CC BY
27
doi: 10.224412/2074-1005-2021-7-13-15
ОБЗОР / REVIEW
О
Прогнозирование рецидивирования внутриматочных синехий
М.Р.Оразов1*, Л.М.Михалёва2, С.Я.Исмаилзаде1 1РУДН, Москва, Российская Федерация
2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека им. акад. А.П.Авцына», Москва, Российская Федерация
*ул. Миклухо-Маклая, д. 6, РУДН, г. Москва, 117198. omekan@mail.ru Резюме
Спаечный процесс остается актуальной проблемой оперативной гинекологии. С каждым годом растет число женщин, страдающих от осложнений внутриматочных синехий. Многофакторная полигенная этиология, низкая результативность лечения внутриматочных адгезий определяют приоритетность поиска методов предотвращения процесса формирования синехий. В настоящее время нельзя точно определить распространённость внутриматочных адгезий, не говоря уже о ее рецидивах. Важность проблемы связана как с позиций профилактики развития внутриматочных спаек, так и с позиций восстановления и сохранения репродуктивной функции. В обзоре представлена современная парадигма патогенеза формирования внутриматочных синехий. Ключевые слова: спаечный процесс малого таза; внутриматочные синехии; спаечная болезнь.
Для цитирования: Оразов М.Р., Михалёва Л.М., Исмаилзаде С.Я. Прогнозирование рецидивирования внутриматочных синехий. Трудный пациент. 2021; 19 (7): 13-15. с1о1: 10.224412/2074-1005-2021-7-13-15
Predicting Intrauterine Synechia Recurrence
Mekan R. Orazov1*, Liudmila M. Michaleva2, Sevindj Ya. Ismailzade1 1RUDN University, Moscow, Russian Federation
2A.P.Avtsyn Research Institute of Human Morphology, Moscow, Russian Federation
*6 Miklukho-Maklaya str., RUDN University, Moscow, 117198 Russian Federation. omekan@maii.ru Abstract
The adhesion process remains an urgent problem in operative gynecology. The number of women suffering from complications of intrauterine synechiae is growing every year. Multifactorial polygenic etiology, as well as low efficiency of treatment of intrauterine adhesions determine the priority of searching for methods to prevent the formation of synechia. Currently, it is impossible to accurately determine the prevalence of intrauterine adhesions, let alone its recurrence. The importance of the problem is associated with the prevention of intrauterine adhesion development, as well as with restoration and preservation of reproductive function. The review presents the current paradigm of the pathogenesis of intrauterine synechiae formation. Keywords: pelvic adhesions; intrauterine adhesion; adhesive disease.
For citation: Orazov M.R., Michaleva L.M., Ismailzade S.Ya. Predicting intrauterine synechia recurrence. Trudnyj Pacient = Difficult Patient. 2021; 19 (7): 13-15. doi: 10.224412/2074-1005-2021-7-13-15
Внутриматочные спайки (ВМС), также известные как синдром Ашермана, остаются одной из актуальных проблем оперативной гинекологии. Развитие спаечного процесса происходит вследствие поражения эндометрия, вызванного различными факторами, такими как внутриматочные операции и инфекции. В процессе репарации в эндометрии образуются рубцы и спайки, что приводит к деформации полости матки и функциональным нарушениям [1, 2]. Точная распространенность или реальная частота встречаемости ВМС не до конца известна и может быть преуменьшена, в связи с отсутствием или мало симптомным течением [2].
Распространенность внутриматочных адгезий составляет от 24 до 62% [3], а вероятность рецидива при отсутствии предотвращающих мер колеблется от 25% до 92% [4].
В связи с увеличением встречаемости ВМС риск развития послеоперационных осложнений имеет высокую распространенность, таких как хронический болевой синдром, бесплодие, привычное невынашивание, осложнения беременности, аменорея, что приводит к снижению качества жизни [5-8].
Выраженность ВМС варьируется от минимальной до полной облитерации полости матки и/или стенок цервикального канала за счет формирования адгезий [9].
Точная распространенность ВМС неизвестна и может быть недооценена, отчасти из-за отсутствия симптомов или малосимптомности, а также наличия неясной клинической картины. К факторам риска развития ВМС относят кесарево сечение (2-3%), самопроизвольные выкидыши (5-39%), рассечение внутри-маточной перегородки (6%), артифициальный аборт (6%), эмболизацию маточных артерий (14%), выскабливание полости матки (38%), гистероскопическую полипэктомию, миомэктомию (31-78%), аблацию эндометрия (36%) [9]. Установлена прямая корреляционная взаимосвязь между повторными внутриматочны-ми вмешательствами и ростом развития ВМС [10].
