CC BY
31Elite 5MS, длина 30 м, диаметр 0,25 мм, толщина фазы 0,25 мкм.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tully W.R., Gardner C.R., Gillespie R.J., Westwood R.
// J. Med. Chem. 1991. V. 34. N. 7. P. 2060-2067.
2. Lednicer D. Strategies for organic drugs synthesis and design. New Jersey: John Wiley & sons inc. 2009. 682 p.
3. Tang A. H., Franklin S.R., Himes C.S., Ho P.M. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. V. 259. N. 1. P. 248-254.
4. Tang A.H., Smith M.W., Carter D.B., Im W.B., VonVoigtlander P.F. // J Pharmacol Exp Ther. 1995. V. 275. N. 2. P.761-767.
5. Watjen F., Baker R., Engelstoff M., Herbert R., MacLeod A., Knight A., Merchant K., Moseley J., Saunders J. // J. Med. Chem. V. 32. N. 10. P. 2282-91.
6. Overton H.A., Babbs A.J., Doel S.M., Fyfe M. C.T., Gardner L.S., Griffin G., Jackson H.C., Procter M.J., Rasamison C.M., Tang-Christensen M., Widdowson P.S., Williams G.M., Reynet C. // Cell Metab. 2006. V. 3. N. 3. P. 167-175.
7. Katritzky A. R. Compr. heterocyclic chem. III. Elseiver Ltd 2008. V.5. 1087 p.
8. Li Z., Chen W., Hale J. J., Lynch C. L., Mills S. G., Hajdu R., Keohane C.A., Rosenbach M.J., Milligan J.A., Shei G.-J., Chrebet G., Parent S.A., Bergstrom J., Card D., Forrest M., Quackenbush E.J., Wickham L.A., Vargas H., Evans R.M., Rosen H., Mandala S. // J. Med. Chem. 2005. V.48. N. 20. P. 6169-6173.
9. Watterson S.H., Dyckman A.J., Pitts W.J., Spergel S.H.
Patent N W02010/85581. 2010.
10. Yan L., Huo P., Hale J. J., Mills S.G., Hajdu R., Keohane C.A., Rosenbach M.J., Milligan J.A., Shei G.-J., Chrebet G., Bergstrom J., Card D., Mandala S.M. //
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. V. 17. N. 3. P. 828- 831.
11. Kissei Pharmaceutical Co. Patent № EP2246338. 2010.
12. Koryakova A. G., Ivanenkov Y.A., Ryzhova E.A., Bulanova E.A., Karapetian R.N., Mikitas O.V., Katrukha E.A., Kazey V.I., Okun I., Kravchenko D.V., Lavrovsky Y.V., Korzinov O.M., Ivachtchenko A.V. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 3661-3666.
13. Pace A., Piero P. // Org. Biomol. Chem. 2009. N. 7. P. 4337-4348.
14. Тырков А.Г. // Изв. вузов. Химия и хим. Технология. 2003 Т.46. Вып 5. С. 3-8;
Tyrkov A.G. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2003. V. 46. N. 5. P. 3-8 (in Russian).
15. Kitamura S., Fukushi H., Miyawaki T., Kawamura M., Terashita Zen-ichi, Naka T. // Chem. Pharm. Bull. 2001. V. 49. N. 3. P. 268-277.
16. Bolton R. E., Coote S. J., Finch H., Lowdon A., Pegg N., Vinader M.V. // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. N. 25. P. 4471-4474.
17. Tietze L., Eicher T. Reactions and syntheses in the organic chemistry laboratory. Wiley-VCH. 2007. 582 p.
18. Bedford C.D., Howd R.A., Dailey O.D., Miller A., Nolen H.W., Kenley R.A., Kern J.R., Winterleet J.S. // J. Med. Chem. 1986. V. 29. N. 11. P. 2174-183.
