантов, при условии адекватной фармакокинетики, является опти-
Рис. 3. Механизмы действия АЛК в терапии ДПН.
АЛК
ЭНЕРГЕТИЧЕСКИМ ОБМЕН
Коэнзим митохондриальных ферментов
{энергетического баланса нейрона
{усвоения глюкозы (йШТ) {чувствительности к инсулину
МЕТАБОЛИЗМ
¿глюконеогенеза и кетогенеза | синтеза холестерина ¿гликирования протеинов ¿потери миоинозитола
ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ СТРЕСС
¿интенсивности перекис-ного окисления липидов
¿образования свободных радикалов Т антиоксидантных систем
стабилизирует клеточные мембраны
ОРГАНОПРОТЕКЦИЯ Тфактора роста нервов Троста и регенерации нерва Таксонального транспорта Тэндоневрального кровотока Т скорости проведения нервного импульса ¿моторных расстройств
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ВСЕХ ВИДОВ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
мальным методом фармакологической коррекции окислительного стресса, так как они обладают отличным профилем безопасности.
Оптимизированный гликемический контроль является эффективным у пациентов с СД типа 1, но в значительно меньшей степени - у больных СД типа 2 (Б.Са11а§Ьап, 2012). Поэтому у данных больных на первое место выходят препараты патогенетической терапии. В этой статье рассмотрим фармакологические аспекты применения патогенетического препарата АЛК в лечении диабетической нейропатии.
К основным эффектам патогенетических препаратов относятся: торможение полиолового пути метаболизма глюкозы и уменьшение накопления токсичного сорбитола и фруктозы в клетках (ингибиторы альдозоредуктазы), замещение эссенциальных жирных кислот (у-линоленовая кислота), снижение окислительного стресса (АЛК, витамин Е), блокада протеинкиназы С (рубоксистаурин), регенерация нейронов (факторы роста нервов), улучшение эн-доневрального кровотока (ингибиторы ангиотензипре-вращающего фермента - ИАПФ), торможение образования токсичных продуктов гликирования (АЛК, пимагедин, бенфотиамин). Кроме того, гиполипидемическое лечение может улучшить функцию нейронов. Однако, несмотря на обилие терапевтических возможностей, очень немногие из приведенных препаратов имеют убедительную доказательную базу (КРарапаз, 2014). На этом фоне препараты АЛК имеют очевидное преимущество. Во-первых, АЛК
обладает комплексным действием, охватывающим большинство перечисленных путей патогенеза ДПН, во-вторых - имеет наибольшее количество клинических испытаний с однородными результатами о его высокой эффективности и безопасности.
Фармакодинамика АЛК
АЛК представляет собой уникальный растворимый в воде и липидах антиоксидант, который имеет важное значение для биоэнергетических процессов в митохондриях. АЛК является жирной кислотой с цепью средней длины, получаемой в результате расщепления лино-левой кислоты, существует в виде двух стереоизомеров: И(+)-АЛК и Э(-)-АЛК.
В настоящее время в медицинской практике используются разные препараты АЛК, которые различаются по количеству активного вещества в виде таблеток или растворов для инъекций. Препараты АЛК представлены тремя солями: меглютаминовой (Тиогамма); этилендиаминовой (Эспалипон, Берлитион), трометамоловой (Тиоктацид). Тип соли не влияет на эффективность и безопасность препарата АЛК. Берлитион («Берлин-Хеми Гмбх», Германия) выпускается в виде раствора для инъекций (300 и 600 мг) и таблеток (300 мг). Опыт применения Берлитиона в России насчитывает более 15 лет. Эффективность и безопасность применения Берлитиона в терапии ДПН продемонстрирована в большом числе зарубежных и ряде отечественных исследований (ИА.Бондарь, 2014).
Основные эффекты АЛК
В настоящее время экспериментально и клинически подтверждены следующие эффекты АЛК (рис. 3):
1. Антиоксидантное действие. АЛК - эндогенный анти-оксидант прямого (связывает свободные радикалы) и непрямого действия, защищает клетки от повреждения продуктами перекисного окисления липидов. Сама АЛК и дигидролипоат хелатируют ряд переходных металлов, восстанавливают прочие антиоксиданты (аскорбат и витамин Е), повышают внутриклеточный уровень глута-тиона и убихинона. За счет антиоксидантного действия АЛК улучшает эндоневральный кровоток при ДПН (M.Nagamatsu, 1995, КСатегоп, 1998, У.Мкзш, 1999, М^еуеш, 2000, Ь.Сорреу, 2001, Т.Кит, 1999). АЛК снижает параметры окислительного стресса у пациентов с СД (ЬЛпагопе, 2000).
