CC BY
151
© АХМЕДОВ В.А., ГАУС О.В., 2017 УДК 616-022:579.835.12
Ахмедов В.А., Гаус о.В.
внежелудочные проявления, ассоциированные с инфекцией
HELICOBACTER PYLORI
ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, 644043, Омск
В представленной обзорной статье освещены современные взгляды на внежелудочные проявления, ассоциированные с инфицированием Helicobacter pylori. Приведены сведения о негативном влиянии инфекции H. pylori на состояние опорно-двигательного аппарата, развитие приступов мигрени, прогрессирование диффузных заболеваний печени и риск развития рака печени. Приведены данные литературы о возможном влиянии инфекции H. pylori на формирование халитоза, тимпаносклероза, нарушения репродуктивного здоровья мужчин, колоректального рака, болезни Альц-геймера и болезни Паркинсона, преэклампсии беременных, хронической идиопатической крапивницы. Рассматриваются отрицательные связи между инфицированием H. pylori и бронхиальной астмой, а также воспалительными заболеваниями кишечника.
Ключевые слова: Helicobacter pylori; халитоз; тимпаносклероз; мигрень; репродуктивное здоровье мужчин; колоректальный рак.
для цитирования: Ахмедов В.А., Гаус О.В. Внежелудочные проявления, ассоциированные с инфекцией Helicobacter pylori. Клин. мед. 2017; 95 (1): 15—22. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-15-22
для корреспонденции: Ахмедов Вадим Адильевич — д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии с курсом профессиональных болезней; e-mail: [email protected]
Akhmedov V.A., Gaus O.V.
EXTRAGASTRIC SYMPTOMS ASSOCIATED WITH HELICOBACTER PYLORI Omsk State Medical University, 644043, Omsk, Russia
This review article highlights the modern views of manifestations associated with Hp infection. The data are presented about the negative impact of the infection on the state of the musculoskeletal system, the development of migraine, progression of diffuse liver disease and the risk of developing liver cancer. The paper also provides information on the possible effects of Helicobacter pylori infection on the formation of halitosis, tympanosclerosis, male reproductive health disorders, colorectal cancer, Alzheimer's and Parkinson's disease, pre-eclampsia during pregnancy, and idiopathic chronic urticaria. In addition, the negative relationship between Hp infection, bronchial asthma, and inflammatory bowel disease is considered. K e y w o r d s: Helicobacter pylori; halitosis; tympanosclerosis; migraines; reproductive health of men; colorectal cancer. For citation: Akhmedov V.A., Gaus O.V. Extragastric symptoms associated with Helicobacter pylori. Klin. med. 2017; 95 (1): 15—22. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-1-15-22
For correspondence: Vadim A. Akhmedov - MD, PhD, Prof. of Dpt. of Faculty Therapy with a course of occupational diseases, Omsk State Medical University, E- mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 12.01.16 Accepted 16.02.16
В настоящее время появляется все большее количество публикаций, в которых отмечено системное влияние Helicobacter pylori на различные органы и системы. В представленной обзорной статье освещены современные взгляды на внежелудочные проявления, ассоциированные с инфицированием H. pylori.
Влияние инфекции Helicobacter pylori на состояние опорно-двигательного аппарата
В настоящее время известно, что инфицирование H. pylori приводит к локальному и системному воспалительному ответу с увеличением выработки про-воспалительных цитокинов — фактора некроза опухолей а (ФНОа), интерлейкинов (ИЛ)1, 6, которые, как известно, могут негативно влиять на минеральную плотность костной ткани [1]. В недавно проведенном исследовании показано, что инфицирование H. pylori может приводить к повышенному риску формиро-
вания остеопороза у мужчин [2]. В указанной работе авторы выявляли в сыворотке крови антитела к H. pylori, а также цитотоксин-ассоциированный ген A (CagA) у 80 мужчин с остеопорозом и у 160 пациентов группы контроля. Результаты исследования показали, что число CagA-позитивных пациентов, инфицированных H. pylori, было статистически значимо больше среди мужчин с остеопорозом. По результатам исследования сделан вывод о том, что инфицирование CagA- позитивным штаммом H. pylori является фактором риска формирования остеопороза у мужчин [2]. Вместе с тем в проведенном исследовании с участием 50 европейских женщин старше 49 лет, более 5 лет находящихся в менопаузе, при изучении степени атрофии слизистой оболочки желудка и обсеменен-ности H. pylori с применением эндоскопической биопсии слизистой оболочки также проводилась оценка риска влияния инфекции H. pylori на формирование
остеопороза. При этом авторы сделали заключение, что инфицирование H. pylori не является статистически значимым фактором риска развития остеопороза у женщин [3].
В качестве одной из версий формирования остеопороза у пациентов, инфицированных H. pylori, рассматривается негативное влияние ингибиторов протонной помпы, длительно применяемых пациентами с кислотозависимыми заболеваниями для купирования симптомов, что может неблагоприятно влиять на плотность костной ткани [4].
В исследовании, проведенном в Корее, подтверждено возможное негативное влияние инфекции H. pylori на минеральную плотность костной ткани поясничных позвонков [5]. При этом статистически значимая средняя разница между плотностью костной ткани поясничных позвонков у инфицированных и не инфицированных H. pylori пациентов, особенно у людей в возрасте 50 лет, составила 0,029 г/см2.
