CC BY
0DOI: 10.47407/kr2023.4.9.00306
Внутриматочные синехии: старая проблема, новый взгляд
М.Р. ОразовИ1, Л.М. Михалева2, С.Я. Исмаилзаде1, М.А. Союнов1
1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы», Москва, Россия;
2 Научно-исследовательский институт морфологии человека им. акад. А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия
мотекап@тай.ги
Аннотация
В последние годы все чаще в научной литературе отводится большое внимание прогнозированию и профилактике заболеваний, влияющих на качество и продолжительность жизни. Внутриматочные синехии - мультифакториальное полигенное заболевание, которое по-прежнему плохо поддается как профилактике, так и лечению. Разумный системный подход к внедрению новых способов лечения и профилактики позволит увеличить эффективность решения данной проблемы. Сохранение репродуктивной функции и здоровья - одна из самых важных проблем врачей разных специальностей. В данном обзоре представлены современные парадигмы патогенеза и лечения внутриматочных синехий.
Ключевые слова: внутриматочные синехии, синдром Ашермана, адгезии, адгезиолизис.
Для цитирования: Оразов М.Р., Михалева Л.М., Исмаилзаде С.Я., Союнов М.А. Внутриматочные синехии: старая проблема, новый взгляд. Клинический разбор в общей медицине. 2023; 4 (9): 36-40. БО!: 10.47407/^2023.4.9.00306
Intrauterine adhesions: old problem, new vision
Mekan R. Orazov^1, Lyudmila M. Mikhaleva2, Sevindzh Ia. Ismailzade1, Mukhammednazar A. Soiunov1
1 Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia;
2 Avtsyn Research Institute of Human Morphology of Petrovsky National Research Centre of Surgery, Moscow, Russia [email protected]
Abstract
In recent years, more and more attention has been paid in the scientific literature to the prediction and prevention of diseases affecting the quality and duration of life. Intrauterine synechiae is a multifactorial polygenic disease that remains with a low effectiveness of overcoming both formation and treatment. With a reasonable systematic approach to the introduction of new methods of treatment and prevention, it will increase the effectiveness of solving this problem. Preservation of reproductive function and health is one of the most important problems of doctors of various specialties. This review presents modern paradigms of pathogenesis and treatment of intrauterine synechiae. Key words: intrauterine synechiae, Ascherman syndrome, adhesions, adhesiolysis.
For citation: Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Ismailzade S.Ia., Soiunov M.A. Intrauterine adhesions: old problem, new vision. Clinical review for general practice. 2023; 4 (9): 36-40 (In Russ.). DOI: 10.47407/^2023.4.9.00306
Введение
Репродуктивное здоровье населения является приоритетным направлением государственной политики. По данным Всемирной организации здравоохранения (2020 г.), от 48 млн пар до 186 млн человек в мире страдают бесплодием [1]. В России доля бесплодных браков в разных регионах колеблется от 8 до 24%. Распространенность бесплодия более 15% является критической для демографического развития [2]. Маточный фактор бесплодия наблюдается в 54% случаев. Однако стоит отметить, что внутриматочная патология регистрируется у 41% женщин [3].
Среди структур внутриматочных патологий внутриматочные синехии (ВМС) занимают важное место в связи с вариабельностью клинической картины: нарушения менструального цикла (гипоменорея, аменорея), бесплодие, невынашивание беременности [4, 5]. На данный момент нет четкой картины этиологии и патогенеза развития ВМС. Однако адгезии в полости матки возникают в результате повреждения слизистой оболочки матки - эндометрия: внутриматочные оператив-
ные вмешательства, операции, сопровождающиеся вскрытием полости матки, инфекции [6]. На данный момент представлено множество различных способов лечения, однако рецидивирующее течение заболевания наблюдается в 62% [7, 8].