Кафедра органической химии
УДК 547.582.2
В.И. Малова, В.Б. Лысков, Ж.В. Чиркова, И.Г. Абрамов ВОССТАНОВЛЕНИЕ НИТРОФТАЛОНИТРИЛОВ
(Ярославский государственный технический университет) e-mail: lyskovvb@ystu.ru
Исследована реакция восстановления нитрогруппы в нитрофталонитрилах, протекавшая под действием различных восстановительных систем. На основании полученных результатов улучшен способ синтеза аминофталонитрилов, а выход целевых продуктов в этом случае превышает 90 %.
Ключевые слова: нитрофталонитрил, аминофталонитрил, восстановление, хлорид олова (II)
Известно, что замещенные орто-дикарбо-нитрилы обладают большими синтетическими возможностями и имеют широкий спектр применения в различных синтезах в качестве исходных соединений для получения гексазоцикланов [1], фталоцианинов [2-3] и ряда других соединений, содержащих ангидридные, имидные, изоиндоли-новые и тетразольные фрагменты. Определенный интерес среди орто-дикарбонитрилов представляют соединения содержащие аминогруппу, что
определяет перспективность разработки новых, более эффективных и доступных методов синтеза различных аминофталонитрилов.
Для некоторых аминобензо- и аминофта-лонитрилов в литературе описаны различные химические и каталитические методы получения, заключающиеся в восстановлении нитрогруппы водородом на палладиевом катализаторе [4], восстановлении солями титана (III) [5] и SnCl2 [2, 6]. Такие методы позволяют получать целевые амины
с удовлетворительными выходами, но при этом они достаточно сложны в инструментальном исполнении, требуют труднодоступных катализаторов, а в ряде случаев продукты реакции трудно выделить из реакционной массы.
C целью разработки эффективного метода синтеза аминофталонитрилов, нами была исследована реакция химического восстановления нит-рогруппы в нитрофталонитрилах, протекавшая в различных восстановительных системах: цинк в среде HCl, железо в уксусной кислоте (Урушиба-ры катализатор), закись железа в водно-аммиачном растворе, никель Ренея и хлорид железа (II) с гидразином, хлорид олова (II) в спиртовом или солянокислом растворе по схеме 1:
NC
1(a-d)
CN 2c
CN 2d
(Урушибары катализатор) в этаноле целевые ами-носодержащие продукты были получены с выходами 50 - 63 %.
Таблица
Способы получения и выход аминофталонитрилов 2 Table. Method of synthesis and yield of aminophtalo-nitriles 2
№ Условия восстановления Выход, %
Растворитель Восстановитель 2a 2b 2c 2d
1 этанол железо (Урушибары катализатор) + уксусная кислота 50 62 58 63
2 этанол цинк + HCl 0* - - 0*
3 вода + ТГФ цинк + NH4Cl 0* - - -
4 вода цинк + NH4Cl 65 - - -
5 этанол никель Ренея + гидразин 0* - - 0*
6 вода гидроокись железа (II) + NH4OH 50 - 63 54
7 этанол хлорид олова (II) + HCl 70 91 88 94
8 вода хлорид олова (II) + HCl 90 90 91 96
9 конц. HCl хлорид олова (II) 63 83 75 86
Схема Scheme
Результаты проведенных исследований представлены в таблице.
Показано, что при использовании системы цинк с HCl в водном этаноле или никель Ренея с гидразином, наряду с восстановлением нитро-группы, происходит восстановление цианогрупп, что приводит к образованию сложной трудноразделимой смеси продуктов, выделить из которой целевой аминофталонитрил не удалось. Не удалось выделить целевой 4-аминофталонитрил и при проведении рассматриваемой реакции по описанной для ряда нитроароматических соединений методике [7]: (цинк - хлорид аммония - водный ТГФ). Однако, проведя эту реакцию в водном растворе NH4Cl без ТГФ, 4-аминофталонитрил был выделен, но с выходом не превышающим 65 %.