2. Метаболические эффекты. АЛК участвует в энергетическом метаболизме клетки в качестве субстрата, кофактора разных ферментов, например мультиферментных комплексов окислительного декарбоксилирования пи-ровиноградной и а-кетокислот. В результате применения АЛК у пациентов с СД нормализуется углеводный обмен (повышает чувствительность клеток к инсулину, способствует снижению концентрации глюкозы в плазме крови и увеличению концентрации гликогена в печени, профилактирует осложнения СД; уменьшает образование конечных продуктов прогрессирующего гликози-лирования белков в нервных клетках, улучшает микроциркуляцию и эндоневральный кровоток, снижает накопление патологических метаболитов в виде полиолов и тем самым уменьшает отек нервной ткани). Пациентам с ДПН следует поддерживать оптимальный уровень глюкозы в крови (в случае необходимости корректировать дозы гипогликемических препаратов). Препарат уменьшает концентрацию вредных фракций липидов и холестерина в крови (И.А.Бондарь, 2014); увеличивает биосинтез фосфолипидов, в частности фосфатидилинози-тола, благодаря чему способствует восстановлению поврежденной структуры клеточных мембран; нормализует проведение нервных импульсов. АЛК у пациентов с ДПН дополнительно стимулирует функцию скелетных
мышц за счет активации продукции аденозинтрифосфа-та (АТФ) в митохондриях (B.Barbiroli, 1996).
3. Дезинтоксикационное действие. Препарат устраняет токсическое влияние метаболитов алкоголя (ацетальде-гида, пировиноградной кислоты), уменьшает избыточное образование молекул свободных кислородных радикалов, уменьшает эндоневральную гипоксию и ишемию, ослабляя проявления полинейропатии в виде паре-стезий, ощущения жжения, боли и онемения конечностей.
4. Противовоспалительное действие АЛК доказано в экспериментальных и клинических исследованиях. АЛК тормозит транслокацию в ядро «дирижера» воспаления - транскрипционного фактора NF-kB. АЛК-терапия уменьшает NF-кВ активацию в мононуклеарной фракции крови пациентов с СД (M.Hofmann, 1999). По-видимому, промежуточным звеном этого эффекта являются активация проте-инкиназы С и сопряженное увеличение уровня циклического аденозинмонофосфата в клетке. В любом случае, результат - снижение продукции провоспалительных цито-кинов интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-17 и интерферона g, ингибирование экспрессии молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1) с последующим сдерживанием избыточного ответа клеточного иммунитета (W.-J.Zhang, 2001).
5. Органопротекторное действие: нейротрофическое, ан-гиопротекторное. АЛК нормализует работу сосудов и нейронов, защищает клетки от негативного воздействия разных факторов. АЛК улучшает микроциркуляцию (E.Haak, 2000), по всей видимости, за счет облегчения NO-зависимой вазодилатации у больных СД (T.Heitzer, 2001) и улучшения реологических свойств крови (M.Hoffman, 1997). Способность АЛК повышать уровень миоинозитола и креатинфосфата в нейронах является важнейшим компонентом его нейропротекторного эффекта (Е.Б.Меньщикова, 2006). Кроме того, АЛК стимулирует секрецию фактора роста нервов, ускоряет рост/регенерацию нерва после его перерезки или сдавления (экспериментальные данные), повышает нейрональную пластичность. АЛК активирует приток крови, поглощение и метаболизм глюкозы в периферических нервах наряду с увеличением скорости проводимости потенциала по мембране нейрона (M.Stevens, 2000). Более того, она исправляет дефицит нейропептидов (например, нейропептид Y и вещества Р) в спинном мозге (N.Garrett, 1997) и подавляет активацию NF-кВ в периферических нейронах (A.Bierhaus, 1997). АЛК оказывает нейрозащит-ное действие при реперфузионном повреждении (Y.Mitsui, 1999), улучшает состояние пациентов с гипералгези-ей (N.Cameron, 2001). Таким образом, цитопротекторное действие АЛК зависит от ее метаболической, антиокислительной и противовоспалительной активности (S.Sola, 2005).