Эндометрий состоит из функционального и базаль-ного слоев. Образование нового функционального слоя происходит за счет базального слоя, который поддерживает целостность эндометрия [9]. Эпителиально-ме-зенхимальная трансформация (ЭМТ) связана с заживлением ран, регенерацией тканей и развитием фиброза. Исследования показали, что трансформирующий фактор роста бета-1 (ТФР-Р1), Wnt, Snail, Hippo и другие пути передачи сигнала участвуют в ЭМТ, что может привести к дисбалансу в этом процессе за счет регулирования соответствующих молекул-мишеней и тем самым способствовать формированию ВМС [10-12].
Патогенез
Суть ВМС - фиброз эндометрия, вызванный травмой или инфекцией. Нормальный матрикс и эпителий за-
меняются бессосудистой фиброзной тканью, веретенообразными миофибробластами и неактивными кубическими железами. Поскольку миофибробласты являются основными продуцентами экстрацеллюляр-ного матрикса, который при повышенном формировании и накоплении вне клеток вызывает развитие фиброза эндометрия [13], инфекционно-воспалительные процессы повреждают стволовые клетки эндометрия и ограничивают их способность восстанавливать полость матки [14]. Эти патологические изменения нарушают ЭМТ и вызывают дисбаланс регуляции иммунной системы [15].
ЭМТ является незаменимым морфологическим процессом в развитии и многофункциональной регуляции мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Однако стоит отметить, что данные процессы наблюдаются также в патологической среде, например при раке и фиброзе [13]. Динамическая изменения ЭМТ совместно модифицируются транскрипцией, посттранскрипцией, трансляцией и посттрансляционной регуляцией множественных сигнальных путей [16]. Эпителиальные клетки приобретают мезенхимальный фенотип посредством ЭМТ, который необходим для регенерации тканей и эмбрионального развития. Это приводит к потере эпителиального маркера (Е-кадгерина) и увеличению количества мезен-химального маркера (П-кадгерина) [17].
Одновременно образование ВМС также может регулироваться иммунной системой, которая включает динамический баланс между макрофагами М1 и М2 в противовоспалительной и провоспалительной деятельности [18]. Как мы знаем, периодические десквамация и регенерация эндометрия представляют собой динамический процесс [19]. В отличие от повреждения в результате воздействия какого-либо фактора, данный естественный процесс не приводит к образованию рубцов. Десквамация и регенерация включают в себя ответы иммунной системы для восстановления архитектоники. В качестве первичного барьера выступают макрофаги, они выполняют незаменимые функции во время повреждения эндометрия [20]. На начальном этапе макрофаги М1 способствуют секреции провоспа-лительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а, интерлейкин (ИЛ)-1а, ИЛ-ф и ИЛ-6, которые, в свою очередь, ускоряют поляризацию макрофагов М2 и секретируют противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-10, ТФР-Р1 и фактор роста эндотелия сосудов [21, 22]. Дисфункция макрофагов может привести к фиброзу и воспалению. Аномальная активация фиброза связана с образованием новых кровеносных сосудов, которые жизненно важны для нормального менструального цикла матки [22].
Современные методы лечения
В настоящее время лечение ВМС в основном включает малоинвазивный гистероскопичский адгезиоли-зис, физические барьеры, препараты, способствующие росту эндометрия, трансплантацию тканевых мембран и трансплантацию МСК [23].
В литературе также отмечается использование эстрогена для лечения ВМС как до, так и после операции [24]. Согласно одному исследованию, предоперационное применение эстрогена может снизить тяжесть спаечного процесса полости матки, количество операций, а также улучшить показатели фертильности [25]. Однако, по данным других клинических исследований, частота или тяжесть образования спаек, по-видимому, не снижается под действием эстрогена после операции, независимо от тяжести ранее существовавших ВМС [26]. Комбинированная терапия, применяемая после оперативных вмешательств, показала наибольшую эффективность по сравнению с использованием монотерапии эстрогенами [27].