В недавно проведенном исследовании показано, что успешная эрадикационная терапия инфекции H. pylori, помимо улучшения состояния костной ткани у пациентов старше 60 лет, может приводить к увеличению мышечной массы [6]. Так, показано, что частота недостаточной мышечной массы после успешно проведенной эрадикационной терапии составляла 13,7%, в то время как без проведения эрадикации — 21,6%. По результатам исследования сделано заключение, что эрадикационная терапия инфекции H. pylori приводит к возможному снижению риска недостаточной мышечной массы на 37% [6]. Возможная причина прироста мышечной массы после успешной эрадикационной терапии может быть связана с повышением после эра-дикации сывороточной концентрации грелина [7]. По своей природе грелин является пищевым гормоном желудочно-кишечного тракта, который оказывает прямое влияние на чувство насыщения, регулирует аппетит и может противодействовать потере мышечной массы у пациентов [8]. В проведенных ранее исследованиях показано, что успешная эрадикационная терапия приводит к повышению сывороточной концентрации гре-лина, что сопровождается увеличением массы тела [8]. Аналогичная ситуация отмечена и при длительном наблюдении за инфицированными H. pylori детьми, у которых проведение успешной эрадикационной терапии приводило к постепенному повышению сывороточной концентрации грелина и сопровождалось увеличением индекса массы тела [9].
Влияние Helicobacter pylori на формирование приступов мигрени
В последние годы появились исследования, показывающие предположительную связь инфекции H. pylori с формированием приступов мигрени у пациентов. В исследовании, проведенном в Иране, показана статистически значимая связь (p = 0,004) повышения титра иммуноглобулинов (Ig) класса M к H. pylori в крови па-
циентов с приступами мигрени по сравнению с показателями в группе контроля [10]. Аналогичные результаты получены и в другом исследовании, показавшем, что активная H. pylori- ассоциированная инфекция оказывает сильное влияние как на возникновении приступов мигрени, так и на степень тяжести головной боли у пациентов, а успешное проведение эрадикационной терапии приводит к статистически значимому снижению частоты и степени тяжести мигренозной боли у пациентов [11].
В проведенном исследовании «случай—контроль» выявлена более выраженная частота приступов головной боли у пациентов, инфицированных H. pylori, при наличии клинических проявлений нарушения функций верхних отделов желудочно-кишечного тракта [12]. В крупных исследованиях, проведенных в Италии, в которых было обследовано в общей сложности 688 пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями, выявлено наличие статистически значимой корреляционной связи между приступами мигрени и наличием клинически выраженных проявлений нарушения функций верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанных с инфицированием H. pylori [13]. В последующем эти результаты были подтверждены в работах других авторов [14].
Среди возможных патогенетических механизмов предположительной взаимосвязи инфекции H. pylori с формированием приступов мигрени рассматривается связь иммунного ответа хозяина на инфекцию микроорганизмом с длительным высвобождением вазоактивных веществ [15]. Высвобождение вазоактивных веществ мо -жет быть связано с развитием у инфицированных пациентов хронического воспаления, оксидативного стресса, дисбаланса оксида азота и высокой вирулентностью CagA- позитивных штаммов H. pylori [16]. Также предполагается, что H. pylori высвобождает в инфицированную ткань токсины, которые запускают последовательный каскад, приводящий к нарушению иммунного ответа хозяина на инфекцию и повышению проницаемости сосудов [17]. Длительное оксидативное повреждение, возникающее на фоне персистенции инфекции H. pylori, и высвобождение в ответ на это вазоактивных веществ приводит к изменению церебрального кровотока у пациентов во время приступа мигрени [18].
Влияние Helicobacter pylori на состояние печени
В последние годы стали появляться работы, свидетельствующие о предположительном неблагоприятном влиянии инфекции H. pylori на состояние печеночной ткани. Так, показано, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) чаще диагностируется у пациентов, инфицированных H. pylori [19]. Согласно результатам другого исследования, инфекция H. pylori может являться одним из возможных патогенетических факторов формирования НАЖБП, а проведение успешной эрадикационной терапии может служить статистически значимым фактором успешной терапии НАЖБП, однако точные патофизиологические механизмы этого
феномена пока не изучены [20]. Предполагается участие микробиоты кишечника в патогенезе поражения печени у пациентов, инфицированных H. pylori. В проведенном исследовании [21] высказано предположение, что присутствие H. pylori в слизистой оболочке верхних отделов тонкой кишки может приводить к повышению проницаемости ее слизистой оболочки, облегчая поступление бактериальных токсинов из кишечника через систему воротной вены в печень.
Дополнительным фактором формирования повышенного риска НАЖБП у пациентов, инфицированных H. pylori, является тот факт, что у пациентов с инфекцией H. pylori отмечается высокая частота повышения индекса инсулинорезистентности (HOMA) в сравнении с показателем у неинфицированных пациентов [22]. Кроме того, инфицирование H. pylori может быть одним из патогенетических факторов ожирения [23] и формирования сахарного диабета 2-го типа [24], которые являются компонентами метаболического синдрома и ассоциируются с высокой частотой развития НАЖБП.
Исходя из полученных результатов исследований, в настоящее время предполагается, что инфекция H. pylori является одним из факторов прогрессирования неалкогольного стеатогепатоза в стеатогепатит и проведение эрадикационной терапии должно быть одним из компонентов терапии у пациентов с НАЖБП при верификации инфицирования H. pylori [25].
Вследствие развития оксидативного стресса при инфицировании H. pylori возможно формирование выработки провоспалительных цитокинов и развитие повреждения печеночной ткани [26]. Проведение эффективной эрадикационной терапии приводило к снижению активности аминотрансфераз у пациентов с диспепсией и необъяснимым небольшим повышением активности аланин- и аспартатаминотранферазы [27].