ВМС - это приобретенное заболевание матки, которое возникает после травмы слизистой оболочки эндометрия. Поиски клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза ВМС, актуальны для прогноза развития ВМС и эффективного лечения [11].
о
о
I—
гС
го
-О
Центральным медиатором соединительно-тканных изменений является трансформирующий фактор роста бета (TGF-p), который контролирует пролиферацию и дифференцировку клеток, а также способствует синтезу фибробластов и снижает экс-трацеллюлярный матрикс. TGF-p1 может секрети-роваться фибробластами и макрофагами и играет регулирующую роль в росте клеток, дифференци-ровке, миграции и апоптозе. Важную роль в формировании внутриматочных спаек играет сигнальный путь TGF-p1/SMAD3: отмечается значительное повышение экспрессии в плазме крови TGF-p1 и SMAD3, снижение уровня SMAD7 [12]. Повышенный уровень TGF-p1 регистрируется в тканях, в которых происходит неконтролируемый фиброзный процесс [13]. Было обнаружено, что экспрессия KDR в тканях ВМС была значительно выше, чем у нормального аналога, а также экспрессия KDR положительно коррелировала с тяжестью ВМС. Подавление KDR может активировать ММР-9 и влиять на путь TGF-p1/SMAD, подавляя возникновение и развитие ВМС, поэтому считалось, что KDR играет важную роль в формировании ВМС [14].
По данным литературы, была доказана роль трансформирующего фактора роста бета (TGF-p) и фактора роста соединительной ткани (CTGF/CCN2) в образовании ВМС [15]. Результаты показали, что уровни белков TGF-p и СС№ были значительно увеличены в эндометрии у пациенток с ВМС по сравнению со здоровыми женщинами. Более того, повышенный уровень экспрессия TGF-p и СС№ соответствует экспрессии р65, что позволяет предположить участие TGF-p и СС№ в развитии ВМС через активацию NF-кB сигнального пути [15]. Кроме того, была доказана взаимосвязь образования ВМС в результате аберрантной активации фиброза и экспрессии альфа рецептора эстрогена (ERa). [16] В связи с чем была доказана важность использования в клинической практике эстрогена для лечения ВМС.
Недавние открытия выявили, что микроРНК (шь РНК) играет решающую роль в регуляции фиброза. Например, шiR-326 подавлялась в тканях эндометрия у пациенток с ВМС. шiR-326 может быть использован как прогностический фактор, биомаркер, а также как терапевтическая мишень ВМС [17]. Необходимо дальнейшее изучение влияния шiR-326 в регулировании пускового механизма эксперссии TGF-p1 и действовать как прогностический фактор.
Основными патологическими изменениями, возникающими при ВМС, являются воспаление и накопление фибриногена во внеклеточном матриксе (ВКМ), что, в свою очередь, приводит к фиброзу эндометрия [9, 18]. TGF-p1 признан профибротиче-ским фактором, который может активировать несколько сигнальных путей через взаимодействие митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и сигнальных путей Wnt/p-катенина; и тем самым способствует аномальной секреции фибриногена [19, 20]. Кроме того, TGF-p1 может индуцировать трансформацию различных типов клеток, таких как эндотелиальные клетки сосудов, фибробласты ^В) и эпителиальные клетки почечных канальцев, в миофибробласты (MF), экспрессирующие а-гладко-мышечный актин (a-SMA) [21-23]. Было подтверждено, что TGF-p1 индуцирует эпителиально-мезен-химальный переход (ЭМП) и приводит к депонированию во внеклеточном матриксе фибрина [24-26]. Согласно недавним исследованиям, Wnt/p-cаtenin и TGF-p1 являются наиболее мощными медиаторами, способствующими ЭМП; оба увеличивают секрецию коллагена и других белков внеклеточного мат-
рикса мезенхимальными клетками, ингибируют деградацию внеклеточного матрикса и в конечном итоге приводят к отложению ВКМ в поврежденных тканях и органах [20, 27, 28]. Интересно, что анализ секвенирования микроматрицы показал, что фактор транскрипции forkhead box F2 (FOXF2) был высоко экспрессирован у пациенток с ВМС, что указывает на участие FOXF2 в развитии ВМС [29].
Хроническая активация клеточных и гуморальных провоспалительных реакций сопровождается повышенной выработкой цитокинов и других биологически активных веществ, обусловливающих нарушения микроциркуляции, экссудацию и отложение фибрина в строме эндометрия, что формирует соединительнотканные фибринозные спайки в строме и/или внутриматочные синехии различной степени выраженности [30].
Вопрос профилактики ВМС занимает одно из важных мест в современной гинекологии. В современной научной периодике представлен целый ряд публикаций, посвященных вопросам эффективности использования различных противоспаечных барьеров с целью снижения распространенности и степени тяжести спаечной болезни [12, 31].