Имеет широкие перспективы трансплантация МСК, таких как МСК костного мозга (BМSC), пуповины (UCМSC), жировой ткани (ADМSC), амниотические МСК человека (hAМSC) и МСК эндометрия (еМСК), которые используются в инженерии регенерации мягких и твердых тканей [28-30]. Однако потенциальная онкоген-ность, тератогенность, неудобства транспортировки и хранения, а также жизнеспособность терапии на основе МСК повлияли на клиническое применение [28].
Внеклеточные везикулы, также известные как экзо-сомы, имеют диаметр 30-150 нм и часто обнаруживаются в различных жидкостях организма, включая кровь, мочу, слюну и грудное молоко. Внеклеточные везикулы можно разделить на разные типы в зависимости от механизма образования везикул, биофизических или биохимических свойств и состава рецепторов. Наиболее распространенные типы включают экзо-сомы, микровезикулы и апоптотические тельца. В нормальных или патологических условиях экзосомы, содержащие ряд биоактивных молекул, таких как ли-пиды, белки и нуклеиновые кислоты (мРНК, мик-роРНК и ДНК), могут регулировать характеристики клеток-мишеней [31]. Экзосомы, происходящие из МСК, необходимы для межклеточной коммуникации, могут уменьшить недостатки терапии МСК, но также обладают определенными ограничениями, заключающимися в том, что они могут быть быстро элиминированы и существуют только в течение короткого периода времени [28].
Таким образом, экзосомам требуется система доставки веществ, которые позволят пролонгировать фар-мокологическое действие [32]. В настоящее время существует несколько носителей для доставки лекарств, включая внутриматочные системы, баллонные катетеры Фолея, гидрогели, коллагеновые каркасы и листы, созданные новейшими технологиями тканевой инженерии. Данные технологии способствуют снижению частоты повторных внутриматочных операций, которые вызывают формирование ВМС. Технология тканевой инженерии имеет широкие перспективы применения в качестве системы доставки лекарств, которая может помочь восстановить поврежденные ткани путем создания микроокружения, подобного внеклеточному мат-риксу [33].
Согласно литературным данным, водный раствор, содержащий внеклеточные везикулы, можно вводить непосредственно в систему кровообращения для ускорения восстановления тканей, но трудно удерживать свободные внеклеточные везикулы в целевой области, что ограничивает их полные функции. Напротив, системы, высвобождающие активные вещества, на основе биоматериалов позволяют точно восстанавливать участки поврежденных тканей в зависимости от дозы и времени и находятся под контролем [34].
Стоит отметить, что не все биоматериалы могут быть использованы как системы доставки лекарственных препаратов. Важны качество связывания таких систем и время воздействия экзосом на поврежденный участок, т.е. из-за периодических изменений в эндометрии потребность в оптимальном высвобождении лекарственного средства должна быть удовлетворена до следующей менструации, что требует более высоких требований к гидрогелю, включая раз-
Литература / References
1. https://www.who.int/ru
2. Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр ВРТ Российской ассоциации репродукции человека. Отчет за 2019 год. Санкт-Петербург: Российская Ассоциация Репродукции Человека, 2021;
с. 54.
Korsak V.S., Smirnova A.A., Shurygina O.V. Registr VRT Rossiiskoi as-sotsiatsii reproduktsii cheloveka. Otchet za 2019 god. Sankt-Peterburg: Rossiiskaia Assotsiatsiia Reproduktsii Cheloveka, 2021; s. 54 (in Russian).
3. Козаченко И.Ф. и др. Рецептивность эндометрия у больных доброкачественными заболеваниями матки в сочетании с бесплодием до и после оперативного лечения. Акушерство и гинекология. 2020; 11: 147-58.
Kozachenko I.F. et al. Retseptivnost' endometriia u bol'nykh do-brokachestvennymi zabolevaniiami matki v sochetanii s besplodiem do i posle operativnogo lecheniia. Akusherstvo i ginekologiia. 2020; 11: 147-58 (in Russian).
