CC BY
194
медицинским совет 2014 | № 17
Л.Ю. МОРГУНОВ, д.м.н., профессор, Российский университет дружбы народов, Москва
ПРЕПАРАТЫ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ
В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ
Диабетическая нейропатия - наиболее частое осложнение сахарного диабета. Среди большого числа лекарственных средств, применяемых в качестве симптоматической терапии для купирования ее проявлений, препараты альфа-липоевой кислоты отличаются тем, что оказывают патогенетическое воздействие на многие механизмы развития диабетической нейропатии. В статье приводится обзор исследований, посвященных применению альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической нейропатии.
Ключевые слова: диабетическая нейропатия, альфа-липое-I вая кислота
Численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и в 2013 г. достигла 371 млн человек. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2030 г. СД будет страдать каждый 10-й житель планеты. Стремительный рост заболеваемости СД послужил причиной принятия Резолюции ООН 61/225 от 20.12.2006 о СД с рекомендацией всем государствам разработать национальные стратегии профилактики и лечения диабета.
По данным Государственного регистра, больных СД на январь 2013 г. в РФ насчитывалось 3,779 млн человек. Между тем результаты контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ в период с 2002 по 2010 г., свидетельствуют о том, что официально зарегистрировано 9-10 млн человек с СД, что составляет около 7% населения [1].
Одним из наиболее частых осложнений СД является диабетическая нейропатия, представляющая собой комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате СД. Диабетическая нейропатия подразделяется на симметричную (включающую дистальную сенсорную и сенсорно-моторную формы, диабетическую нейропатию длинных нервных волокон, хроническую демиелинизирующую полирадикулопатию) и асимметричную (включающую моно-нейропатию, множественную мононейропатию, радикулопа-тию, поясничную плексопатию или радикулоплексопатию, хроническую демиелинизирующую полирадикулонейропа-тию). Диабетическая нейропатия имеет ряд стадий: доклиническую, клинических проявлений и осложнений [1]. Распространенность диабетической нейропатии, по данным разных авторов, составляет 15,5-47,6% [2], однако в зависимости от методик обследования больных частота выявления диабетической нейропатии варьирует от 10 до 100%. Среди всех поражений периферической нервной системы, встречающихся в клинической практике, диабетическая нейропатия
занимает ведущее место. Частота развития этого осложнения повышается с возрастом больных, а также по мере увеличения длительности заболевания СД. Наиболее частый вариант диабетической нейропатии - диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН), клинически значимые проявления выявляют более чем у 50% пациентов обоих типов СД при длительности заболевания 10-15 лет [3].
ДПН проявляется мультифокальной дегенерацией периферических нервов, при которой структурные повреждения происходят в аксоне, миелиновой оболочке, окружающей соединительной ткани и эндоневральных капиллярах. Вследствие этих повреждений нарушаются аксоплазматиче-ский транспорт, процессы деполяризации мембран и функции нервных волокон [4].
Существуют две теории патогенеза диабетической нейро-патии - метаболическая и сосудистая. В основе метаболической теории лежит гипотеза глюкозотоксичности, объясняющая развитие поражений нервной системы токсическим влиянием высоких концентраций глюкозы на нервную ткань. Нормализация углеводного обмена снижает риск возникновения и прогрессирования хронических осложнений СД, в т. ч. и нейропатии [5].
Одним из путей реализации токсического действия глюкозы является активация ее обмена по сорбитоловому пути. В условиях гипергликемии поступление глюкозы в нервную ткань резко повышается, что способствует активации альдозоредуктазы, участвующей в превращении глюкозы в сорбитол, который в дальнейшем превращается во фруктозу. Внутриклеточное накопление сорбитола и фруктозы повышает осмолярность цитоплазмы нервных клеток, следствием чего является их отек и деструкция. Повышается количество продуктов свободно-радикального окисления, оказывающих повреждающее действие на ткани. Одновременно вызванная СД гипергликемия приводит к отложению глюкозы на матричных протеинах кровеносных сосудов и образованию конечных продуктов гликозилирования. Этот процесс способствует уменьшению эндоневрального кровотока и эндо-невральной ишемии, что связано с повышенной выработкой
медицинский ^^^ совет 2014 | № 17
свободных кислородных радикалов, повреждающих периферический нерв.