В целом АЛК оказывает благотворное воздействие на эн-дотелиальную функцию, окислительный стресс и утилизацию глюкозы, нарушения которых являются основными звеньями патогенеза диабетической нейропатии (A.Bo-ulton, 2013, J.Evans, 2000).
Таким образом, АЛК является ценным препаратом для лечения диабетической нейропатии и имеет три дополнительных преимущества по сравнению с симптоматическими анальгетиками:
а) она лучше переносится;
б) начало ее действия является более быстрым;
в) она не только действует на боль, но и, будучи патогенетическим средством, снижает другие жалобы (парестезию и онемение) вместе с устранением сенсорного дефицита и мышечной слабости.
Сочетание эффективности с отсутствием серьезных побочных эффектов является важным преимуществом АЛК перед центральными анальгетиками, например антиде-
Берлитион
■ тионтовая кислота
прессантом дулоксетином, от приема которого отказываются 16% пациентов из-за побочных эффектов (M.Lunn, 2014).
Фармакокинетика АЛК
При пероральном применении АЛК хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте с помощью рН-зависимых транспортеров монокарбоновых кислот, биодоступность составляет 20-30% (эффект первого прохождения через печень). Проникает через гематоэнцефалический барьер, распределяется вне и внутри клеток, где превращается в дигидролипоевую кислоту. Метаболизируется S-метилиро-ванием и р-окислением, основные метаболиты в неактивном состоянии выводятся преимущественно почками (80-90%), частично с желчью. In vitro АЛК образует соединения с ионами металлов, а также умеренно растворимые комплексы с молекулами сахаров.
Клиническая эффективность и безопасность АЛК в терапии ДПН
В настоящее время препараты АЛК в терапии ДПН имеют самую обширную доказательную базу. АЛК - единственное патогенетическое средство лечения ДПН с доказанной в 9 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) эффективностью. Препарат АЛК Берлитион, влияя на окислительный стресс, воспаление, эндотелиальную дисфункцию, метаболизм глюкозы и липидов, действует на важнейшие патогенетические звенья развития диабета и его осложнений, в частности ДПН (рис. 3). Поэтому Берлитион, как продемонстрировано в клинических исследованиях, увеличивает продолжительность активной жизни пациентов с ДПН.
Терапевтическая эффективность АЛК в лечении ДПН доказана в исследованиях ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, OPRIL, SYDNEY 2 (см. таблицу). Результаты исследований показали, что введение больным СД АЛК (600 или 1200 мг/сут внутривенно 3 нед + перорально 6 мес; перорально 600 и 1200 мг/сут 2 и 4 года; перорально 1800 мг/сут 3 нед) уменьшает клинические симптомы нейропатии (боль, жжение, онемение, парестезии), уменьшает мышечную слабость, улучшает электрофизиологические показатели функции нервов (повышение скорости проведения возбуждения по чувствительным и двигательным нервным волокнам), при длительном применении способствует дальнейшему улучшению неврологических показателей (D.Ziegler, 1995, 1999, 2011).
Значительное улучшение отмечено при сочетании парентеральной (600 мг в день 3 нед) и пероральной терапии (600 мг 1-3 раза в день в течение 6 мес). Для закрепления эффекта лечения курс терапии рекомендуется проводить 2 раза в год. АЛК в дозах 600 и 1200 мг в день демонстрирует одинаковую эффективность, однако доза 1200 мг вызывала большую частоту побочных эффектов (тошнота). Интересно, что у больных с ДПН после внутривенного введения АЛК в дозе 600 мг в течение 3 нед улучшение неврологических показателей сохраняется до 2 мес (A.Ametov, 2010).
Препаратами выбора в лечении болевой формы ДПН являются центральные анальгетики и антидепрессанты, однако применение АЛК, действующей на центральное звено патогенеза осложнений СД, позволяет значительно снизить потребление этих препаратов пациентами с СД. Так, длительное применение АЛК сопровождается уменьшением болевого синдрома у 75% пациентов (H.-J.Ruessmann, 2009).
