CC BY
508
УДК 616.9
И.С. Шургина, А.Н. Гуляев
ИНФЕКЦИЯ HELICOBACTER PYLORI:
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
Санкт-Петербургский государственный университет, медицинский факультет
Helicobacter pylori представляет собой короткую извитую или 5-образную грамот-рицательную бактерию, окруженную несколькими жгутиками [1]. Она является причиной одной из самых распространенных инфекций в мире, поражая более 50% всего населения планеты [2]. С того момента, как более 20 лет назад была выделена первая культура
Н.pylori, произошли революционные изменения в диагностике и лечении заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, хронический гастрит).
История изучения инфекции Helicobacter pylori. Впервые идеи об инфекционной этнологии гастродуоденальной патологии возникли в конце XVIII в., когда
G. Bottcher в 1874 г. обнаружил спиралевидные бактерии в желудке собак, а уже позже, в 1906 г. W. Kreinitz обнаружил подобные бактерии в желудке человека [3]. Кроме визуальных свидетельств наличия не известной до этого бактерии, с середины XVIII в. накапливались факты о присутствии высокой уреазной активности желудка, что являлось косвенным свидетельством функционирования бактериального фермента. Также описывались случаи успешного лечения язвенной болезни пенициллином, препаратами висмута [3]. В начале 1980-х гг. B.J. Marshall и J.R. Warren начали систематическое исследование микрофлоры желудка, в результате чего и был открыт микроб, получивший название Campilobacterpyloridis. В последующем название нового микроба было исправлено wall.pylori. Первое сообщение об открытии неизвестной бактерии в желудке больных гастритом и язвенной болезнью было опубликовано в журнале «The Lancet» 16 июня 1984 г. |4]. Первые методы диагностики (уреазные, серологические тесты) и лечения инфекции II. pylori предложили эти же исследователи.
В 1994 г. инфекция 11. pylori была признана экспертами Международного агентства по изучению рака канцерогеном первой группы [5J, т.е. фактором, доказано вызывающим развитие злокачественных опухолей. В 1997 г. была полностью расшифрована генетическая последовательность II. pylori, что позволило перейти иа качественно новый уровень изучения этой бактерии [6]. За свои выдающиеся заслуги в выяснении инфекционной этиологии язвенной болезни и другой патологии верхних отделов желу-дочно-кишечного тракта B.J. Marshall и J.R. Warren в 2005 г. были награждены Нобелевской премией в области медицины.
Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori. Эта инфекция распространена повсеместно, однако отмечается значительное варьирование ее распространенности в
О 11.С. Шурпша, Л.11. Гулж'к, 2007
различных странах, среди различных популяционных групп. Показано, что общая рас-пространенность Н.pylori сильно зависит от социо-экономических условий [ 7]. Так, распространенность 11. pylori среди лиц среднего возраста в развивающихся странах составляет более 80%, тогда как в развитых странах этот показатель варьирует от 20 до 50% [2]. В развитых странах за последние десятилетия отмечается частичное снижение инфици-рованности H.pylori[2\. Интересные данные приводятся о влиянии употребления алкоголя на частоту выявления 11. pylori: между Этими величинами показана обратная, хотя и нелинейная, зависимость. Причем графически зависимость выражалась [/-образной кривой, когда наибольший защитный эффект наблюдался при умеренном употреблении алкоголя [8]. Такая же но форме зависимость существует и между потреблением алкоголя и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Данных о влиянии курения пли употребления кофе на инфицированностьЯ. pylori не получено [9]. Кроме того, доказано, что при инфекции Н. pylori снижается активность желудочной алкогольдегид-рогепазы, участвующей в метаболизме этилового спирта [10]. Основными источниками инфекции для //. pylori являются больные люди или бактерионосители [11|. Передача инфекции, происходящая путем заглатывания бактерии, случается чаще всего в детском возрасте. Для II. pylori достоверно доказаны следующие механизмы передачи: орально-оральный, фекально-оральный и ятрогенный, когда источником инфекции могут быть медицинское оборудование и инструменты [12]. Отсутствуют данные о зоонотической передаче этой инфекции, хотя бактерия II. pylori была найдена у некоторых животных 113].