В основе сосудистой теории ДПН лежит гипотеза недостаточности vasa nervorum, что приводит к утолщению базальной мембраны, агрегации тромбоцитов, повреждению эндотелия. Особое значение имеет активация процессов окисления свободных радикалов, следствием чего является нарушение продукции простациклина, оксида азота и увеличение образования тромбоксана и эндотелина, что ведет к повышению тромбообразования, нарушению кровотока и развитию тканевой гипоксии в нервных волокнах [6].
Компенсация СД лежит в основе лечения всех осложнений СД, но у подавляющего большинства больных нормализовать углеводный обмен не удается [7]. Поэтому чрезвычайно важна роль препаратов, способных влиять на многие или несколько патогенетических звеньев, способствующих развитию заболевания и его осложнений. Результаты многочисленных многоцентровых рандомизированных исследований свидетельствуют о высокой эффективности препаратов альфа-липоевой кислоты (например, препарата Берлитион®) в лечении ДПН.
■ Краеугольным камнем в профилактике и лечении ДПН является интенсификация контроля гликемии, а в качестве средств патогенетической терапии на сегодняшний день наилучший эффект продемонстрировала альфа-липоевая кислота, которая успешно применяется в лечении ДПН с минимумом побочных эффектов
Альфа-липоевая кислота в качестве кофермента митохон-дриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот, тормозит процессы глюконеогенеза и кетогенеза, что способствует нормализации обменных процессов и компенсации заболевания, инактивирует свободные радикалы, нормализуя функции антиоксидантной защиты. Берлитион® способствует снижению содержания глюкозы в крови и увеличению содержания гликогена в печени, а также снижает инсулинорезистентность. Альфа-липоевая кислота улучшает эндоневральный кровоток, повышает физиологическое содержание глутатиона, как мощный антиоксидант -улучшает трофику и функцию нейронов, что способствует устранению таких симптомов полинейропатии, как жжение, боль, онемение нижних конечностей. Многоплановость действия препарата позволяет назначать его не только для лечения пациентов с ДПН, но и использовать при всех патологических состояниях, в основе которых лежат мембранные повреждения [8].
Gomes M.B., Negrato C.A. (Бразилия) показали роль альфа-липоевой кислоты в качестве потенциального терапевтического средства для лечения многих хронических заболеваний, имеющих важное эпидемиологическое, экономическое
и социальное значение, таких как болезни мозга, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, ожирение, жировой гепатоз, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертония, некоторые виды рака, глаукома и остеопороз. Убедительные данные были получены при клиническом применении альфа-липоевой кислоты в лечении СД и его поздних осложнений, таких как нейропатия, ретинопатия, нефро-патия, трофические язвы и диабетическая автономная карди-альная нейропатия. Механизм терапевтического воздействия альфа-липоевой кислоты связывают с положительным влиянием на показатели оксидативного стресса, который является фактором развития многих заболеваний [9].
Данные, представленные Kaur S. с соавт. (Индия), говорят о том, что ДПН развивается у 50% больных СД в течение 25 лет от дебюта заболевания. Проявлениями болевой формы ДПН являются жжение, мучительная колющая боль или покалывание и онемение в конечностях. Первым шагом в лечении болевой формы диабетической нейропатии является жесткий гликемический контроль. Однако в настоящее время не существует лекарственного средства, которое может остановить или обратить прогрессирование заболевания, поэтому большинство методов лечения направлены на облегчение симптомов. К ним относятся трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, противосудорожные и нестероидные противовоспалительные препараты и даже опиоиды. Применяются также ингибиторы альдозоредуктазы, нейротропные препараты, фактор роста эндотелия сосудов, гамма-линоленовая кислота, иммунная терапия, гипербарическая оксигенация. Однако наилучший эффект достигнут при применении аль-фа-липоевой кислоты [10]. Литературных данных, посвященных комбинированной терапии ДПН, пока недостаточно [11].
Анализ, проведенный Golbidi S. с соавт. (Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада), показал, что при СД существует повышенный риск оксидативного стресса, участвующего в патогенезе этого тяжелого заболевания. Это побудило провести ряд исследований в использовании антиоксидантов в качестве дополнительного терапевтического подхода для лечения ДПН. Альфа-липоевая кислота подавляет продукцию внеклеточных активных форм кислорода, хелатов иона металлов, а также повышает антиоксидантную систему защиты путем активации транскрипционного фактора Nrf-2 и модуляции пролиферации активированных рецепторов регулируемых генов. Альфа-липоевая кислота ингибирует ядерный каппа-фактор B и активирует аденозин-монофосфат-протеинки-назу (AMPK) в скелетных мышцах. Эти данные демонстрируют, что существуют несколько механизмов действия альфа-липое-вой кислоты, многие из которых были описаны лишь недавно. Авторы просуммировали данные о применении альфа-липое-вой кислоты в течение последних 10 лет при различных нозо-логиях и пришли к выводу, что наиболее эффективным является ее применение в лечении больных с ДПН [12].