После 3-5 нед лечения ATO достигается значительное улучшение состояния пациентов с ДПН - снижение выраженности нейропатических симптомов (боль, ощущение жжения, парестезия, онемение) и улучшение клинических признаков (сухожильные рефлексы, восприятие вибрации, температуры и боли, мышечной силы).
Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования с ис пользованием АЛК при диабетической ней ропатии
Исследование Пациенты c СД типа 1 / СД типа 2 Суточная доза, мг Длительность/ путь Терапевтические эффекты ПЭ Ссылка
ALADIN 0/328 100/600/1200/пла-цебо 3 нед внутривенно TSS*, NDS*, HPAL* Нет D.Ziegler, 1995
ALADIN II 65 600/1200/плацебо 2 года внутрь SNCV*, SNAP*, MNCV* Нет M.Reljanovic, 1999
ALADIN III 0/508 600 внутривенно + 1800 перорально/плацебо 3 нед внутривенно + 6 мес перорально TSS§/N, NIS*/§, NIS-LL§/§ Нет D.Ziegler, 1999
DEKAN 0/73 800/плацебо 4 мес перорально Вариабельность сердечного ритма* Нет D.Ziegler, 1997
ORPIL 0/24 1800/плацебо 3 нед перорально TSS*, HPAL§, NDS* Нет K-J.Ruhnau, 1999
SYDNEY 30/90 600/плацебо 3 нед внутривенно TSS*, NSC*, NIS* Нет A.Ametov, 2003
SYDNEY 2 30/151 600/1200/1800/пла-цебо 5 нед перорально TSS*, NSC*, NIS* Дозозависимо D.Ziegler, 2006
NATHAN 1 110/344 600/плацебо 4 года перорально NSC*, NIS*, NIS-LL*, NCV§ * D.Ziegler, 2011
Метаанализ 103/1055 600/плацебо 3 нед внутривенно TSS*, NIS-LL*, NIS* Нет D.Ziegler, 2004
Метаанализ 60/1100 ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, SYDNEY 2, ORPIL См. выше См. выше См. выше C.McIlduff, 2011
Метаанализ 60/593 ALADIN, SYDNEY SYDNEY 2, ORPIL 3 нед внутривенно 3,5 нед перорально TSS*, TSS* См. выше G.Mijnhout, 2012
Метаанализ 1058 300/450/600 2-4 нед внутривенно MNCV*, SNCV*, NCV* Нет T.Han, 2012
Метаанализ 27 РКИ 600 Внутривенно, перорально NIS-LL*, TSS* Нет N^akici , 2016
'Улучшение по сравнению с плацебо; §тренд в сторону улучшения по сравнению с плацебо; "разницы нет по сравнению с плацебо. HPAL - Гамбургская шкала боли (баллы); MNCV - скорость двигательной нервной проводимости; NDS - нейропатическая инвалидность; NIS-LL - шкала выраженности нейропатии (нижних конечностей); SNAP - потенциал действия чувствительного нерва; SNCV - скорость сенсорной нервной проводимости; TSS - общий балл симптомов нейропатии.
Метаанализы результатов клинических испытаний подтвердили, что лечение пациентов с ДПН с помощью АЛК 600 мг/сут внутривенно в течение 3 нед является безопасным и значительно улучшает состояние пациентов, снижает нейропатический дефицит (доказательства класса Ia) (D.Ziegler, 2004). Общий балл симптомов ДПН был уменьшен на -2,45 (95% доверительный интервал - ДИ -4,52; -0,39) после внутривенного применения АЛК 600 мг и на -1,95 (95% ДИ -2,89; -1,01) - при пероральном введении (N.Bakici, 2016).
Самым продолжительным исследованием активности АЛК в терапии ДПН явилось исследование NATHAN 1, которое длилось 4 года. Ретроспективный анализ данных этого РКИ позволил выделить группы пациентов с наиболее высокой чувствительностью к терапии АЛК. В РКИ вошли 460 больных СД с ДПН от легкой до умеренной, 600 мг АЛК внутрь 1 раз в сутки или плацебо. Оценивали выраженность нейропатии нижних конечностей (NIS-LL) и частоту сердечных сокращений во время глубокого дыхания (HRDB). Оказалось, что улучшение состояния и профилактика прогрессирования NIS-LL на фоне лечения АЛК в течение 4 лет по сравнению с плацебо выявлены у мужчин более старшего возраста, с более низким индексом массы тела, нормальным кровяным давлением, отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом, на фоне лечения инсулином, большой продолжительностью диабета и нейропатии. Кроме того, пациенты, получавшие ИАПФ, показали лучший результат в HRDB после 4 лет лечения АЛК. Таким образом, оптимальное управление факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать повышению эффективности применения АЛК у пациентов с более высоким бременем болезни (D.Ziegler, 2016).