Механизмы патогенности бактерии. После заглатывания бактерии она должна ускользнуть от бактерицидного содержимого пристеночных отделов желудка и проникнуть в слизистую оболочку. Для начальных этапов развития инфекции необходимы следующие факторы: продукция уреазы и подвижность. Фермент уреаза гидролизирует мочевину до углекислого газа и аммония, что позволяет выжить бактерии в чрезвычайно кислом окружении [111. Активность фермента регулируется уникальными мембранными каналами для мочевины Urel, чувствительными к pH среды, открывающимися при низком pH и закрывающимися при нейтральном pH [15]. Аммоний является цито-токсическим фактором и оказывает свое патогенное действие при концентрации в желудочном соке выше 30 ммоль/л [16]. Показана прямая связь между концентрацией аммония в желудочном соке и тяжестью гастрита, тогда как мочевина и уреаза не обладают цитотоксическим действием, и содержание мочевины в желудочном соке снижено при инфекции II. pylori [17]. Такое свойство, как подвижность, необходимо для колонизации желудка и обеспечивается несколькими жгутиками, имеющимися у Н. pylori [18].
Благодаря наличию множества рецепторных компонентов на бактериальной поверхности II. pylori может плотно связываться с эпителиальными клетками желудка. Предполагается, что в развитии заболеваний, связанных с Н. pylori, играет роль белок BabA ответственный за адгезию бактерии к эпителиоцитам, и его присутствие может влиять на тяжесть заболевания, хотя поэтому поводу имеются противоречивые данные [2, 19]. II. pylori, внедрившись в слизистую оболочку желудка, может связываться с молекулами главного комплекса гистосовместимости II типа эпитслиоцитов и индуцировать их апоптоз [20]. Н. pylori обладает способностью продуцировать антигены Lewis, схожие с человеческими льюисовскими антигенами групп крови, что, как считается, помогает выжить бактерии путем уклонения от иммунного ответа благодаря молекулярной мимикрии [21 ].
Наличие следующих генов у Я. pylori ассоциировано с ее повышенной патогенностью: vacA cagA iceA, ЬаЬЛ. Большинство штаммов (50-70%) Я. pylori продуцирует ва-куолизирующий цитотоксин VacA экзотоксин, весом 95 кДа [22]. Ген этого цитотокси-на присутствует у всех штаммов Н.pylori [23]. Этот экзотоксин встраивается в мембраны эпителиальных клеток и формирует шестигранные селективные для анионов и зависимые от мембранного потенциала каналы, через которые могут выходить наружу бикарбонат и органические анионы, обеспечивающие питанием бактерию [24J. Цитотоксин VacA также воздействует на митохондриальную мембрану, приводя к освобождению цитохрома С и началу апоптоза. Кроме того, этот экзотоксин взаимодействует с рецептороподобным белком тирозинфосфатазой, что приводит к образованию вакуолей в клетке и, в итоге, к ее гибели. Также он способен тормозить пролиферацию Т-лимфоцитов [21]. VacA рассматривается как важный фактор вирулентности в патогенезе язвенной болезни и рака желудка [25]. Вакуолизирующий цитотокспп VacA способен тормозить секрецию кислоты в желудке, увеличивать секрецию пепсиногеиа, внеклеточную секрецию кислых гидролаз, нарушать работу лизосом и эндосом эпителиоцитов, тормозить пролиферацию клеток, нарушать процессы представления антигена, повреждать митохондрии и дезорганизовать цигоскелет эпителиоцитов желудка [26]. Однако патогенетическая роль этого цитотокснна еще окончательно не выяснена. Было показано па животных моделях, что наличие vac А не является обязательным условием для колонизации слизистой желудка, вместе с тем его наличие повышает устойчивость бактерии [27]. Так, в западных странах присутствие некоторых вариантов гена vac А Я. pylori коррелирует с тяжестью гастрита [21]. Причины таких взаимосвязей пока остаются неизвестными.
Большинство штаммов Н.pylori обладает островком патогенности cagA (cag-PAI), представляющим собой фрагмент ДНК из 29 генов размером 37 тыс. пар оснований [28]. Этот белок экспрессируют 60-80% штаммов Я. pylori. Механизм его действия следующий: после проникновения в эпителиальную клетку CagA фосфорилируется и связывается с SHP-2 тирозинфосфатазой, что вызывает клеточный ответ, схожий с воздействием факторов роста и продукции цптокинов [29]. Локус cagA вызывает индукцию воспаления путем стимуляции продукции интерлейкина-8 эпителиальными клетками. Наличие белка CagA ассоциировано с такими заболеваниями, как язвенная болезнь, рак желудка, лимфома желудка [30]. Воздействие CagA на эпителиоциты проявляется в инфильтрации стенки желудка клетками воспаления (нейтрофилы и моноциты), причем выраженность нейтрофилыюй инфильтрации тела и антрального отдела желудка коррелирует с наличием у штаммов Я. pylori островка патогенности [31]. У больных, колонизированных cagA-позитивным штаммом Н. pylori, в 12 раз повышен риск развития кишечной метаплазии [32]. Присутствие cagA-позитивных штаммов Я. pylori ассоциировано с повышенной пролиферацией слизистой желудка без значимого воздействия на клеточный агтоптоз. Эти штаммы вызывают интенсивный клеточный ответ: воспаление слизистой, клеточную пролиферацию и гибель клеток. Благодаря синтезу матричной РНК циклооксигеиазы-2 отмечается увеличение окислительного повреждения ДНК, что может способствовать росту мутаций и гиперпролиферации эпителиоцитов слизистой желудка. Отмечена также способность cagA-позитивных штаммов тормозить процессы фагоцитоза [26].