При обработке нитрофталонитрилов гидроокисью железа (II) в водно-аммиачном растворе или металлическим железом с уксусной кислотой
Приложение: * выделить продукт не удалось
Note: *product wasn't isolated
Значительно лучший результат восстановления нитрогруппы в нитрофталонитрилах достигнут при использовании хлорида олова (II) и соляной кислоты в этиловом спирте [8]. В работе [6] описано применение данной системы для получения различных 4-Н.-замещенных-5-аминофталонитрилов с хорошим выходом. Преимуществами данного метода являются: селективное восстановление нитрогруппы, не затрагивающее цианогрупп, высокая скорость процесса, простота выполнения, а также высокие выходы и чистота получаемых веществ. Нами было установлено, что указанный метод пригоден также и для восстановления 3-нитрофталонитрила (выход 3-аминофталонитрила 88 %), 5-нитроизофтало-нитрила (94 %) и 3-метил-4-нитрофталонитрила (91 %). Однако при восстановлении 4-нитрофта-лонитрила в этих условиях получить 4-аминофталонитрил с выходом не более 70 % нам не удалось [8-10].
С целью повышения выхода 4-аминофта-лонитрила мы исключили из водно-спиртовой реакционной системы этанол и в результате, выход целевого продукта достиг 90 %. В этих условиях на начальном этапе восстановитель - хлорид оло-
ва (II) находился в водном растворе, а субстрат -4-нитрофталонитрил присутствовал в нераство-ренном виде. Установлено, что по мере протекания гетерофазной реакции происходило постепенное растворение исходного субстрата, а конечный продукт восстановления выпадал из реакционной смеси лишь спустя некоторое время после полного растворения 4-нитрофталонитрила. Необходимо отметить, что полученный 4-аминофталонит-рил без дополнительной очистки пригоден для дальнейшего использования.
В аналогичных условиях нами было проведено восстановление нитрогруппы в нитрофта-лонитрилах 1 (Ь^) и также, практически во всех случаях, было зафиксировано увеличение выхода целевых аминов 2 (Ь^) при неизменном качестве продукта.
Таким образом, нами разработан удобный и эффективный метод восстановления нитрогруппы в различных нитрофталонитрилах 1 (а^) хлоридом олова (II), преимуществом которого является высокий выход аминофталонитрилов 2 (а^), отсутствие органических растворителей и сложной стадии выделения целевого продукта.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Общая методика синтеза соединений 2 (а^). В колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром загружали 25 см3 концентрированной НС1 и 0,101 моль SnQ2•2H2O. К полученному раствору прибавляли 100 см3 воды, затем при интенсивном перемешивании небольшими порциями вносили 0,029 моль соответствующего нитрофталонитрила 1 (а^), следя за тем, чтобы температура реакции не превышала 30 - 40°С. После прибавления расчетного количества нитрофталонитрила 1 (а^) реакционную массу перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали и отфильтровывали выпавший осадок. Выделенный продукт промывали водой (3x50 см3) и сушили при 60°С.
4-аминофталонитрил (2а): т.пл. 166-168 °С. ИК спектр (V, см1): 3457, 3361 (ТЧН), 2219 (С1М). Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-с16 5, м.д., .//Гц): 6,69 (э. 2Н), 6.87^Д 1Н, ./=2.0, ./=8.7), 7.01^, 1Н), 7.62 1Н, /=8.7).
4-метил-5-аминофталонитрил (2Ь): т.пл. 216-218 °С. ИК спектр (V, см1): 3475, 3384 (ТЧН), 2218 (СТЧ).Спектр ЯМР !Н (ДМСОч!6 5, м.д., //Гц): 7.42 1Н), 6.95 (s, 1Н), 6.27 (s, 2Н), 2.02 (8, 3Н).