Способ применения и дозы
В начале лечения препараты АЛК назначают внутривенно капельно в суточной дозе 300-600 мг (1-2 ампулы). Пе-
ред применением содержимое 1-2 ампул (12-24 мл препарата) разводят в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно медленно, в течение не менее 30 мин. Поскольку действующее вещество чувствительно к свету, раствор для инфузии готовят непосредственно перед применением. Приготовленный раствор необходимо защищать от воздействия света, например, с помощью алюминиевой фольги. Защищенный от света раствор может храниться примерно в течение 6 ч. Курс лечения составляет 2-4 нед. Затем переходят на поддерживающую терапию таблетированными препаратами АЛК в дозе 300-600 мг/сут. Продолжительность курса лечения и необходимость его повторения определяется врачом.
Заключение
АЛК является патогенетически обоснованным, эффективным и безопасным средством для лечения диабетической нейропатии, как показано в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях (доказательства класса Ib). Кроме того, 5 метаанализов подтвердили эти наблюдения на самом высоком уровне доказательств (Ia).
Литература/References
1. Ametov A, Barinov A, O'Brien P et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alphalipoic acid. The SYDNEY Trial. Diabetes Care 2003; 26: 770-6.
2. Ametov AS, Novosadova MV, Barinov AN et al. Long-term effect of 3-week intravenous alpha-lipoic acid administration in symptomatic diabetic polyneuropathy with clinical manifestations. Ter Arkh 2010; 82 (12): 61-4.
3. Androne L, Gavan NA, Veresiu IA, Orasan R. In vivo effect of lipoic acid onlipid peroxidation in patients withdiabetic neuropathy. In Vivo 2000; 14: 327-30.
4. Arrezo JC. The use of electrophysiology for the assessment ofdiabetic neuropathy. Neuroscience Research Communications 1997; 21: 13-23. doi: 10.1002/(SICI) 15 20-6769(199707)21:1 !13::AID-NRC20303.0.C0;2-P
5. Barbiroli B, Medori R, Tritschler HJ, Iotti S. Thioctic acid stimulates muscleATP production in patients withtype-2-diabetes and diabeticpolyneuropathy. Diabetes Stoffwechsel 1996; 5 (Suppl. 3): 71-6.
Demyelinating disease and diabetic polyneuropathy
6. Bartkoski S, Day M. Alpha-Lipoic Acid for Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy. Am Fam Physician 2016; 93 (9): 786.
7. Bierhaus A, Chevion S, Chevion M et al. Advanced glycation end productinduced activation of NF-kB is suppressed by alpha-lipoic acid in cultured endothelial cells. Diabetes 1997; 46: 1481-90.
8. Boulton AJ, Kempler P, Ametov A, Ziegler D. Whither pathogenetictreatments for diabetic polyneuropathy? Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: 327-33.
9. Вakici N, Fakkel TM, van Neck JW et al. Systematic review of treatments for diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med 2016 Jan 29. doi: 10.1111 /dme.13083. [Epub ahead of print]
10. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA. Enhanced glucose controlfor preventing and treating diabeticneuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2012; 6: CD007543.
11. Cameron NE, Cotter MA, Horrobin DH, Tritschler HJ. Effectsof a-lipoic acid on ne-urovascular function in diabetic rats:interaction with essential fatty acids. Diabetolo-gia 1998: 41390-399. doi: 10.1007/s001250050921
12. Cameron NE, Jack AM, Cotter MA. Effect of alpha-lipoic acid on vascularresponses and nociception in diabeticrats. Free Radic Biol Med 2001; 31: 125-35.