Получены также данные о том, что некоторые гены, кодирующие белки наружной мембраны Я. pylori, предположительно являются факторами патогенности [33]. Среди них — ЬаЬД sabA alpAB и oipA Первые три из них являются хорошо известными факторами адгезии. Белок ВаЬА является посредником контакта между Lewis-антигенами
групп кропи человека на эпителиоцитах желудка и Н. pylori. В ряде стран ген ЬаЬА ассоциирован с развитием язвенной болезни и рака желудка [34]. Функциональные обязанности oipA до сих пор остаются не выясненными, однако предполагается, что этот белок способствует продукции интерлейкина-8 в эпителиоцитах желудка [21]. При язвенной болезни чаще присутствуют гены Па А и flaB, ответственные за работу жгутикового аппарата, чем при неязвенной диспепсии.
Ген iccA активируется при контакте Н. pylori с эпителиоцитами желудка. Присутствие этого гена связывают с развитием язвенной болезни, нейтрофильной инфильтрацией слизистой желудка [35]. Отмечена также связь между наличием данного гена и степенью лимфоцитарной инфильтрации и повреждения эпителия желудка.
Большое значение для проявления патогенности //. pylori имеет сочетание различных генов, описанных выше. Так, генотип vacAsl/c.agA+ достоверно чаще ассоциирован с развитием язвенной болезни 136]. Наличие генотипов vacAslml/cagA+ коррелирует с плотностью колонизации желудка II. pylori, степенью лимфоцитарной и нейтрофильной инфильтрации слизистой, выраженностью атрофии, кишечной метаплазии, повреждением эпителия [37]. Присутствие штаммов, содержащих ген ЬаЬА2 или же набор генов ЬаЬА2, cagA+, vacAsI m 1, ассоциировано с развитием атрофического гастрита, кишечной метаплазии, повышенной пролиферацией желудочного эпителия антральной локализации и может предрасполагать к развитию рака желудка [38].
Иммунологические аспекты инфекции Helicobacter pylori. В настоящее время известны следующие антигены 11. pylori: липополисахаридный эндотоксин, вызывающий слабый JgA-иммунный ответ, часть мембранного липоиолисахарида, сходная по строению с Lewis-антигенами групп крови человека, вызывающая IgG-иммунный отпет, белок CagA, стимулирующий продукцию обоих типов иммуноглобулинов, и фермент уреаза [3]. Н. pylori вызывает хроническое воспаление практически у всех инфицированных лиц [39]. Иммунный ответ организма запускается после контакта бактерии с эпителиоцитами [40], причем только 10% всех бактерий непосредственно контактируют с эпителиоцитами желудка, остальные же находятся в слое слизи [23]. Сначала к месту воспаления мигрируют нейтрофилы, аза ними — Т- и В-лимфоциты, плазмоци-ты, макрофаги; происходит повреждение эпителиальных клеток. Дальнейшие же изменения в эпителиоцитах зависят от белков, кодируемых островком патогенности cagA и от их переноса внутрь эпителиальной клетки. Эксл равазацию и хемотаксис нейтрофи-лов могут вызывать уреаза и порины II. pylori [41 ].
Выделяют несколько причин персистирования инфекцииН.pylori, что позволяет ей существовать в человеческом организме десятилетиями. Так, липополисахариды и флагеллины Н. pylori благодаря своей структуре недостаточно сильно активируют анти-генпредставляющие клетки [42]. Кроме этого, присутствие антител против этой бактерии уменьшает выраженность местного воспаления и способствует хронизации инфекции, что было продемонстрировано в экспериментах на мышах, лишенных В-клеточного звена иммунитета [43]. Также наличие II. pylori приводит к пролиферации регуляторных CD25+ Т-лимфоцитов, замедляющих Т-клеточный иммунный ответ [44]. Подобного родаТ-лимфоциты вырабатываются при многих инфекциях с целью предупреждения возникновения иммунопатологических реакций организма. Таким образом, иммунная система человека воспринимает бактерию И. pylori как комменсала, подобно кишечной флоре, вырабатывая к ней иммунотолерантность.