В настоящее время активно рассматривается предположительная роль H. pylori в прогрессировании цирроза печени. Этот интерес вызван тем, что повышенная частота формирования эрозивно-язвенных дефектов желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с H. pylori, выявлена у пациентов с циррозом печени [28]. Результаты недавно проведенного метаанализа подтвердили статистически значимую более высокую частоту присутствия H. pylori у пациентов с циррозом печени [29]. При этом отмечено, что проведение эра-дикационной терапии у пациентов с циррозом печени на начальных этапах заболевания является обоснованным, так как снижает возможный риск развития кровотечений из эрозивно-язвенных дефектов желудка и двенадцатиперстной кишки [30].
Выявлено возможное участие H. pylori в формировании печеночной энцефалопатии и гипераммониемии у пациентов с циррозом печени. В проведенном мета-анализе шести когортных исследований с участием 632 пациентов, инфицированных H. pylori, и 396 H. pylori-негативных пациентов с циррозом печени сделано предположение, что инфицирование H. pylori ассоци-
ировалось с повышением уровня аммиака в крови [31].
В настоящее время предполагается также возможное участие H. pylori в прогрессировании фиброза печени у пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Так, в работе [32] показано, что присутствие CagA-позитивного штамма H. pylori у пациентов с хроническим вирусным гепатитом C статистически значимо было ассоциировано с частотой более выраженных фиброзных изменений в ткани печени (F3, F4 по шкале METAVIR). Аналогичные результаты получены и в другом исследовании, по результатам которого выявлено, что пациенты с хроническим вирусным гепатитом C и сопутствующей инфекцией H. pylori имели более выраженные фиброзные изменения в ткани печени в сравнении с показателями у пациентов без инфекции H. pylori, а у пациентов с циррозом печени в исходе вирусного гепатита C отмечалось уменьшение содержания гликогена и белков в цирротических узлах при наличии инфицирования H. pylori [33].
Не меньшее внимание уделяется возможной связи инфицирования H. pylori с риском формирования ге-патоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Активный интерес к этому вопросу связан с обнаружением H. pylori в ткани печени у пациентов с ГЦК и холангиокарци-номой [34]. Аналогичные результаты с обнаружением H. pylori в ткани получены после резекции печени по поводу первичной ГЦК [35]. В проведенных экспериментальных исследованиях in vitro показано, что CagA-позитивные штаммы H. pylori оказывают цитотоксиче-ское действие на HepG2-клетки ГЦК [36]. Также среди возможных механизмов влияния H. pylori на формирование ГЦК рассматривается участие микроорганизма в активации трансформирующего фактора роста ß1 с последующим запуском нарушения баланса между апоп-тозом и пролиферацией гепатоцитов [37].
Определенное значение отводится и возможному участию H. pylori в механизмах формирования хо-лангиокарциномы. Так, показано, что воспалительная инфильтрация портальных трактов вокруг желчных протоков достоверно сильнее у пациентов с холангио-карциномой, у которых методом полимеразной цепной реакции выявлено наличие H. pylori в ткани печени, по сравнению с группой пациентов, не инфицированных H. pylori. Более того, у H. pylori-позитивных пациентов также выявлялась статистически значимая мононукле-арная инфильтрация [38]. Активное воспаление может сопровождаться синтезом провоспалительных цитоки-нов, что индуцирует клеточную пролиферацию и окси-дативный стресс с возможностью повреждения ДНК и снижением жизнеспособности клеток [39].
Влияние Helicobacter pylori на формирование халитоза
В настоящее время рассматривается возможное участие H. pylori в механизмах формирования халитоза. Халитоз представляет собой неприятный запах изо рта, приводящий к социальной дезадаптации. Халитоз мо-
жет быть связан как с проблемами в ротовой полости, так и с другими факторами. Среди возможных причин халитоза выделяют кариозные зубы, пародонтит, стоматит, а также заболевания внутренних органов: болезни верхних отделов дыхательных путей, печеночную и почечную недостаточность, а также сахарный диабет [40]. Инфицирование H. pylori рассматривается как одна из предположительных причин халитоза. В проведенном исследовании, целью которого была оценка динамики халитоза при длительном (от 6 до 18 мес) наблюдении за пациентами с H. pylori-ассоциированными заболеваниями, до и после эрадикационной терапии, отмечено, что проведение успешной эрадикационной терапии значительно уменьшало выраженность хали-тоза в большинстве случаев [41]. В исследовании, проведенном в Японии, проводилось определение ДНК H. pylori в слюне пациентов, жалующихся на неприятный запах изо рта. По результатам указанного исследования авторы предположили, что прогрессирование пародондита происходило у пациентов с неприятным запахом изо рта при выявлении в слюне H. pylori. Исходя из этого, было сделано заключение, что инфицирование H. pylori может быть косвенно связано с прогрес-сированием воспаления в ротовой полости и как следствие с появлением неприятного запаха изо рта [42].
В исследовании, недавно проведенном в Иране, в котором выраженность неприятного запаха изо рта оценивалась с помощью специальной органолептиче-ской шкалы, при исключении всех возможных причин неприятного запаха изо рта было также сделано предположение, что инфицирование H. pylori может приводить к появлению халитоза [43].
Влияние Helicobacter pylori на формирование тимпаносклероза
В последние годы появились исследования, в которых обсуждается возможная связь инфекции H. pylori с формированием тимпаносклероза. Тимпаносклероз представляет собой заболевание, характеризующееся кальцификацией ткани среднего уха, которая может приводить к снижению и потере слуха. Окончательно причина тимпаносклероза не установлена. Предполагается возможная связь формирования тимпаносклероза с внепищеводными проявлениями гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезни [44]. В проведенном ранее исследовании сделано предположение, что инфицирование H. pylori может являться возможной причиной формирования тимпаносклероза [45]. В совсем недавно проведенном исследовании показано, что инфекция H. pylori ассоциировалась с наличием у 84,2% пациентов персистирующего воспалительного процесса в среднем ухе, более чем у половины из них статистически значимо выявлен тимпаносклероз (p = 0,002) [46]. Исходя из полученных результатов, сделан вывод о том, что H. pylori может играть возможную роль в формировании тимпаносклероза.