Tesfaye S., Boulton A.J., Dickenson A.H. (Великобритания) подтвердили, что все пациенты с ДПН подвержены повышенному риску образования трофических язв на стопах и поэтому
медицинский совет 2014 | № 17
требуют постоянного патогенетического лечения. Отметим, что 15-20% пациентов с СД страдают болевой формой ДПН. Хотя точные патофизиологические процессы, которые приводят к появлению боли, остаются неясными, ряд фармакологических агентов доказали эффективность терапии этой формы ДПН. К сожалению, большинство из применяемых лекарственных препаратов вызывают побочные эффекты и не влияют на основные патофизиологические нарушения, оказывая лишь симптоматическое действие. В то же время альфа-липоевая кислота, применяемая для лечения болевой формы ДПН, доказательно продемонстрировала эффективность в лечении этого осложнения [13].
■ Механизм терапевтического действия альфа-липоевой кислоты связывают с положительным влиянием на показатели оксидативного стресса, который является фактором развития многих заболеваний
В исследовании, проведенном Ibrahimpasic K. (Босния и Герцеговина), участвовали 20 пациентов с СД 2-го типа с клиническими проявлениями ДПН. Пациенты получали аль-фа-липоевую кислоту в течение 4 мес. Исследуемые были разделены на две группы: с хорошим (HbAlc < 7%) и неудовлетворительным (HbAlc < 7%) гликемическим контролем. Средний возраст пациентов составил 58,6 в первой и 55,6 года во второй группе. Длительность заболевания составила в среднем 13,4 ± 6,6 года в первой и 11,2 ± 5,4 года во второй группе. Гендерные различия, средний возраст и длительность заболевания в обеих группах были статистически сопоставимы (р < 0,05). Уменьшение симптомов ДПН после терапии на 56,4% отмечалось в первой группе и на 43,1% во второй группе (р < 0,05). До лечения у всех пациентов в обеих группах отмечались парестезии; через 4 мес. в первой группе количество таких пациентов снизилось на 40%, во второй - на 10% (р < 0,01). Отмечалась также статистически достоверная разница (р < 0,05) в уменьшении ночной боли после терапии альфа-липоевой кислотой (на 40% в обеих группах). Следует сказать, что 40% пациентов исходно имели атрофию мышц и трудности при ходьбе, через 3 мес. 30% пациентов первой и 20% второй группы отметили позитивную динамику этого состояния (р > 0,05). Альфа-липоевая кислота оказалась эффективным средством в лечении диабетической дисталь-ной сенсорно-моторной нейропатии, и ее терапевтический эффект оказался более значимым у пациентов с хорошим гликемическим контролем [14].
Mijnhout G.S. с соавт. (Нидерланды) провели системный обзор литературы, чтобы оценить эффекты альфа-липоевой кислоты, применяемой для лечения периферической нейро-патии у пациентов с СД. Поиск в базах данных MEDLINE и EMBASE проводился с использованием ключевых слов липо-евая кислота, тиоктовая кислота, диабет. Были отобраны рандомизированные контролируемые исследования с использованием шкалы TSS как критерия оценки качества
лечения. Шкала TSS (Total Symptom Score) включает четыре симптома - «стреляющую» боль, жжение, парестезии и онемение в области стоп или голеней. Авторы пришли к выводу, что внутривенное введение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут в течение 3 нед. приводит к значительному уменьшению невропатической боли (степень доказательности А). Исследователи полагают, что пероральная терапия альфа-липоевой кислотой в течение 3-5 нед. в дозе 600 мг/сут и даже более незначительно отличается по клинической эффективности от парентеральной схемы введения [15].