В желудочном эпителии пациентов, инфицированных Я. pylori, отмечены повышенные уровни таких цитокинов, как интерлейкип-ip, интерлейкин-2, интерлейкин-6, интерлейкпп-8,фактор некроза опухолей а 140). Л центральную роль среди них, судя по всему, играют интерлейкин-8, фактор хемотаксиса нейтрофилов [45]. Штаммы, обладающие островком патогенности cagA вызывают более выраженную секрецию интерлейкина-8, которая зависит от активности ядерного фактора кВ и ранней активации транскрипции белка АР-1 [46]. Известно, что генетический полиморфизм генов провоспалителъных цитокинов является важной детерминантой склонности к развитию рака желудка [47]. Среди них особое значение имеют интерлейкин-1(3 и антагонисты его рецепторов, фактор некроза опухолей а, интерлейкины 8 и 10. Кроме того, показана также продукция клетками слизистой желудка растворимых рецепторов фактора некроза опухолей при инфекции Я. pylori. Образование этих рецепторов увеличивается с ростом уровня фактора некроза опухолей и выполняет защитную функцию, предотвращая апоптоз эпителпоцитов [48].
Инфекция Я. pylori вызывает мощный гуморальный ответ. Приблизительно у 50% больных, инфицированных Я. pylori и имеющих проявления желудочной диспепсии, обнаруживаются аутоантитела к клеткам желудка [49]. Преимущественно они представляют собой аутоантптела к капаликулярнымструктурам париетальных клеток желудка. Одним из возможных механизмов образования аутоантител при геликобактерной инфекции является молекулярная мимикрия между эпитопамиЯ. pylori и Levvis-анти-генами групп крови человека, экспрессируемыми эпителиоцитами желудка, при этом разрушение клеток происходит комплементзависимым путем [50]. Продукция специфических антител не приводит к эрадикации инфекции, однако может вызвать повреждение тканей. Образующиеся аутоантитела к париетальным клеткам желудка могут приводить к снижению кислотопродукции, несмотря на высокие уровни гастрина [49]. У некоторых пациентов с этой инфекцией отмечается присутствие аутоантител к Н+/К+-АТФазе париетальных клеток желудка, содержание которых коррелирует с выраженностью атрофии слизистой тела желудка [51]. Яркой иллюстрацией аутоиммунного компонента в патогенезе инфекции Я. pylori может служить развитие стероидо-резистентности хронического гломерулонефрита при наличии геликобактерной инфекции, когда персистирующая антигенная агрессия будет поддерживать иммуно-комплекспое повреждение гломерулярного аппарата почек [3].
В ходе иммунного ответа появляются специфические подгруппы Т-клеток. Эти клетки участвуют в защите слизистой оболочки и помогают отличить патогенные бактерии от комменсалов. Поскольку Я. pylori является неинвазивной бактерией и стимулирует мощный гуморальный ответ, предполагалось обнаружить пролиферацию Т-хел-перов 2-го типа. Однако специфичные для П. pylori Т-хелперы слизистой оболочки представляют собой в основном 1-й тип |52]. Проведенные исследования на животных показали, что питокины Т-хелперов 1-го типа вызывают гастрит, тогда как цитокипы Т-клеток 2-го типа являются защитой от воспаления [53]. Подобный дисбаланс Т-кле-ток может возникать за счет повышенной продукции в антральном отделе желудка ин-терлейкипа-18 в ответ на инфекцию Я. pylori [54 ]. Поэтому такие факторы, как преимущественный Т-клеточный ответ 1-го типа и Fas-опосредованный апоптоз специфичных Т-клеточных клонов, благоприятствуют персистированиюЯ pylori [2|.
Кроме того, повреждение желудочного эпителия может быть обусловлено не только cagA-опоередованной транслокацией белков, но и другими механизмами. Повреждение эпителпоцитов может возникать за счет кислородных или азотных радикалов, выс-
вобождаемых активированными нейтрофилами [55J. Хроническое воспаление как результат сочетанного действия прямого Fas-опосредованного контакта между эпителио-цитами и 'Г-клетками 1-го типа и интерферона-а также приведет к повреждению эпите-лиоцитов и их апоптозу [56]. Провоспалительный полиморфизм гена интерлейкина-1 (3 благоприятствует развитию гастрита преимущественно в теле желудка, которому сопутствуют гипохлоргидрия, желудочная атрофия и аденокарцинома желудка. В отсутствие этого провоспалительного генного полиморфизма гастрит развивается преимущественно в антральном отделе желудка при нормальной или повышенной желудочной секреции [57].
Отмечена также взаимосвязь между присутствием инфекцииН. pylori и повышенным уровнем фактора торможения миграции макрофагов (MIF) [58]. Уровень этого белкового фактора повышен при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, гломеру-лонефрит, опухоли. MIF является ростовым фактором и ответственней также за активность воспалительного процесса. Однако детали влияния Я. pylori на продукцию этого лимфокина остаются невыясненными.