Влияние Helicobacter pylori на репродуктивную способность мужчин
В недавно проведенном исследовании E. Morretti и соавт. [47] определяли концентрацию провоспалитель-ных цитокинов — ИЛ-6 и ФНОа — в семенной жидкости мужчин, инфицированных CagA-позитивным штаммом H. pylori. При этом отмечено, что инфициро-ванность этим штаммом H. pylori приводила к повышению концентрации провоспалительных цитокинов в семенной жидкости, отмечалось также уменьшение подвижности сперматозоидов. Аналогичные результаты получены в ранее проведенных исследованиях, по результатам которых также была выявлена связь инфицирования CagA-позитивным штаммом H. pylori с нарушением подвижности, жизнеспособности и нормальной морфологии сперматозоидов [48], а также со снижением фертильности у инфицированных мужчин [49].
Исходя из полученных результатов исследований, авторы предположили, что инфицирование CagA-позитивным штаммом H. pylori сопровождается возможным ухудшением репродуктивного здоровья мужчин.
Влияние Helicobacter pylori на возможный риск формирования колоректального рака
В настоящее время обсуждается возможная связь инфицирования H. pylori с развитием гиперпластических, железистых полипов толстой кишки, а также ко-лоректального рака. В проведенном крупном исследовании «случай—контроль», целью которого было выявление возможной связи H. pylori-ассоциированного гастрита и колоректального рака, проанализированы данные обследования в общей сложности 156 000 пациентов (средний возраст 58,7 года), из них 41% составляли пациенты мужского пола [50]. Рассчитаны отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (95% ДИ). На основании полученных результатов выявлено, что у пациентов с H. pylori-ассоциированным гастритом чаще, чем у неинфицированных пациентов, встречались гиперпластические полипы (ОШ 1,24, 95% ДИ 1,18—1,30, железистые полипы (ОШ 1,52, 95% ДИ 1,46—1,57), аденомы с высокой степенью диспла-зии (ОШ 1,97, 95% ДИ 1,82—2,14) и аденокарциномы толстой кишки (ОШ 2,35, 95% ДИ 1,98—2,80). Одной из предположительных причин связи инфицирования H. pylori и формирования колоректальной карциномы является снижение секреции соляной кислоты у больных с H. pylori-ассоциированным атрофическим гастритом, что, возможно, приводит к изменению микробного состава толстой кишки [51]. Это предположение нашло отражение в выявлении изолированного роста бактерий Bacteroides fragilis и Enterococcus faecalis у этой категории пациентов, что, возможно, приводит к повышению частоты формирования коло-ректального рака [52, 53]. Имеются также исследования, в которых H. pylori был выявлен непосредственно в полипах толстой кишки [54], а также в биоптатах из
колоректальных карцином [55], что также предполагает возможное участие H. pylori в их формировании. Инфицирование CagA-позитивным штаммом H. pylori может способствовать колоректальному канцерогенезу через усиленную продукцию провоспалительного цитокина ИЛ-8, который является известным фактором роста опухолей в толстой кишке [56]. Более того, CagA-позитивные штаммы обусловливают более высокие значения сывороточной концентрации гастрита и как следствие большую вероятность прогрессирования хронического атрофического гастрита [57].
Влияние Helicobacter pylori на возможный риск формирования и ухудшения течения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона
В опубликованном совсем недавно крупном исследовании методом поперечного среза сделано предположение, что инфицирование H. pylori может ухудшать нейродегенеративный процесс при болезни Паркинсона [58]. У инфицированных H. pylori пациентов по сравнению с неинфицированными пациентами чаще встречалось ухудшение двигательных функций. Одним из возможных объяснений этой связи является негативное воздействие микроорганизма на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки, где происходит всасывание базисного препарата для лечения болезни Паркинсона — L-допа [59]. Проведенные исследования подтверждают эту гипотезу, так как проведение успешной эрадикационной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона приводило к улучшению всасывания L-допа и, как следствие, к уменьшению у пациентов двигательных расстройств [60, 61]. Определенное значение в прогрессировании болезни Паркинсона у пациентов, инфицированных H. pylori, отводится увеличению поступления в кровь в ответ на инфицирование провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-ф и ФНОа), что может приводить к нарушению функционирования гематоэнцефалического барьера, обусловливая воспалительные изменения в микроглии и эффект нейро-токсичности [62]. Также предполагается, что в ответ на активацию провоспалительных цитокинов при инфицировании H. pylori возможно формирование воспалительных процессов в головном мозге, приводящих к гибели дофаминергических нейронов и повышающих риск развития болезни Паркинсона [63].
Возможная связь инфицирования H. pylori с формированием болезни Альцгеймера стала обсуждаться после того, как у пациентов с этим заболеванием и выраженными когнитивными расстройствами в спинномозговой жидкости были обнаружены IgG-антитела к H. pylori, а также повышенное содержание связанных с H. pylori провоспалительных цитокинов — ИЛ-8 и ФНОа [64, 65]. Проведение успешной эрадикационной терапии у пациентов с болезнью Альцгеймера приводило к улучшению когнитивного и функционального статуса, а также к повышению пятилетней выживаемости [66]. В качестве возможной причины развития
болезни Альцгеймера у пациентов, инфицированных H. pylori, рассматривается повышение уровня гомоци-стеина в сыворотке крови на фоне снижения сывороточной концентрации витамина B12 [67]. Оксидативный стресс, возникающий на фоне повышения уровня гомо-цистеина в сыворотке крови, может явиться фактором прогрессирования болезни Альцгеймера.