4. Lee WL, Liu CH, Cheng M et al. Focus on the Primary Prevention of Intrauterine Adhesions: Current Concept and Vision. Int J Mol Sci 2021; 22 (10): 5175. DOI: 10.3390/ijms22105175. PMID: 34068335; PMCID: PMC8153321.
5. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Исмаилзаде С.Я. Внутриматочные спайки: от патогенеза к эффективным технологиям преодоления. Медицинский гавет. 2023; 5: 72-80.
Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Khamoshina M.B., Ismailzade S.Ia. Vnu-trimatochnye spaiki: ot patogeneza k effektivnym tekhnologiiam pre-odoleniia. Meditsinskii covet. 2023; 5: 72-80 (in Russian).
6. Smikle C, Yarrarapu SNS, Khetarpal S. Asherman Syndrome. [Updated 2022 Jun 27]. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK448088/
7. Kou L, Jiang X, Xiao S et al. Therapeutic options and drug delivery strategies for the prevention of intrauterine adhesions. J Controlled Release 2019.
8. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Исмаилзаде С.Я. и др. Внутриматоч-ные синехии и хронический эндометрит - есть ли причинно-следственная связь? Гинекология. 2022; 2.
Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Ismailzade S.Ia. et al. Vnutrimatochnye sinekhii i khronicheskii endometrit - est' li prichinno-sledstvennaia sviaz'? Ginekologiia. 2022; 2 (in Russian).
9. Owusu-Akyaw A, Krishnamoorthy K, Goldsmith LT, Morelli SS. The role of mesenchymal-epithelial transition in endometrial function. Hum Reprod Update 2019; 25 (1): 114-33. DOI: 10.1093/humupd/ dmy035
мер внутренних пор, биосовместимость и время деградации [35].
Заключение
Современные тенденции к увеличению внутриматоч-ных патологий приводят к увеличению количества оперативных вмешательств в полости матки, а их рецидивирующее течение только усугубляет процессы, связанные с репарацией и регенерацией, приводя в дисбаланс структуры, отвечающие за нормальную архитектонику эндометрия. Изучение ВМС играет особую роль в сохранении репродуктивного потенциала женщины. Дальнейшие исследования, направленные не только на лечение, но и на прогнозирование и профилактику, позволят нам своевременно предотвратить развитие тяжелых форм ВМС, а также увеличат эффективность выполняемых манипуляций.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
10. Marconi GD, Fonticoli L, Rajan TS et al. Epithelial-mesenchymal transition (EMT): the type-2 EMT in wound healing, tissue regeneration and organ fibrosis. Cells 2021; 10 (7): 1587. DOI: 10.3390/ cells10071587
11. Cao J, Liu D, Zhao S et al. Estrogen attenuates TGF-ß1-induced EMT in intrauterine adhesion by activating Wnt/ß-catenin signaling pathway. Braz J Med Biol Res 2020; 53 (8): e9794.
12. Kanlaya R, Peerapen P, Nilnumkhum A et al. Epigallocatechin-3-gallate prevents TGF-b1-induced epithelial-mesenchymal transition and fi-brotic changes of renal cells via GSK-3b/b-catenin/Snail1 and Nrf2 pathways. J Nutr Biochem 2020; 76.