Заключение
Интенсивный прогресс малоинвазивных технологий, которые позволяют минимизировать травматич-ность оперативных вмешательств, использование в клинической практике современных средств и способов не снизили частоту развития ВМС. Таким образом, особое значение приобретают исследования, направленные на изучение имунногистохимических маркеров, что позволит провести оценку эффективности патогенетически обоснованной терапии и профилактики рецидивов внутриматочных адгезий. В настоящее время ни один из существующих методов лечения и профилактики заболевания не является достаточно эффективным, что определяет необходимость комплексного подхода к решению проблемы и требует проведения дальнейших исследований.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest. Литература/References
1. Yamamoto N., Takeuchi R., Izuchi D., Yuge N., Miyazaki M., Yasunaga M. et al. Hys-teroscopic adhesiolysis for patients with Asherman's syndrome: menstrual and fertility outcomes Reprod Med Biol. 2013; 12 (4): 159-166.
2. March C.M. Management of Asherman's syndrome Reprod Biomed Online. 2011; 23 (1): 63-76.
3. AAGL Elevating Gynecologic Surgery. AAGL practice report: practice guidelines on intrau-terine adhesions developed in collaboration with the European Society of Gynaecological Endoscopy (ESGE). Gynecol Surg. 2017; 14 (1): 6. doi: 10.1186/s10397-017-1007-3.
4. Okabayashi K., Ashrafian H., Zacharakis E., Hasegawa H., Kitagawa Y., Athanasiou T. et al. Adhesions after abdominal surgery: a systematic review of the incidence, distribution and severity. Surgery Today. 2014; 44: 405-20.
5. Coccolini F., Ansaloni L., Manfredi R. et al. Peritoneal adhesion index (PAI): proposal of a score for the «ignored iceberg» of medicine and surgery. World J Emerg Surg. 2013; 8 (1): 6.
6. De Wilde R.L., Brolmann H., Koninckx P.R. et al. Prevention of adhesions in gynaecological surgery: the 2012 European field guideline. Gynecol Surg. 2012; 9 (4): 365-8.
7. Daaloul W., Ouerdiane N., Masmoudi A. et al. Epidemiological profile, etiological diagnosis and prognosis of uterine synechias: report of 86 cases. Tunis Med. 2012; 90 (4): 306-310.
8. Kodaman P.H., Arici A. Intra-uterine adhesions and fertility outcome: how to optimize success? Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2007; 19 (3): 207-214.
9. Yu D., Wong Y.M., Cheong Y., Xia E., Li T.C. Asherman syndrome-one century later. Fertil. Steril. 2008; 89: 759-779.
16.
19.
Lin S., Xie X., Guo, Y., Zhang, H., Liu, C., Yi, J., Su, Y., Deng, Q., Zhu W. Clinical characteristics and pregnancy outcomes of infertile patients with endometriosis and endometrial polyps: A retrospective cohort study. Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2020; 59: 916-921.
Kou L., Jiang X., Xiao S. et al. Therapeutic options and drug delivery strategies for the prevention of intrauterine adhesions. Journal of Controlled Release. 2019, https://doi.org/10.1016/jjconrel.2019.12.007
Li J., Cen B., Chen S., He Y. MicroRNA-29b inhibits TGF-prinduced fibrosis via regulation of the TGF-fr/Smad pathway in primary human endometrial stromal cells. Mol Med Rep. 2016; 13 (5): 4229-4237.
Van Beek J.P., Kennedy L., Rockel J.S., Bernier S.M., Leask A. The induction of CCN2 by TGFp! involves Ets-1. Arthritis research & therapy. 2006; 8 (2): R36. Epub 2006/02/14. Leung R.K., Lin Y., Liu Y. Recent Advances in Understandings Towards Pathogenesis and Treatment for Intrauterine Adhesion and Disruptive Insights from Single-Cell Analysis. Reprod Sci. 2021; 28 (7): 1812-1826. doi: 10.1007/s43032-020-00343-y. Xue X., Chen Q., Zhao G., Zhao J.Y., Duan Z., Zheng P.S. The Overexpression of TGF-p and CCN2 in Intrauterine Adhesions Involves the NF-kB Signaling Pathway. PLoS ONE. 2015; 10: e0146159.
Zhou Q., Wu X., Hu J., Yuan R. Abnormal expression of fibrosis markers, estrogen receptor a and stromal derived factor-1/chemokine (C-X-C motif) receptor-4 axis in intrauterine adhesions, Int. J. Mol. Med. 2018; 42: 81-90. Ning J., Zhang H., Yang H. MicroRNA-326 inhibits endometrial fibrosis by regulating TGF-p/Smad3 pathway in intrauterine adhesions, Molecular Medicine Reports. 2018. Abudukeyoumu A., Li M.Q., Xie F. Transforming growth factor-p in intrauterine adhesion. Am J Reprod Immunol. 2020; 84 (2): e13262.