Влияние Helicobacter pylori на возможный риск формирования преэклампсии беременных
В современной литературе обсуждается возможная связь инфицирования H. pylori с развитием преэкламп-сии беременных. Это состояние характеризуется генерализованной сосудистой дисфункцией и выраженным воспалительным ответом в организме беременной [68]. В проведенном крупном исследовании «случай—контроль» инфицирование H. pylori ассоциировалось с формированием преэклампсии беременных в 51,1% случаев по сравнению с 31,9% у неинфицированных женщин (ОШ 2,67, 95% ДИ 1,08—6,57, p = 0,033) [69]. Показано также, что более частое и тяжелое проявление преэклампсии встречается у беременных, инфицированных CagA-позитивным штаммом H. pylori, что авторы объясняют более выраженным системным воспалительным эффектом у таких пациенток и как следствие последующим формированием генерализованных сосудистых поражений. Кроме того, возникающий в ответ на инфицирование H. pylori оксидатив-ный стресс может сопровождаться увеличением в организме беременной содержания С-реактивного белка, ФНОа, количества лейкоцитов, что может также способствовать возможному риску развития преэкламп-сии беременных [70].
Влияние Helicobacter pylori на возможный риск формирования хронической идиопатической крапивницы
В литературе обсуждается возможное влияние H. pylori на развитие у пациентов хронической крапивницы при исключении других возможных факторов ее формирования. В недавно проведенном исследовании отмечено, что проведение успешной эрадикационной терапии инфекции H. pylori у пациентов с хронической идиопатической крапивницей в 72,7% случаев сопровождалось ремиссией крапивницы [71]. Среди возможных причин формирования крапивницы у пациентов, инфицированных H. pylori, выделяют повышение проницаемости слизистой оболочки желудка и, как следствие, усиление прямого контакта слизистой оболочки с пищевыми аллергенами, а также общий иммунный ответ организма на инфицирование с высвобождением провос-палительных цитокинов, что предположительно может приводить к усилению выработки гистамина в кожных покровах [72]. Кроме того, IgG- и IgA-антитела к 19-кДа H. pylori-ассоциированному липопротеину предположительно также играют роль в патогенезе хронической крапивницы у инфицированных пациентов [73].
В недавно проведенном исследовании T. Yoshimasu и F. Furukawa [74] изучали эффект эрадикационной терапии на крапивницу у пациентов с высоким титром IgG-антител к H. pylori. По результатам этого исследования сделан вывод о том, что при наличии у пациентов как острой, так и хронической крапивницы высокий титр IgG-антител к H. pylori может являться индикатором для прохождения эндоскопического обследования и проведения эрадикационной терапии.
Отрицательная связь между инфекцией Helicobacter pylori и бронхиальной астмой
Помимо работ, посвященных возможному влиянию инфицирования H. pylori на формирование и прогрес-сирование заболеваний различных органов и систем, имеются сведения о возможной отрицательной связи между инфицированием H. pylori и формированием ряда заболеваний, в частности бронхиальной астмы. Одним из возможных объяснений этого феномена является перенаправление типичного иммунного Th2-ответа на ТЫ-ответ, в активации которого может быть задействован вырабатываемый H. pylori нейтрофил-активирующий протеин [75]. Эта гипотеза нашла подтверждение в проведенных экспериментальных исследованиях, в которых введение нейтрофилактивирую-щего протеина через слизистую оболочку и системно приводило к эффективному предотвращению формирования бронхиальной астмы [76].
Отрицательная связь между инфекцией Helicobacter pylori и воспалительными заболеваниями кишечника
Помимо возможного отрицательного влияния H. pylori на формирование бронхиальной астмы, рассматривается отрицательная связь между инфекцией H. pylori и воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Впервые эта гипотеза была сформулирована на основании результатов эпидемиологических исследований, показавших, что в регионах с низкой распространенностью H. pylori в популяции отмечается более высокая частота ВЗК [77, 78]. Одной из гипотез этого феномена является предположительное противомикробное влияние на H. pylori препарата сульфасалазина, который пациенты с ВЗК применяют в качестве базисной терапии [79]. В то же время с этой гипотезой согласны не все исследователи, которые считают, что даже антицито-киновая терапия, направленная на снижение активности провоспалительного цитокина ФНОа не оказывает влияние на H. pylori у пациентов с ВЗК [80]. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что при коинфекции H. pylori и Salmonella typhimurium у инфицированных мышей в лимфатических узлах брюшины отмечалось повышение концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что предположительно может отчасти объяснить протективный эффект H. pylori на состояние кишечника при колите [81], однако эта гипотеза требует более углубленного
изучения. Таким образом, в представленной обзорной статье освещены современные взгляды на внежелудоч-ные проявления, ассоциированные с инфицированием H. pylori. В настоящее время наибольшее количество имеющихся в отечественной и зарубежной литературе публикаций посвящено возможному участию H. pylori в формировании и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний.