Клинические формы протекания инфекции Helicobacter pylori. Обычно вызванное этой бактерией заболевание протекает в виде хронической инфекции и не излечивается без проведения антибактериальной эрадикационной терапии. Вместе с тем в детском возрасте относительно часто фиксируются случаи спонтанной элиминации II. pylori, проходящие на фоне приема антибиотиков, назначенных для лечения сопутствующих заболеваний [1]. Показана протективная роль материнского молока при грудном вскармливании на развитие инфекции Н. pylori у детей. Одним из механизмов такого эффекта считается передача с молоком ребенку антигеликобактерных иммуноглобулинов класса А [59].
После инфицирования Н. pylori обычно возникает хронический геликобактер-ный гастрит преимущественно антральной локализации [2]. Отмечено, что инфекция II. pylori вызывает снижение количества D-клеток [60], вырабатывающих соматоста-тин, что приводит к гипергастринемии [61] и, соответственно, гиперацидности. Такой гастрит сопровождается повышенной кислотопродукцией и приводит в дальнейшем к появлению эрозивного антрального гастрита и, возможно, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Позже при прогрессировании хронического геликобак-герного гастрита и распространении воспаления на тело желудка возникает атрофия слизистой оболочки и снижение кислотопродукции. После этого при исчезновении клинических признаков заболевания появляется атрофия слизистой оболочки желудка, приводящая к метаплазии и дисплазии, причем последнее состояние нередко переходит в рак [62].
Кроме гастрита и язвенной болезни Н. pylori является этиологическим фактором ряда других заболеваний. В настоящее время собрано достаточно много доказательств, подтверждающих ведущую роль этой бактерии в развитии MALT-лимфомы [63]. Из внежелудочных поражений Н. pylori, вероятно, участвует в патогенезе таких заболеваний, как атеросклероз и хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура 164 ]. Вместе с тем установлен целый ряд заболеваний, с которыми ассоциирована инфекция Н. pylori', ишемическая болезнь сердца, мигрень, синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Паркинсона, железоспецифичная анемия, привычный аборт, сахарный диабет и ряд других, что, безусловно, не означает установленную этиологическую роль II. pylori для этих нозологий. Так, предполагаемые механизмы взаимосвязи
железодефицитной анемии и инфекции II. pylori следующие: геликобактерный хронический гастрит может давать хроническую кровопотерю, уменьшать всасывание железа, кроме того, сама бактерия может потреблять железо [65]. Показано, что пациенты с железодефицитной анемией, устойчивые к пероральной терапии препаратами железа, часто имеют инфекцию Я. pylori, и проведение эрадикационной антигеликобактерной тера-пип повышает эффективность антианемического лечения [66]. Поэтому совершенно оправданной является тактика по исследованию на инфекцию Я. pylori больных железодефицитной анемией, не поддающихся терапии препаратами железа [67]. В последнее время рассматривается роль Я. pylori в развитии ряда опухолей внежелудочной локализации: гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальная карцинома [47].
Особый интерес представляет влияние инфекции Н. pylori на патогенез ряда патологий почек. В частности, такое влияние может иметь место для IgA-нефропатии — заболевания, характеризующегося отложением полимеризованного IgA 1 в мезангии почек. Причем в последнее время доказано, что рассматриваемый иммуноглобулин имеет костномозговое происхождение, а не является продуктом иммунной системы слизистых оболочек [68]. При анализе инфицированных II. pylori больных IgA-нефропатией было показано, что уровни антигеликобактерных иммуноглобулинов IgA и IgG в этой группе достоверно выше по сравнению с контрольной группой без почечной патологии [68,69]. Также больные IgA-нефропатией чаще имели диагностически значимые титры антигеликобактерных IgA по сравнению с контрольной группой, причем большую часть этого иммуноглобулина составлял именно полимеризованный IgAl. Показаны изменения и в подклассах антигеликобактерных IgG при IgA-нефропатии: у таких больных преобладали 2-й и 3-й подклассы [69]. Выявлено вероятное участие инфекции Я. pylori в патогенезе мембранозной нефропатии, что подтверждается обнаружением антигена
Н. pylori в клубочках нефронов больных этим заболеванием [70].
Подводя итог, можно заключить, что Helicobacter pylori является уникальной бактерией, являющейся этиологическим фактором таких «неинфекционных» заболеваний, как хронический антральный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и рак желудка.
Summary
Shurgina I.S., Gulyaev A.N. Helicobacter pylori infection: a modern look at the problem.
Helicobacter pylori continues to be one of the most common bacterial infections in humans. An enormous progress has been made in studying the virulence factors and pathogenesis of H. pylori. The infection is closely associated with chronic gastritis, peptic ulcer disease and gastric cancer.