13. Hooker AB, de Leeuw RA, Twisk JWR et al. Reproductive performance of women with and without intrauterine adhesions following recurrent dilatation and curettage for miscarriage: long-term follow-up of a randomized controlled trial. Hum Reprod 2021; 36 (1): 70-81. DOI: 10.1093/humrep/deaa289
14. Puente Gonzalo E, Alonso Pacheco L, Vega Jimenez A et al. Intrauterine infusion of platelet-rich plasma for severe asherman syndrome: A cutting-edge approach. Updat Surg 2021; 73 (6): 2355-62. DOI: 10.1007/s13304-020-00828-0
15. Marofi F, Alexandrovna KI, Margiana R et al. MSCs and their exo-somes : A rapidly evolving approach in the context of cutaneous wounds therapy. Stem Cell Res Ther 2021; 12 (1): 597. DOI: 10.1186/s13287-021-02662-6
16. Kanlaya R, Kapincharanon C, Fong-Ngern K, Thongboonkerd V. Induction of mesenchymal-epithelial transition (met) by epigallocatechin-3-gallate to reverse epithelial-mesenchymal transition (EMT) in SNAI1-overexpressed renal cells: A potential anti-fibrotic strategy. J Nutr Biochem 2022; 107: 109066. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109066
17. Grant CM, Kyprianou N. Epithelial mesenchymal transition (EMT) in prostate growth and tumor progression. Transl Androl urol 2013; 2 (3): 202-11. DOI: 10.3978/j.issn.2223-4683.2013.09.04
18. Kwak G, Cheng J, Kim H et al. Sustained exosome-guided macrophage polarization using hydrolytically degradable PEG hydrogels for cutaneous wound healing: identification of key proteins and MiRNAs, and sustained release formulation. Small 2022; 18 (15): e2200060. DOI: 10.1002/smll.202200060
19. Weimar CH, Macklon NS, Post uiterweer ED et al. The motile and invasive capacity of human endometrial stromal cells: implications for normal and impaired reproductive function. Hum Reprod update 2013; 19 (5): 542-57. DOI: 10.1093/humupd/dmt025
20. Boniakowski AE, Kimball AS, Jacobs BN et al. Macrophage-mediated inflammation in normal and diabetic wound healing. J Immunol 2017; 199 (1): 17-24. DOI: 10.4049/jimmunol.1700223
—щ декскетопрофен ^
Дексалгин®
Скорая помощь при острой боли'1
о,„ Выраженный
обезболивающий эффект
Быстрое начало действия-1'2
Хорошая переносимость
ДЛЯ ПРОСМОТРА ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ОТСКАНИРУЙТЕ QR-КОД
ДЕКСАЛГИН"
АМПУЛЫ
ДЕКСАЛГИН*25
ТАБЛЕТКИ
ДЕКСАЛГИН*
ГРАНУЛЫ
Информация для специалистов здравоохранения. Дексалгин ампулы отпускается по рецепту, Дексалгин4 гранулы и Дексалгин® 25 (таблетки) отпускаются без рецепта. RU-DEX-13-2023_V1 press. Одобрено 11.08.2023.
* Только для препарата Дексалгин* (ампулы)
1. Общая характеристика лекарственного препарата ДЕКСАЛГИН* ампулы.
2. Barbanoj MJ, et al. Clin Pharmacokinet 2001,40:245-262.
3. Hanna MH, et al. Br J Clin Pharmacol 2003; 55(2): 126-133.
4. Zippel, Clin Drug Invest, 2006,26(9), 517-528.
ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини»
123112, г. Москва, Пресненская набережная, дом 10,
БЦ «Башня на Набережной», Блок Б.