Сведения, приведенные в настоящей статье, позволяют обогатить представления клиницистов о предположительной возможности развития у пациентов, инфицированных H. pylori, поражений костно-сустав-ной системы, печени, нервной системы, среднего уха, мужской репродуктивной системы, колоректального рака, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, преэклампсии беременных, хронической рецидивирующей крапивницы. При возникновении указанных заболеваний необходимо своевременно проводить эради-кационную терапию для предотвращения возможного их прогрессирования.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ferrari S.L., Karasik D., Liu J. et al. Interactions of interleukin-6 promoter polymorphisms with dietary and lifestyle factors and their association with bone mass in men and women from the Framingham Osteoporosis Study. J. Bone Miner. Res. 2004; 19: 552—9.
2. Figura N., Gennari L., Merlotti D. et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in male patients with osteoporosis and controls. Dig. Dis. Sci. 2005; 50: 847—52.
3. Kakehasi A.M., Mendes C.M., Coelho L.G. et al. The presence of Helicobacter pylori in postmenopausal women is not a factor to the decrease of bone mineral density. Arq. Gastroenterol. 2007; 44: 266—70.
4. Yang Y.X., Lewis J.D., Epstein S., Metz D.C. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. J.A.M.A. 2006; 296: 2947—53.
5. Chung Y.H., Gwak J.S., Hong H.W. et al. Helicobacter pylori: A possible risk factor for bone health. Korean. J. Fam. Med. 2015; 36: 239—44.
6. Myong Ki Baeg, Myung-Gyu Choi, Sun-Hye Ko et al. Elderly women who received Helicobacter pylori-eradicating therapy have reduced risk of low skeletal muscle mass. Clin. Interv. Aging. 2015; 10: 1771—7.
7. Nweneka C.V., Prentice A.M. Helicobacter pylori infection and circulating ghrelin levels — a systematic review. BMC Gastroenterol. 2011; 11: 7.
8. Pradhan G., Samson S.L., Sun Y. Ghrelin: much more than a hunger hormone. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2013; 16(6): 619—24.
9. Pacifico L., Anania C., Osborn J.F. et al. Long-term effects of Helicobacter pylori eradication on circulating ghrelin and leptin concentrations and body composition in prepubertal children. Eur. J. Endocrinol. 2008; 158(3): 323—32.
10. Ansari B., Basiri K., Meamar R. et al. Association of Helicobacter pylori antibodies and severity of migraine attack. Iran. J. Neurol. 2015; 14(3): 125—9.
11. Bakhshipour A., Momeni M., Ramroodi N. Effect of Helicobacter pylori treatment on the number and severity of migraine attacks. Za-hedan J. Res. Med. Sci. 2012; 14(6): 6—8.
12. Hosseinzadeh M., Khosravi A., Saki K., Ranjbar R. Evaluation of Helicobacter pylori infection in patients with common migraine headache. Arch. Med. Sci. 2011; 7(5): 844—9.
13. Gervil M., Ulrich V., Kaprio J. et al. The relative role of genetic and environmental factors in migraine without aura. Neurology. 1999; 53(5): 995—9.
14. Pradalier A., Devars du Mayne J.F. Migraines and digestive disorders. Gastroenterol. Clin. Biol. 2005; 29(2): 156—61.
15. Faraji F., Zarinfar N., Zanjani A.T., Morteza @. The effect of Heli-cobacter pylori eradication on migraine: a randomized, double blind, controlled trial. Pain Physician. 2012; 15(6): 495—8.
16. Gasbarrini A., Gabrielli M., Fiore G. et al. Association between He-
Обзоры и лекции
licobacter pylori cytotoxic type I CagA-positive strains and migraine with aura. Cephalalgia. 2000; 20(6): 561—5.
17. Crabtree J.E. Role of cytokines in pathogenesis of Helicobacter pylori-induced mucosal damage. Dig. Dis. Sci. 1998; 43(9, Suppl.): 46S—55S.
18. Ciancarelli I., Di M.C., Tozzi-Ciancarelli M.G. et al. Helicobacter pylori infection and migraine. Cephalalgia. 2002; 22(3): 222—5.
19. Jamali R., Mofid A., Vahedi H. et al, The effect of Helicobacter pylori eradication on liver fat content in subjects with non-alcoholic Fatty liver disease: a randomized openlabel clinical trial. Hepat. Mon. 2013; 13: e14679.
20. Polyzos S.A., Kountouras J., Papatheodorou A. et al. Helicobacter pylori infection in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2013; 62: 121—6.
21. Fukuda Y., Bamba H., Okui M. et al. Helicobacter pylori infection increases mucosal permeability of the stomach and intestine. Digestion. 2001; 63(Suppl. 1): 93—6.
22. Eshraghian A., Hashemi S.A., Hamidian Jahromi A. et al. Helicobacter pylori infection as a risk factor for insulin resistance. Dig. Dis. Sci. 2009; 54: 1966—70.
23. Arslan E., Atilgan H., Yavaçoglu I. The prevalence of Helicobacter pylori in obese subjects. Eur. J. Intern. Med. 2009; 20: 695—7.
24. Jeon C.Y., Haan M.N., Cheng C. et al. Helicobacter pylori infection is associated with an increased rate of diabetes. Diabet. Care. 2012; 35: 520—5.
25. Sumida Y., Kanemasa K., Imai S. et al. Helicobacter pylori infection might have a potential role in hepatocyte ballooning in nonalcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. 2015; 50(9): 996—1004.
26. Tian X.F., Fan X.G., Fu C.Y. et al. Experimental study on the pathological effect of Helicobacter pylori on liver tissues. Zhonghua Gan-zangbing Zazhi. 2005; 13: 780—3.
27. Salehi H., Minakari M., Yaghoutkar A. et al. The effect of Helicobacter pylori eradication on liver enzymes in patients referring with unexplained hypertransaminasemia. Adv. Biomed. Res. 2014; 3: 131.