Key words: Helicobacter pylori, chronic gastritis, peptic ulcer disease, gastric cancer.
Литература
1. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М., 2003. С. 29—204. 2. Suerbaum S., Michetti P. Helicobacter pylori infection //The New Eng. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 1175—1186. 3. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М., 1999. С. 23—89. 4. Marshall В. J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration//Lancet. 1984. Vol. 16. P. 1311 — 1314. 5. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori [editorial] // IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risk to humans. Vol. 61. IARC, Lyon, France, 1994. 6. TombJ.F., White O., Kerlavage A. R. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori //Nature. 1997. Vol. 388. P. 539-547. 7. Kikuchi S., DoreM.P. Epidemiology of Helicobacter pylori Infection // Helicobacter. 2005. Vol. 10 P. 1. 8. Kuepper-Nybelen J., Rothenba-
cherD., Brenner H. Relationship between lifetime alcohol consumption and Helicobacter pylori infection //Annals of Epidemiol. 2005. Vol. 15. P. 607—613. 9. GikasA., TriantafillidisJ.K., Apostolidis N. Relationship ofsmoking and coffee and alcohol consumption with seroconversion to Helicobacter pylori: a longitudinal study in hospital workers //J. Gastroenterol, and Hepatol. 2004. Vol.19. P. 927—933. 10. Suzuki М., Maruyama К. "C ethanol breath test reveals impaired alcohol metabolism in patients with Helicobacter pylori infection //Aliment. Pharmacol. Therapy. 2004. Vol. 20. P. 109—115. 11. Циммерман Я.С., Зиннатуллин М.P. Helicobacter pylori и их роль в развитии хронического гастрита и язвенной болезни // Клинич. медицина. 1997. Т. 75. № 4. С. 8-13. 12. Маев И.В. Современные представления о заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori //Терапевтич. архив. 2006. Т. 78. № 2. С. 10—15. 13. Dore М. P., Sepulveda А. К., El-Zimaity //. Isolation of Helicobacter pylori from sheep — implications for transmission to humans // Amer. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 96. P. 1396-1401. 14. Mobley ILL. 7'. Helicobacter pylori urease // Helicobacter pylori', molecular and cellular biology. Wymondham, United Kingdom, 2001. P. 155—170. 15. Weeks D.L., Eskandari S., Scott D.R., SachsG. A. H + -gated urea channel: the link between Helicobacterpvlori urease and gastric colonization / / Science. 2000. Vol. 287. P. 482—485. 16. BrzozowskiKonturek P. Adaptive cytoprotection by ammonia and urea-urease system in the rat gastric mucosa//J. Physiol. Pharmacol. 1995. Vol. 46. Suppl. 4. P. 471 — 488. 17. Murakami М., YooJ.K. Generation of ammonia and mucosal lesion formation following hydrolysis of urea by urease in the rat stomach // J. Clin. Gastroenterol. 1990. Vol. 12. Ssuppl. 1. P. 104—109. 18. Josenhans C., Suerbaum S. Helicobacter motility and chemotaxis // Helicobacterpvlori'. molecular and cellular biology. Wymondham, United Kingdom, 2001. P. 171 — 184. 19. GurugeJ.L., Falk P.G., Lorenz RG. Epithelial attachment alters the outcome of Helicobacter pylori infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998. Vol. 95. P. 3925—3930. 20. Pan X., Gunasena //., Cheng/. Helicobacter pylori urease binds to class II MHC on gastric epithelial cells and induces their apoptosis //J. Immunol. 2000. Vol. 165. P. 1918—1924. 21. FigueiredoC., Machado J.C., Yamaoka Y. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection // Helicobacter. 2005. Vol. 10. P. 14. 22. Montecucco C., Papini E., de Bernard M. Helicobacter pylori VacA vacuolating cytotoxin and HP-Nap neutrophil activating protein 11 Helicobacterpvlori: molecular and cellular biology. Wymondham, United Kingdom, 2001. P. 245—263. 23. Макаренко F.B. Клиническое значение факторов патогенности Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2005. Т. 15. № 3. С. 22—27. 24. Szabo /., Brutsche S.. Tombola F. Formation of anion-selective channels in the cell plasma membrane by the toxin VacA of Helicobacter pylori is required for its biological activity // ЕУ1ВО.І. 1999. Vol. 18. P. 5517—5527. 25. Gerchurd М., Rad R.. PrinzC., Naumann M. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2002. Vol. 7. P. 17. 