Тел. (495) 785-01-00, факс (495) 785-01-01;
http://wwvy.berlin-chemie.ru
БЕРЛИН-ХЕМИ
МЕНАРИНИ
21. Hu J, Zhang L, Liechty C et al. Long noncoding RNA GAS5 regulates macrophage polarization and diabetic wound healing. J Invest Dermatol 2020; 140 (8): 1629-38. DOI: I0.i0i6/j.jid.20i9.i2.030
22. Arabpour M, Saghazadeh A, Rezaei N. Anti-inflammatory and M2 macrophage polarization-promoting effect of mesenchymal stem cell-derived exosomes. Int Immunopharmacol 2021; 97: 107823. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107823
23. Chen JM, Huang QY, Zhao YX et al. The latest developments in immunomodulation of mesenchymal stem cells in the treatment of intrauterine adhesions, both allogeneic and autologous. Front Immunol 2021; 12: 785717. DOI: 10.3389/fimmu.2021.785717
24. Johary J, Xue M, Zhu X et al. Efficacy of estrogen therapy in patients with intrauterine adhesions: systematic review. J Minim Invasive Gy-necol 2014; 21 (1): 44-54. DOI: 10.1016Zj.jmig.2013.07.018
25. Zhang L, Wang M, Zhang Q et al. Estrogen therapy before hysteroscop-ic adhesiolysis improves the fertility outcome in patients with in-trauterine adhesions. Arch Gynecol Obstet 2019; 300 (4): 933-9. DOI: 10.1007/s00404-019-05249-y
26. Yang L, Ma N, Song D et al. The effect of estrogen in the prevention of adhesion reformation after hysteroscopic adhesiolysis: A prospective randomized control trial. J Minim Invasive Gynecol 2022; 29 (7): 8718. DOI: 10.1016/j.jmig.2022.04.004
27. Long S, Colson L. Intrauterine device insertion and removal. Prim. Care 2021; 48 (4): 531-44. DOI: 10.1016/j.pop.2021.07.001
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
Оразов Мекан Рахимбердыевич - д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-1767-5536
Михалева Людмила Михайловна - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., дир. НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-2052-914X
Исмаилзаде Севиндж Ядулла кызы - аспирант каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-7428-0469
Союнов Мухаммедназар Аманович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН, врач акушер-гинеколог ООО «ПРИОР КЛИНИКА». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-9156-6936
Поступила в редакцию: 02.10.2023 Поступила после рецензирования: 16.10.2023 Принята к публикации: 26.10.2023
28. Benor A, Gay S, DeCherney A. An update on stem cell therapy for Ash-erman syndrome. J Assist Reprod Genet 2020; 37 (7): 1511-29. DOI: 10.1007/s10815-020-01801-x
29. Rungsiwiwut R, Virutamasen P, Pruksananonda K. Mesenchymal stem cells for restoring endometrial function: an infertility perspective. Re-prod Med Biol 2021; 20 (1): 13-9. DOI: 10.1002/rmb2.12339
30. Gharibeh N, Aghebati-Maleki L, Madani J et al. Cell-based therapy in thin endometrium and Asherman syndrome. Stem Cell Res Ther 2022; 13 (1): 33. DOI: 10.1186/s13287-021-02698-8
31. Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function, and biomedical applications of ex-osomes. Science 2020; 367 (6478): eaau6977. DOI: 10.1126/science.aau6977
32. Wang J, Yang C, Xie Y et al. Application of Bioactive Hydrogels for Functional Treatment of Intrauterine Adhesion. Front Bioeng Biotech-nol 2021; 9: 760943.
33. Seving F, Oskovi-Kaplan ZA, Qelen S et al. Identifying the risk factors and incidence of Asherman Syndrome in women with post-abortion uterine curettage. J Obstet Gynaecol Res 2021; 47 (4): 1549-55.
34. Zou J, Yang W, Cui W et al. Therapeutic potential and mechanisms of mesenchymal stem cell-derived exosomes as bioactive materials in tendon-bone healing. J Nanobiotechnology 2023; 21 (1): 14. DOI: 10.1186/s12951-023-01778-6
35. Wu F, Lei N, Yang S et al. Treatment strategies for intrauterine adhesion: focus on the exosomes and hydrogels. Front Bioeng Biotechnol 2023; 11: 1264006. DOI: 10.3389/^^.2023.1264006
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Mekan R. Orazov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-1767-5536
Lyudmila M. Mikhaleva - Corr. Memb. RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor, Director of Avtsyn Research Institute of Human Morphology of Petrovsky National Research Centre of Surgery. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-2052-914X
Sevindzh Ia. Ismailzade - graduate student, Patrice Lumumba Peoples' Friendship university of Russia. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-7428-0469
Mukhammednazar A. Soiunov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Patrice Lumumba Peoples' Friendship university of Russia, Prior-Clinic. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-9156-6936
Received: 02.10.2023 Revised: 16.10.2023 Accepted: 26.10.2023