28. Ponzetto A., Pellicano R., Leone N. et al. Helicobacter infection and cirrhosis in hepatitis C virus carriage: is it an innocent bystander or a troublemaker? Med. Hypothes. 2000; 54: 275—7.
29. Feng H., Zhou X., Zhang G. Association between cirrhosis and He-licobacter pylori infection: a meta-analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 26: 1309—19.
30. Chang S.S., Hu H.Y. H. pylori eradication lower ulcers in cirrhosis. J. Dig. Dis. 2014; 15: 451—8.
31. Jiang H.X., Qin S.Y., Min Z.G. et al. Association of Helicobacter pylori with elevated blood ammonia levels in cirrhotic patients: a meta-analysis. Yonsei Med. J. 2013; 54: 832—8.
32. Esmat G., El-Bendary M., Zakarya S., Ela M.A., Zalata K. Role of Helicobacter pylori in patients with HCV-related chronic hepatitis and cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma: possible association with disease progression. J. Viral. Hepat. 2012; 19: 473—9.
33. Sakr S.A., Badrah G.A., Sheir R.A. Histological and histochemical alterations in liver of chronic hepatitis C patients with Helicobacter pylori infection. Biomed. Pharmacother. 2013; 67: 367—74.
34. Nilsson H.O., Mulchandani R., Tranberg K.G. et al. T. Helicobacter species identified in liver from patients with cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2001; 120: 323—4.
35. Huang Y., Fan X.G., Wang Z.M. et al. Identification of helicobacter species in human liver samples from patients with primary hepato-cellular carcinoma. J. Clin. Pathol. 2004; 57: 1273—7.
36. Chen R., Fan X.G., Huang Y., Li N., Chen C.H. In vitro cytotoxicity of Helicobacter pylori on hepatocarcinoma HepG2 cells. Ai Zheng. 2004; 23: 44—9.
37. Ki M.R., Goo M.J., Park J.K. et al. Helicobacter pylori accelerates hepatic fibrosis by sensitizing transforming growth factor-ß1-induced inflammatory signaling. Lab. Invest. 2010; 90: 1507—16.
38. Boonyanugomol W., Chomvarin C., Sripa B. et al. Helicobacter pylori in Thai patients with cholangiocarcinoma and its association with biliary inflammation and proliferation. HPB (Oxford). 2012; 14: 177—84.
39. Balkwill F., Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Vir-chow? Lancet. 2001; 357: 539—45.
40. van den Broek A.M., Feenstra L., de Baat C. A review of the current literature on management of halitosis. Oral. Dis. 2008; 14(1): 30—9.
41. Katsinelos P., Tziomalos K., Chatzimavroudis G. et al. Eradication therapy in Helicobacter pylori positive patients with halitosis: long-term outcome. Med. Princ. Pract. 2007; 16(2): 119—23.
42. Suzuki N., Yoneda M., Naito T. et al. Detection of Helicobacter pylori DNA in the saliva of patients complaining of halitosis. J. Med. Microbiol. 2008; 57(Pt 12): 1553—9.
43. Hajifattahi F., Hesari M., Zojaji H., Sarlati F. Relationship of halitosis with gastric Helicobacter pylori infection. J. Dentistry, @Tehran University of Medical Sciences. 2018; 12(3): 200—5.
44. Saki N., Larijani F., Rahim F. The association of Helicobacter pylori infection with otitis media: a meta-analysis. Arch. des Sci. 2013; 66(4): 452—70.
45. Wu Y., Yin S., Zhu H., Zhang S. Tympanosclerosis incidence among patients with chronic suppurative otitis media. Lin ChuangErBi Yan Hou Ke Za Zhi. 2006; 20(22): 1016—7.
46. Saki N., Jahani M., Samarbaf A. et al. Correlation Between Tympanosclerosis and Helicobacter pylori. Jundishapur J. Microbiol. 2015; 8(10): e16069.
47. Moretti E., Figura N., Campagna M.S. et al. Sperm parameters and semen levels of inflammatory cytokines in Helicobacter pylori-infected men. Urology. 2015; 86(1): 41—6.
48. Moretti E., Collodel G., Mazzi L. et al. CagA-positive Helicobacter pylori infection and reduced sperm motility, vitality, and normal morphology. Dis. Markers. 2013; 35(4): 229—34.
49. Collodel G., Moretti E., Campagna M.S. et al. Infection by CagA-positive Helicobacter pylori strains may contribute to alter the sperm quality of men with fertility disorders and increase the systemic levels of TNF-alpha. Dig. Dis. Sci. 2010;.55(1):.94—100.
50. Sonnenberg A., Genta R.M. Helicobacter pylori is a risk factor for colonic neoplasms. Am. J. Gastroenterol. 2013; 108: 208—15.
51. Kanno T., Matsuki T., Oka M. et al. Gastric acid reduction leads to an alteration in lower intestinal microflora. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009; 381: 666—70.
52. Toprak N.U., Yagci A., Gulluoglu B.M. et al. A possible role of Bac-teroides fragilis enterotoxin in the aetiology of colorectal cancer. Clin. Microbiol. Infect. 2006; 12: 782—6.
53. Wang X., Allen T.D., May R.J. et al. Enterococcus faecalis induces aneuploidy and tetraploidy in colonic epithelial cells through a bystander effect. Cancer Res. 2008; 68: 9909—17.
54. Soylu A., Ozkara S., Alis H. et al. Immunohistochemical testing for Helicobacter Pylori existence in neoplasms of the colon. BMC Gastroenterol. 2008; 8: 35.