Meng X.M., Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y. TGF-p: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016; 12 (6): 325-338. doi: 10.1038/nrneph.2016.48. Kanlaya R., Peerapen P., Nilnumkhum A. et al. Epigallocatechin-3-gallate prevents TGF-prinduced epithelial-mesenchymal transition and fibrotic changes of renal cells via GSK-3p/p-catenin/Snail1 and Nrf2 pathways. J Nutr Biochem. 2020; 76: 108266. doi: 10.1016/j.jnutbio.2019.108266.
21.
27.
29.
30.
Lee C.M., Park J.W., Cho W.K. et al. Modifiers of TGF-ß, effector function as novel therapeutic targets of pulmonary fibrosis. Korean J Intern Med. 2014; 29 (3): 281-290. doi: 10.3904/kjim.2014.29.3.281.
Bellaye P.S., Yanagihara T., Granton E. et al. Macitentan reduces progression of TGF-ß,-induced pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2018; 52 (2).
Kim K.K., Sheppard D., Chapman H.A. TGF-ß, signaling and tissue fibrosis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018; 10 (4): a022293.
Zhan M., Kanwar Y.S. Hierarchy of molecules in TGF-ß1 signaling relevant to myofibroblast activation and renal fibrosis. Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 307 (4): F385-F387. doi: 10.1152/ajprenal.00338.2014.
Yao Y., Chen R., Wang G. et al. Exosomes derived from mesenchymal stem cells reverse EMT via TGF-ß/Smad pathway and promote repair of damaged endometrium. Stem Cell Res Ther. 2019; 10 (1): 225. doi: 10.1186/s13287-019-1332-8. Feng Y.L., Chen D.Q., Vaziri N.D. et al. Small molecule inhibitors of epithelial-mes-enchymal transition for the treatment of cancer and fibrosis. Med Res Rev. 2020; 40 (1): 54-78. doi: 10.1002/med.21596.
Akhmetshina A., Palumbo K., Dees C. et al. Activation of canonical Wnt signalling is required for TGF-ß-mediated fibrosis. Nat Commun. 2012; 3: 735. doi: 10.1038/ncomms1734.
Huang H., Huang X., Luo S. et al. The MicroRNA MiR-29c alleviates renal fibrosis via TPM1-mediated suppression of the Wnt/ß-catenin pathway. Front Physiol. 2020; 11: 331.
Liu L., Chen G., Chen T. et al. si-SNHG5-FOXF2 inhibits TGF-ß.-induced fibrosis in human primary endometrial stromal cells by the Wnt/ß-catenin signalling pathway. Stem Cell Res Ther. 2020; 11 (1): 479. Published 2020 Nov 11. doi:10.1186/s13287-020-01990-3.
Fernandez H., Benifla J.L., Fritel X. et al. Post-curettage and aspiration synechiae: is there value in an anti-adhesion agent? J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2012; 41 (2): 8-12.
Chen J.X., Yi X.J., Gu P.L., Gao S.X. The role of KDR in intrauterine adhesions may involve the TGF-ß./Smads signaling pathway. Braz J Med Biol Res. 2019; 52 (10): e8324.
Информация об авторах / About the authors
Оразов Мекан Рахимбердыевич - д.м.н., профессор; профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института Российского университета дружбы народов; врач акушер-гинеколог «Prior-Clinic», Москва, Российская Федерация. ORCID: 0000-0002-1767-5536
Михалёва Людмила Михайловна - д.м.н., профессор, директор ФГБНУ НИИ Морфологии человека акад. А.П. Авцына, Москва, Российская Федерация. ORCID: 0000-0003-2052-914X
Исмаилзаде Севиндж Ядулла кызы - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института Российского университета дружбы народов, Москва, Российская Федерация. ORCID: 0000-0002-7428-0469
Mekan R. Orazov - D.Sc. in medicine, Professor, RUDN University, Clinic of reproductive health Prior Clinic, Moscow, Russian Federation. ORCID: 0000-0002-1767-5536
Liudmila M. Mihaleva - D.Sc. in medicine, Professor, Corresponding Member of Russian Academy of Natural Sciences, A.P.Avtsyn Research Institute of Human Morphology, Moscow, Russian Federation. ORCID: 0000-0003-2052-914X Sevindj Ya. Ismailzade - Postgraduate student, RUDN University, Moscow, Russian Federation. ORCID: 0000-0002-7428-0469
Статья поступила / The article received: 16.11.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 10.12.2021
О
rC
X
J
ro
-Û X
s
.CP