13. Coppey LJ, Gellett JS, Davidson EP et al. Effect of antioxidant treatment of streptozo-tocininduceddiabetic rats on endoneurial blood flow, motor nerveconduction velocity, and vascular reactivity of epineurial arteriolesof the sciatic nerve. Diabetes 2001; 50: 1927-37. doi: 10.2337/diabetes.5 0.8.1927
14. Coppini DV, Bowtell PA, Weng C et al. Showing neuropathy is related toincreased mortality in diabetic patients - a survival analysis using an acceleratedfailure time model. J Clin Epidemiol 2000; 53: 519-23.
15. Evans JL, Goldfine ID. Alpha-lipoic acida multifunctional antioxidant thatimproves insulin sensitivity in patientswith type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2000; 2: 401-13.
16. Garrett NE, Malcangio M, Dewhurst M, Tomlinson DR. Alpha-Lipoic acid corrects ne-uropeptide deficits in diabetic rats via induction of trophic support. Neurosci Lett 1997; 222: 191-4.
17. Haak E, Usadel KH, Kusterer K et al. Effects of alpha-lipoic acid on microcirculation in patients with peripheral diabetic neuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108:1 68-74.
18. Han T, Bai J, Liu W, Hu Y. A systematic review and meta-analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur J Endocrinol 2012; 167: 465-71.
19. Heitzer T, Finckh B, Albers S et al. Beneficial effects of alpha-lipoic acid andascorbic acid on endothelium-dependent,nitric oxide-mediated vasodilation indiabetic patients: relation to parametersof oxidative stress. Free Radic Biol Med 2001; 31: 53-61.
20. Hoffman M, Zimmer G. Lipoate prevention of diabetic microangiopathy. In: Fuchs J, Packer L, Zimmer G, editors. Lipoic acid in health and disease. New York: Marcel Decker, 1997; p. 168-74.
21. Hofmann MA, Schiekofer S, Isermann B et al. Peripheral bloodmononuclear cells isolated from patients with diabetic nephropathy show increased activation of the oxi-dative-stress sensitive transcription factor NF-kappaB. Diabetologia 1999; 42: 222-32.
22. Javed S, Petropoulos IN, Alam U, Malik RA. Treatment of painful diabetic neuropathy. Ther Adv Chronic Dis 20154 6 (1): 15-28. DOI: 10.1177/2040622314552071
23. Kunt T, Forst T, Wilhelm A et al. a-Lipoic acid reduces expression of vascular cell adhesion molecule-1 and endothelial adhesion of human monocytes after stimulation with advanced glycation end products. Clinical Sci 1999; 96: 75-82. doi: 10.1042/CS 19980224
24. Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev 2014; 1: CD007115.
25. McIlduff CE, Rutkove SB. Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thioctic acid) in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 377-85.
26. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A et al. Alpha lipoic Acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Endocrinol 2012; 2012: 456279.
27. Mitsui Y, Schmelzer JD, Zollman PJ et al. a-Lipoic acid provides neuroprotection from ischemia-reperfusion injury of peripheral nerve. J Neurol Sci 1999; 163: 11-6. doi: 10.1016/S0022-510X(99)00017-9
28. Moura FA, de Andrade KQ, dos Santos JC, Goulart MO. Lipoic Acid: its antioxidant and anti-inflammatory role and clinical applications. Curr Top Med Chem 2015; 15 (5): 458-83.
29. Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD et al. Lipoic acid improves nerve blood flow,reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction inexperimental diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995; 18: 1160-7. doi:10.2337/diaca-re.18.8.1160
30. Papanas N, Ziegler D. Efficacy of a-lipoic acid in diabetic neuropathy. Exp Opin Phar-macother 2014; 15 (18): 2721-31.
31. Reljanovic M, Reichel C, Rett K et al. Treatment of diabetic peripheralneuropathy with the antioxidant thiocticacid (alpha-lipoic acid). A two-yearmulticenter randomized double blindplacebo controlled trial (ALADIN II).Free Rad Res 1999; 31: 171-9.
32. Ruessmann H-J. Switching from pathogenetic treatment with -lipoic acid to gabapentin and other analgesics in painful diabetic neuropathy: a real-world study in outpatients. J Diabetes Complications 2009; 23: 174-7.