3-аминофталонитрил (2с): т.пл. 196-198 °С. ИК спектр (v, см1): 3442, 3353 (NH), 2220 (CN). Спектр ЯМР !Н (ДМСО-d6 5, м.д., //Гц): 7.40 (t, 1H, J=7.8), 7.08 (m, 2H), 6.58 (s, 2H).
5-аминоизофталонитрил (2d): т.пл. 183185 °С. ИК спектр (v, см1): 3420, 3340 (NH), 2230 (CN). Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-d6 5, м.д., //Гц): 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 6.25 (s, 2H).
ЛИТЕРАТУРА
1. Siling S.A., Shamshin S.V., Grachev A.B., Tsiganova O.Yu., Yuzhakov V.J., Abramov LG., Smirnov A.V., Vitukhnovsky A.G., Averjushkin A.S., Bui Chi Lap. //
Oxidation Commun. 2000. V. 4. Р. 481;
2. Майзлиш В.Е., Балакирев А.Е., Шишкина O^., Шапошников Г.П // ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 2. С. 274; Maizlish V.E., Balakirev A.E., Shishkina O.V., Sha-poshnikov G.P. // Zhurn. Obshcheiy Khimii. 2001. V. 71. N 2. P. 274 (in Russian).
3. Балакирев А.Е., Майзлиш В.Е., Шапошников Г.П. // ЖОХ. 2002. Т. 72. Вып. 2. С. 336-339;
Balakirev A.E., Maiyzlish V.E., Shaposhnikov G.P. // Russ. J. Gen. Chem. 2002. V. 72. N 2. P. 311-314
4. Rasmussen C.R., Gardocki J.F., Plampin J.N.; Twardzik B. L., Reynolds B.E., Molinari A. J., Schwartz N., Bennets W. W., Price B. E., Marakowski J. // J. Med. Chem. 1978. V 21. N. 10. P. 1044-1054
5. Бегунов Р.С., Орлов В.Ю., Котов А.Д., Копейкин В.В., Лейбзон В.Н., Миронов Г.С. // Изв. вузов. Химия и хим. технология 1998. Т. 4. Вып. 4. С. 61;
Begunov R.S., Orlov V.Yu., Kotov A.D., Kope'kin V.V., Le'bzon V.N., Mironov G.S. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 1998. V. 4. N. 4. P. 61 (in Russian).
6. Абрамов И.Г., Воронько М.Н., Лысков В.Б., Маков-кина О.В., Бегунов Р.С., Разванович Г.А. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. Вып. 4. С. 6-8; Abramov LG., Voron'ko M.N., Lyskov V.B., Makovkina O.V., Begunov R.S., Razvanovich G.A. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2007. V. 50. N. 4. P. 6-8 (in Russian).
7. Nicolaou K.C., Estrada A.A., Freestone G.C., Leea., S.H., Mico X.A. // Tetrahedron. 2007. V. 63. P. 6088-6144.
8. Лысков В.Б., Абрамов И.Г., Носова Г.И.,. Якиманский А.В,. Кудрявцев В.В., Маковкина О.В., Гор-бань Н.Б. // Пат. РФ № 2369597. 2009.
Lyskov V.B., Abramov I.G., Nosova G.Y., Yakimanskiy A.V., Kudryavtsev V.V., Makovkina O.V., Gorban N.B. RF Patent№ 2369597. 2009
9. Лысков В.Б., Абрамов И.Г., Доброхотов О.В., Носова Г.И., Якиманский А.В., Кудрявцев В.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. Т. 51. Вып. 8. С. 86-87; Lyskov V.B., Abramov LG., Dobrokhotov O.V., Nosova G.L, Yakimansky A.V., Kudryavtsev V.V. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2008. V. 51. N. 8. P. 86-87 (in Russian).
10. Ying-Feng Li, Shao-Lu Li, Ke Jian Jiang, Lian-Ming Yang // Chem. Lett. 2004. V. 33. N 11. P. 145.
Кафедра общей и физической химии