55. Kapetanakis N., Kountouras J., Zavos C. et al. Helicobacter pylori infection and colorectal carcinoma: pathologic aspects. J. Gastroin-test. Oncol. 2012; 3: 377—9.
56. Brew R., Erikson J.S., West D.C. et al. Interleukin-8 as an autocrine growth factor for human colon carcinoma cells in vitro. Cytokine. 2000; 12: 78—85.
57. Konturek P.C., Konturek S.J., Bielanski W. et al. Role of gastrin in gastric cancerogenesis in Helicobacter pylori infected humans. J. Physiol. Pharmacol. 1999; 50: 857—73.
58. Tan A.H., Mahadeva S., Marras C. et al. Helicobacter pylori infection is associated with worse severity of Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2015; 21(3): 221—5.
59. Fasano A., Bove F., Gabrielli M. et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2013; 28: 1241—9.
60. Lyte M. Microbial endocrinology as a basis for improved L-DOPA bioavailability in Parkinson's patients treated for Helicobacter pylori. Med. Hypothes. 2010; 74: 895—7.
61. Rahne K.E., Tagesson C., Nyholm D. Motor fluctuations and Helicobacter pylori in Parkinson's disease. J. Neurol. 2013; 260: 2974—80.
62. Lo Y.C., Shih Y.T., Wu D.C., Lee Y.C. In vitro effects of Helicobacter pylori-induced infection in gastric epithelial AGS cells on microglia-mediated toxicity in neuroblastoma SH-SY5Y cells. Inflamm. Res. 2009; 58: 329—35.
63. Bardou I., Kaercher R.M., Brothers H.M. et al. Age and duration of inflammatory environment differentially affect the neuroimmune response and catecholaminergic neurons in the midbrain and brain-stem. Neurobiol. Aging. 2014; 35: 1065—73.
64. Roubaud-Baudron C., Krolak-Salmon P., Quadrio I. et al. Impact of chronic Helicobacter pylori infection on Alzheimer's disease: preliminary results. Neurobiol. Aging. 2012; 33: 1009.
65. Kountouras J., Boziki M., Gavalas E. et al. Increased cerebrospinal fluid Helicobacter pylori antibody in Alzheimer's disease. Int. J. Neurosci. 2009; 119: 765—77.
66. Kountouras J., Boziki M., Gavalas E. et al. Five-year survival after Helicobacter pylori eradication in Alzheimer disease patients. Cogn. Behav. Neurol. 2010; 23: 199—204.
67. Selkoe D.J. Deciphering the genesis and fate of amyloid betaprotein yields novel therapies for Alzheimer disease. J. Clin. Invest. 2002; 110: 1375—81.
68. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol. 2009; 33: 130—7.
22 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-1-15-22
Reviews and lectures
69. Ponzetto A., Cardaropoli S., Piccoli E. et al. Pre-eclampsia is associated with Helicobacter pylori seropositivity in Italy. J. Hypertens. 2006; 24: 2445—9.
70. Cardaropoli S., Rolfo A., Piazzese A. et al. Helicobacter pylori's virulence and infection persistence define pre-eclampsia complicated by fetal growth retardation. World. J. Gastroenterol. 2011; 17: 5156—65.
71. Mogaddam M., Yazdanbod A., Ardabili N. Relationship between Helicobacter pylori and idiopathic chronic urticaria: effectiveness of Helicobacter pylori eradication. Postep. Derm. Alergol. 2015; XXXII, 1: 15—20.
72. Buhner S., Reese I., Kuehl F. et al. Pseudoallergic reactions in chronic urticaria are associated with altered gastroduodenal permeability. Allergy. 2004; 59: 1118—23.
73. Bakos N., Fekete B., Prohaszka Z. et al. High prevalence of IgG and IgA antibodies to 19-kDa Helicobacter pylori-associated lipoprotein in chronic urticaria. Allergy. 2003; 58: 663—7.
74. Yoshimasu T., Furukawa F. Eradication therapy for urticaria with high titers of anti H. pylori IgG antibody. Allergol. Int. 2014; 63: 37—40.
75. Amedei A., Cappon A., Codolo G. et al. The neutrophil-activating protein of Helicobacter pylori promotes Th1 immune responses. J. Clin. Invest. 2006; 116: 1092—101.
76. Codolo G., Mazzi P., Amedei A. et al..The neutrophil-activating protein of Helicobacter pylori down —modulates Th2 inflammation in ovalbumin induced allergic asthma. Cell. Microbiol. 2008; 10: 2355—63.
77. Chen Y., Blaser M.J. Helicobacter pylori colonization is inversely associated with childhood asthma. J. Infect. Dis. 2008; 198: 553—60.
78. Reibman J., Marmor M., Filner J. et al. Asthma is inversely associated with Helicobacter pylori status in an urban population. PLoS One. 2008; 2: e4060.
79. el-Omar E., Penman I., Cruikshank G. et al. Low prevalence of Heli-cobacter pylori in inflammatory bowel disease Association with sul-fasalazine. Gut. 1994; 35: 1385—8.
80. Triantafillidis J.K., Gikas A., Merikas E. Treatment of inflammatory bowel disease patients with anti-TNF-a factors and immunosuppres-sives do not influence the prevalence of Helicobacter pylori infection. Indian. J. Gastroenterol. 2014; 33: 383—4.
81. Higgins P.D., Johnson L.A., Luther J. et al. Prior Helicobacter pylori infection ameliorates Salmonella typhimurium-induced colitis: Mucosal crosstalk between stomach and distal intestine. Inflamm. Bowel. Dis. 2011; 17: 1398—408.
Поступила 12.01.16 Принята в печать 16.02.16