26. Ricci V., Zarrilli R., Romano M. Voyage of Helicobacter pylori in human stomach: odyssey of a bacterium // Digest Liver Dis. 2002. Vol. 34. P. 2—8. 27. Salama N.R., Olio G., Tompkins /.., Falkow S. Vacuolating cytotoxin of Helicobacter pylori plays a role during colonization in a mouse model of infection // Infect. Immun. 2001. Vol. 69. P. 730— 736. 28. Censini S., Lange C., Xiang Z. et al. CagA pathogenicity island of Helicobacter pylori, encodes type I-specific and disease-associated virulence factors// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996. Vol. 93. P. 14648— 14653. 29. Higashi //., Tsutsumi R., Muto S. et al. SH P-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein // Science. 2002. Vol. 295. P. 683—686. 30. Ikenoue Т., Mae-da S., Ogura K. et al. Determination of Helicobacter pylori virulence by simple gene analysis of the cag pathogenicity island//Clin. Diag. Lab. Immunol. 2001. Vol. 8. P. 181 —186. 31. Go M.F. Review article: natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 16. P. 3-15. 32. Waira D.. Ilolton J., RicciC. etal. Review article: Helicobacter pylori infection from pathogenesis to treatment — a critical eappraisal //Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 16. P. 105-113. 33. Gerchard М., Rad R.. Print C., Naumann M. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2002. Vol. 7. P. 17. 34. PrinzC., Schoniger М., Rad R. et al. Key importance ofthe Helicobacter pylori adherence factor blood group antigene binding adhesion during chronic gastric inflammation // Cancer Res. 2001. Vol. 61. P. 1903—1909. 35. Peek R.M.J., Tompson S.A., Donahue J .P. et al. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA that associated with clinical outcome // Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 1998. Vol. 110. P. 531-544. 36. Van Doom L.J., Figueiredo C., Megraud /-'. et al. Geographic distribution of vacA allelic types of Helicobacter pylori // Gastroenterol.
1999 . Vol. 116. P. 823-830. 37. Nogueira C., Figueiredo C., Carneiro F. et al. Helicobacter pylori genotypes may determine gastric histopathology // Amer. J. Pathol. 2001. Vol.158. P. 647—654. 38. Zambon C.F., Navaglia F., Basso D. et al. Helicobacter pylori babA2, cagA and si vacA genes work synergistically in causing intestinal metaplasia // J. Clin. Pathol. 2003. Vol. 56. P. 287—291. 39. Dooley C.P., Cohen //., Fitzgibbons P.L. et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection and histologic gastritis in asymptomatic persons 11 New Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. P. 1562—1566. 40. Nedrud G.J., Blanchard S.S., Tzinn S.J. Helicobacter pylori inflammation and immunity // Hclicobacter. 2002. Vol. 7. P. 24. 41. Tufano M.A., Rossano F., Catalanotti P. et al. Immunobiological activities of Helicobacter pylori porins// Infect. Immun. 1994. Vol. 62. P. 1392—1399. 42. Gewits A.T., Tu Y. Helicobacter pylori flagell in evades Toll-like receptor 5-mediated innate immunity//J. Infect. Dis. 2004. Vol. 189. P. 1914-1920. 43. Akhiani A.A., Schon K. Helicobacter pylori — specific antibodies impairthe development of gastritis, facilitate bacterial colonization nnd counteract resistance against infection //J. Immunol. 2004. Vol.172. P. 5024—5033. 44. Lundgren A., Suri-Payer E., Enarsson K. et al. Helicobacter pylori-specific CD4+ CD25 high regulatory T cells suppress memory T-cell responses to Helicobacter pylori in infected individuals // Infect. Immun. 2003. Vol. 71. P. 1755—1762. 45. Ypmaoka Y., Kita A/., Kodama T. et al. Helicobacter pylori cagA gene and expression of cytokine messenger RNA in gastric mucosa // Gastroenterol. 1996. Vol. 110. P. 1744—1752. 46. Evans D.J. Jr., Evans D.G., Takemura T. et al. Characterization of a Helicobacter pylori neutrophil-activating protein 11 Infect. Immun. 1995. Vol. 63. P. 2213—2220. 47. Starzynska 71, Malfertheiner P. Helicobacter and digestive malignancies j I Helicobacter. 2006. Vol. 11. P. 32—35. 48. Shibata J., Goto H., Arisawa T. et al. Regulation of tumor necrosis factor (TNF) induced apoptosis by soluble TNF receptors in Helicobacter pylori infection // Gut. 1999. Vol. 45. P. 24—31. 