Ziegler D. с соавт. (Германия) применяли альфа-липоевую кислоту, оценивая ее эффективность и безопасность при легкой и умеренной диабетической дистальной симметричной сенсорно-моторной полинейропатии. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании NATHAN I (The Neurological Assessment of Thioctic Acidin Neuropathy I) в параллельных группах приняли участие 460 больных СД, которые получали пероральную форму альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг один раз в день (n = 233) или плацебо (n = 227) в течение 4 лет. Изменения оценивались по шкале невропатических симптомов нижних конечностей NIS-LL (Neuropathy Impairment Score - Lower Limbs) и нейрофизиологическим тестам: пяти электрофизиологическим параметрам, а также частоте сердечных сокращений и вибрационной чувствительности. Результаты продемонстрировали высокую эффективность терапии альфа-липоевой кислоты в течение 4 лет (р = 0,028 согласно данным шкалы NIS; р = 0,05 согласно данным шкалы NIS-LL). Большинство пациентов, получающих лечение альфа-липоевой кислотой, отметили клинически значимое улучшение и менее выраженное про-грессирование мышечной слабости согласно данным шкал NIS (р = 0,013) и NIS-LL (р = 0,025) по сравнению с плацебо. Исследователи резюмировали, что лечение альфа-липоевой кислотой легкой и умеренной ДПН в течение 4 лет привело к клинически значимому улучшению и предотвращению про-грессирования неврологических нарушений и хорошо переносилось больными [16]. Как подчеркивают авторы исследования, несмотря на полученные многообещающие результаты, остается открытым вопрос об оптимальной продолжительности лечения. Тем не менее анализ соотношения затрат и полученных результатов говорит в пользу эффективного использования данного препарата [17].
С целью уменьшения боли пациентам назначают антидепрессанты, противосудорожные препараты и опиоиды. Но эти препараты редко обеспечивают длительную эффективную аналгезию и не решают проблему прогрессирования заболевания, в то же время альфа-липоевая кислота, благодаря мощным антиоксидантным свойствам, может нивелировать симптоматику ДПН. McIlduff C.E. и Rutkove S.B. (США) провели анализ баз данных MEDLINE, EMBASE и Кохранов-ской библиотеки, где суммировали данные рандомизированных слепых плацебо-контролируемых исследований парентеральной и пероральной форм альфа-липоевой кислоты в лечении ДПН. В анализ были включены исследования с уровнем доказательности не менее 2В. Были просуммированы результаты лечения 1 160 участников исследований ALADIN,
медицинский совет 2014 | № 17
SYDNEY-2, ORPIL, SYDNEY-2 и ALADIN III. Исследователи подчеркнули, что лечение альфа-липоевой кислотой в дозе 600 мг внутривенно ежедневно в течение 3 нед. оказалось эффективным и хорошо переносится. Продолжение лечения пероральной формой альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг ежедневно в течение 5 нед. также оказалось успешным и безопасным [18].
Важно понимать, что 50% пациентов с ДПН пока не имеют никаких симптомов, и только тщательный клинический осмотр может установить диагноз, считают английские исследователи Shakher J. и Stevens M.J. За последние годы достигнут значительный прогресс в изучении патофизиологии диабетической нейропатии и механизмов формирования боли, тем не менее лечение ДПН остается сложной задачей. Краеугольным камнем в профилактике ДПН является интенсификация контроля гликемии, а в качестве средств патогенетической терапии на сегодняшний день наилучший эффект продемонстрировала альфа-липоевая кислота, которая успешно применяется в лечении ДПН с минимумом побочных эффектов [19].
Эпидемиологические данные о болевой форме ДПН ограниченны. Tesfaye S. и Selvarajah D. в своем исследовании оценили распространенность этой формы в 16%. При этом 12,5% пациентов ни разу не обращались к врачу по поводу данных проявлений, а 39% никогда не получали патогенетической терапии. Таким образом, болевая форма ДПН часто не диагностируется и еще более часто не подвергается коррекции. Патогенетическая терапия этого состояния представлена, как правило, альфа-липоевой кислотой, при этом лечение пациента с болевой формой ДПН должно быть адаптировано к индивидуальным требованиям и зависит от наличия других сопутствующих заболеваний [11].
■ Альфа-липоевая кислота улучшает эндоневральный кровоток, повышает физиологическое содержание глутатиона, как мощный антиоксидант - улучшает трофику и функцию нейронов, что способствует устранению таких симптомов полинейропатии, как жжение, боль, онемение нижних конечностей
Mihai B. с соавт. (Румыния) приводят данные своих исследований, говорящих о распространенности болевой формы ДПН от 8 до 26%, которая оказывает существенное влияние на качество жизни. Авторы считают, что стратегии, которые могли бы воздействовать на основные механизмы ее развития, вероятно, будут связаны с терапией на уровне генов, пока же основным средством в лечении этого заболевания остается альфа-липоевая кислота [20].