33. Ruhnau K-J, Meissner HP, Finn JR et al. Effects of 3-week oral treatmentwith the anti-oxidant thioctic acid (alphalipoicacid) in symptomatic diabeticpolyneuropathy. Dia-bet Med 1999; 16: 1040-3.
34. Sola S, Mir MQ, Cheema FA et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the irbesartan and lipoic acid in endothelial dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343-8.
35. Stevens MJ, Obrosova I, Cao X et al. Effects of DL-alpha-lipoic acid onperipheral nerve conduction, blood flow,energy metabolism, and oxidative stressin experimental diabetic neuropathy. Diabetes 2000; 49: 1006-15.
36. Tingting Han, Jiefei Bai, Wei Liu, Yaomin Hu. A systematic review and meta-analysis of a-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy Eur J Endocrinol 2012; 167: 465-71.
37. Värkonyi T, Putz Z, Keresztes K et al.Current options and perspectives in the treatment of diabetic neuropathy.Curr Pharm Des 2013; 19: 4981-5007.
38. Vinik AI, Maser RE, Ziegler D. Neuropathy: the crystal ball forcardiovascular disease? Diabetes Care 2010; 33: 1688-90.
39. Wada H, Shintani D, Ohlrogge J. Why do mitochondria synthesize fatty acids? Evidence for involvement in lipoic acid production. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1997; 94: 1591-6.
40. Weiskirchen R. Hepatoprotective and Anti-fibrotic Agents: It's Time to Take the Next Step. Front. Pharmacol 2016; 6: 303. doi: 10.3389/fphar.2015.00303
41. Zhang W-J, Frei B. Alpha-Lipoic acid inhibits TNF-a-induced NF-kB activation and adhesion molecule expression in human aortic endothelial cells. FASEB J 2001; 15: 2423-32.
42. Zhong-Wei Zhang, Xiao-Chao Xu, Ting Liu, Shu Yuan. Mitochondrion-Permeable An-tioxidants to Treat ROS-Burst-Mediated Acute Diseases Oxidative. Medicine and Cellular Longevity 2016. Article ID 6859523, 10 pages doi.org/10.1155/2016/6859523
43. Ziegler D, Ametov A, Barinov A et al. Oral treatment with alpha-lipoic acidimproves symptomatic diabeticpolyneuropathy: The SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006; 29: 2365-70.
44. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ et al. Treatment of symptomatic diabetic polyne-uropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicentre randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999; 22: 1296-301.
45. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 1995; 38: 1425-33.
46. Ziegler D, Low PA, Litchy WJ et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 2011; 34 (9): 2054-60.
47. Ziegler D, Nowak H, Kempler P et al. Treatment of symptomatic diabeticpolyneuro-pathy with the antioxidantalpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004; 21: 114-21.
48. Ziegler D, Schatz H, Conrad F et al. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomicneuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlledmulticenter trial (DEKAN Study). Diabetes Care 1997; 20: 369-73.
49. Ziegler D, Low PA, Freeman R et al. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with -lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. J Diabetes Complications 2016; 30 (2): 350-6. doi: 10.1016/j.jdia-comp.2015.10.018. Epub 2015 Nov 10
50. Бондарь И.А. Применение берлитиона в диабетологии. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2014; 20: 2-8. / Bondar' I.A. Primenenie berlitiona v dia-betologii. Effektivnaia farmakoterapiia. Endokrinologiia. 2014; 20: 2-8. [in Russian]
51. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Про-оксиданты и антиоксиданты. М., 2006. / Men'shchikova E.B., Lankin V.Z., Zen-kov N.K. i dr. Okislitel'nyi stress. Prooksidanty i antioksidanty. M., 2006. [in Russian]
52. Недосугова Л.В. Альфа-липоевая кислота (Эспа-липон) в комплексном лечении диабетической нейропатии. Международный эндокринологический журн. 2007; 8 (2): 49-51. / Nedosugova L.V. Al'fa-lipoevaia kislota (Espa-lipon) v kom-pleksnom lechenii diabeticheskoi neiropatii. Mezhdunarodnyi endokrinologicheskii zhurn. 2007; 8 (2): 49-51. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Карева Елена Николаевна - д-р мед. наук, проф. каф фармакологии ФГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, каф. молекулярной фармакологии и радиобиологии им. акад. П.В.Сергеева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова. E-mail: [email protected]