49. Falter G., Steininger H., Kranzlein J. et al. Antigastric autoantibodies in Helicobacter pylori infection: implications of histological and clinical parameters of gastritis // Ibid. 1997. Vol. 41. P. 619—623. 50. Appeltnelk B.J., Simoons-Smit /., Negrini R. et al. Potential role of molecular mimicry between Helicobacter pylori lipopolysaccharide and host Lewis blood group antigens in autoimmunity // Infect. Immun. 1996. Vol. 64. P. 2031-2040. 51. Negrini R., Savio A.. Appeltnelk B.J. Autoantibodies to gastric mucosa in Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 1997. Vol. 2. Suppl. I. P. S13-S16. 52. Harris P.R., Smythies L.E., Smith P.O., Dubois A. Inflammatory cytokine m RNA expression during early and persistent Helicobacter pylori infection in nonhuman primates // J. Infect. Dis. 2000. Vol. 181. P. 783—786. 53. Smythies L.E., Wuites K.B., Lindsey J.R. et al. Helicobacter pylori- induced mucosal inflammation is Thl mediated and exacerbated in IL-4, but not IFN-gamma, gene-deficient mice // J. Immunol. 2000. Vol. 165. P. 1022-1029. 54. Tomita T., Jackson A.M., Hida N. et al. Expression of interleukin-18, a Th 1 cytokine, in human gastric mucosa is increased in Helicobacter pylori infection // J. Infect. Dis. 2001. Vol. 183. P. 620-627. 55. Zhang Q.B., Nakashabendi I.M., Mokhashi M.S. et al. Association of cytotoxin production and neutrophil activation by strains of Helicobacter pylori isolated from patients with peptic ulceration and chronic gastritis // Gut. 1996. Vol. 38. P. 841-845. 56. RudiJ., Kuck D., Strand S. et al. Involvement of the CD95 (APO- 1/Fas) receptor and ligand system in Helicobacter pylori-induced gastric epithelial apoptosis //J. Clin. Invest. 1998. Vol. 102. P. 1506-1514. 57. El-Omar E.M., Carrington M.,Chow W.H. et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk ofgastric cancer //Nature. 2000. Vol. 404. P. 398—402. 58. Xia H.H.-X., Lam S.-K., Huang X.-R. et al. Helicobacter pylori infection is associated with increased expression of macrophage migratory inhibitory factor — by epithelial cells, T cells and macrophages — in gastric mucosa // The J. Infect. Dis. 2004. Vol. 190. P. 293—302.
59. Thomas J.E., Bunn J.E.G., Kleanthouse H. et al. Specific IgA antibodies in maternal milk and delayed Helicobacter pylori colonization in Gambian infants //Clin. Infect. Dis. 2004. Vol. 39. P. 1155—1160.
60. Moss S. F., Legon S. Effect of Helicobacter pylori on gastric somatostatin in duodenal ulcer disease // Lancet. 1992. Vol. 2. P. 930—932. 61. Queroz D.M.M., Mendez E.N. Effect of Helicobacter pylori eradication on antral gastrin- and somatostatin-immunoreactive cell density and gastrin and somatostatin concentrations // Scand. J. Gastroenterol. 1993. Vol. 28. P. 858—864. 62. Sepulveda A. R., Coelho L.G. Helicobacter pylori and gastric malignancies // Helicobacter. 2002. Vol. 7. P. 37. 63. Parsonnet J., Hansen S., Rodriguez L. et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma // New Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1267—1271. 64. Nilsson H.-O., Pietroiusti A., Gabrielli M. et al. Helicobacter pylori and extragastric diseases — other Helicobacters // Helicobacter. 2005. Vol. 10. P. 54. 65. Cavallaro L.G., Egan B., O'Morain C., Di Mario F.
Treatment of Helicobacter pylori infection //Ibid. 2006. Vol. 11. P. 36—39.66. Valiyaveettil A.N., HamideA., Bobby Z., Krishnan R. Effect of anti-Helicobacter pylori therapy on outcome of iron-deficiency anemia: a randomized, controlled study // Indian J. Gastroenterol. 2005. Vbl. 24 (suppl. 4). P. 155—157. 67. Du Bois S., Kearney D.J. Iron-deficiency anemia and Helicobacter pylori infection: a review of the evidence // Amer. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 100. P. 453—459. 68. Feehally J., Alien A. Abnormalities of IgAl production in IgA nephropathy 11 Nephrology. 2002. Vol. 7. P. S100—S105. 69. Barrat J., Bailey E.M., Buck K.S. et al. Exaggerated systemic antibody response to mucosal Helicobacter pylori infection in IgA nephropathy // Amer. J. Kidney Dis. 1999. Vol. 33. P. 1049-1057. 70. Nagashima R., Maeda K., Yuda F. et al. Helicobacter pylori antigen in the glomeruli of patients with membranous nephropathy // Virchows Archive. 1997. Vol. 431. P. 235-239.
Статья принята к печати 20 декабря 2006 г.