Vallianou N. с соавт. (Греция) также полагают, что ДПН представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Их данные говорят о том, что альфа-липое-вая кислота способна не только предотвратить или задержать развитие ДПН, но и обратить вспять ее проявления. Лечение
альфа-липоевой кислотой увеличивает количество восстановленного глутатиона, важного эндогенного антиоксиданта. В ходе клинических испытаний применяемая доза альфа-липо-евой кислоты в 600 мг существенно уменьшала нейропатиче-ский дефицит. Авторы рассматривают альфа-липоевую кислоту как препарат, способный предотвратить процесс гликиро-вания и гипоксии периферических нервных волокон [21].
Xu Q. с соавт. (Китай) оценивали роль комбинированного лечения ДПН альфа-липоевой кислотой (300-600 мг внутривенно) и метилкобаламином (500-1 000 мг внутривенно или внутримышечно) по сравнению с монотерапией метилкоба-ламином. Они изучили электронную базу 17 исследований, опубликованных до 1 ноября 2012 г. На основании данных измерения скорости нервного импульса, моторной и сенсорной проводимости по малоберцовому нерву было показано, что комбинированная терапия значительно превосходила монотерапию метилкобаламином (RR = 1,47; 95% ДИ: 1,371,58). Не было отмечено никаких серьезных побочных эффектов, связанных с лечением. Результаты метаанализа показывают, что комбинированное лечение в течение 2-4 нед. связано с лучшими результатами в нивелировании симптомов ДПН [22].
Интересны исследования А.С. Аметова и И.Н. Мамедовой (РФ), изучавших влияние альфа-липоевой кислоты на течение ДПН. В исследование было включено 50 больных в возрасте от 40 до 70 лет, страдавших диабетической автономной нейропатией. В течение 21 дня они получали альфа-липое-вую кислоту (препарат Берлитион®) внутривенно капельно по 600 мг один раз в сутки, а в течение последующего 21 дня - внутрь по 600 мг один раз в сутки. Для оценки функционального состояния периферической вегетативной иннервации использовали модифицированный посимптом-ный опросник, шкалу автономных симптомов по Янгу. Функциональное состояние парасимпатической и симпатической вегетативной регуляции сердечного ритма оценивали на основании сердечно-сосудистых рефлексов с помощью компьютерной кардиоинтервалографии. В результате инфу-зии и перорального приема альфа-липоевой кислоты наблюдалось достоверное снижение уровня малонового диальде-гида в плазме крови (с 2,77 ± 0,05 до 1,89 ± 0,05 и 1,29 ± 0,10 нмоль/мг через 21 и 42 дня соответственно; р < 0,05) и в мембранах эритроцитов (с 4,77 ± 0,04 до 2,59 ± 0,04 и 2,05 ± 0,11 нмоль/мг; р < 0,05), что свидетельствует о снижении активности перекисного окисления липидов. На фоне приема препарата наблюдалось достоверное уменьшение числа специфических жалоб: общей слабости, головокружения при вставании, чувства переполнения желудка при приеме пищи, сухости во рту, которые обусловлены нарушениями парасимпатической иннервации и дисбалансом между тоническими влияниями парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы. Симптомы в большей степени уменьшались при проведении курса парентеральной терапии. При пероральном приеме препарата дальнейшего существенного снижения числа жалоб не отмечалось, однако ранее достигнутые положительные результаты сохранялись. Терапия препаратом Берлитион® привела
медицинским совет 2014 I № 1?
также к значительному увеличению амплитуды моторного ответа вызванного кожно-симпатического потенциала (с 69,2 ± 0,24 до 106,5 ± 0,17 и 126,4 ± 0,20 мкВ через 21 и 42 дня соответственно; р < 0,05; в норме 76-343 мкВ). Лечение альфа-липоевой кислотой привело к увеличению частотных показателей вариабельности сердечного ритма, что свидетельствует об улучшении парасимпатической его регуляции. На фоне терапии отмечена отчетливая тенденция к улучшению качества жизни больных диабетической автономной нейропатией (утилитарные показатели по шкале EQ-5D и термометру составили через 21 день 65,9 ± 0,32 и 55,8 ± 0,28 соответственно, через 42 дня - 87,4 ± 0,44 и 78,6 ± 0,32; р < 0,05). Авторы убедительно показали эффективность и хорошую переносимость 6-недельной терапии препаратом Берлитион® у больных периферической вегетативной недостаточностью. Приверженность к лечению была высокой.
Препарат оказывал положительное влияние на частотные показатели вариабельности сердечного ритма, что указывало на улучшение нарушений иннервации сердечной мышцы. Авторы полагают, что перспективным представляется изучение эффективности альфа-липоевой кислоты при нейропатиях другого генеза, например алкогольной, токсической [23].
Таким образом, данные многочисленных исследований показали, что использование альфа-липоевой кислоты (например, препарата Берлитион®) в лечении диабетической нейропатии уменьшает клинические проявления этого осложнения СД, предотвращает развитие неврологических нарушений. Эффективность терапии возрастает при хорошем гликемическом контроле. Берлитион® обладает плейо-тропными эффектами, доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности и существенно улучшает качество жизни пациентов [20, 23].
ЛИТЕРАТУРА
1.
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Вып. 6. М., 2013.
2. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Диагностика диабетической нейропатии. ФДЦ МЗ РФ. М., 1998: 1-5.
3. Галстян Г.Р., Анциферов М.Б. Лечение дистальной диабетической полинейропатии. Росс. мед. журнал, 2000, 8 (4): 201-204.
4. Hilz MJ, Marthol H, Neundorfer B. Diabetic somatic polyneuropathy. Pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic concepts. Fortschr Neurol Psychiatr, 2000, 68. 6: 278-288.
5. Vinik AI, Park TS, Stansberry KB, Pittenger GL. Diabetic neuropathies. Diabetologia. 2000, 43(8): 957-73.
6. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2011: 440.
7. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета в России. Сахарный диабет, 2000, 3: 56-58.
8. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М., 2011: 480.
9. Gomes MB, Negrato CA. Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases. Diabetol Metab Syndr. 2014, 28, 6(1): 80. doi: 10.1186/1758-5996-6-80.
10. Kaur S, Pandhi P, Dutta P Dm. Painful diabetic neuropathy: an update. Ann Neurosci, 2011. 18(4): 168-175.
11. Tesfaye S, Selvarajah D. Advances in the epidemiology, pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy Diabetes Metab Res Rev. 2012, 28 Suppl 1: 8-14. doi: 10.1002/dmrr.2239.
12. Golbidi S, Badran M, Laher I. Diabetes and alpha lipoic Acid. 2011 Nov 17, 2: 69. doi: 10.3389/fphar.2011.00069. eCollec-tion 2011.
13. Tesfaye S, Boulton AJ, Dickenson AH. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy Diabetes Care. 2013, 36(9): 2456-65. doi: 10.2337/dc12-1964.
14. Ibrahimpasic K. Alpha lipoic acid and glycaemic control in diabetic neuropathies at type 2 diabetes treatment. Med Arch. 2013, 67(1): 7-9.
15. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Alpha lipoic Acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Endocrinol. 2012: 456279. doi: 10.1155/2012/456279.
16. Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, Boulton AJ, Vinik AI, Freeman R, Samigullin R, Tritschler H, Munzel U, Maus J, Schütte K, Dyck PJ. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoicacid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care. 2011, 34(9): 2054-60. doi: 10.2337/dc11-0503.
17. Papanas N, Maltezos E. a-Lipoic acid, diabetic neuropathy, and Nathan's prophecy. Angiology. 2012, 63(2): 81-3. doi: 10.1177/0003319711421165.
18. McIlduff CE, Rutkove SB. Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thioctic acid) in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy. Ther. Clin. Risk Manag. 2011, 7: 377-85. doi: 10.2147/TCRM.S11325.
19. Shakher J, Stevens MJ. Update on the management of diabetic polyneuropathies. Diabetes Metab Syndr Obes. 2011, 4: 289-305. doi: 10.2147/DMS0.S11324.
20. Mihai B, Lacatu§u C, Graur M, Cijevschi-Prelipcean C, Mihai C. Pharmacologic therapy in peripheral diabetic polyneuropathy. Rev Med ChirSoc Med Nat Iasi. 2010, 114(2): 332-41.
21. Vallianou N, Evangelopoulos A, Koutalas P. Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy. Rev DiabetStud. 2009, 6(4): 230-6. doi: 10.1900/RDS.2009.6.230.
22. Xu Q, Pan J, Yu J, Liu X, Liu L, Zuo X, Wu P, Deng H, Zhang J, Ji A. Meta-analysis of methylcobalamin alone and in combination with lipoicacid in patients with diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Res ClinPract. 2013, 101(2): 99-105. doi: 10.1016/j. diabres.2013.03.033.
23. Аметов А.С., Мамедова И.Н. Лечение альфа-липоевой кислотой (Берлитионом) периферической вегетативной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Клиническая фармакология и терапия, 2003, 2: 74-80.
