CC BY
74
1. 28? □ . 822 6 . Зсгп-^Е 1. гст-'з
бЗЗтг
Рис. 2б. Та же пациентка спустя 9 месяцев. Сохраняется фаз-ность кровотока при повышении МСК в аркуатных венах после лечения
На уровне яичникового сплетения изменения МСК были недостоверны. Мы объясняем этот факт большим числом коллатералей, позволяющих осуществлять венозный отток от матки, минуя этот коллектор. Мы не проводили исследования параметров кровотока в подвздошных венах, поскольку магистральные сосуды представляют собой систему с большим объем сброса не только от органов малого таза, что, безусловно, затрудняет интерпретацию результатов.
Следует отметить, что при тщательном отборе пациенток с учетом критериев ВОЗ (2004) ни в одном случае нами не было зарегистрировано развития сосудистых осложнений от применения КОК в виде дебюта флеботромбозов либо тромбофлебитов.
Таким образом, наблюдение в течение полутора лет не только не выявило осложнений ВРВМТ у пациенток с внутренним эндометриозом тела матки на фоне стероидной терапии, но и позволило выявить положительную динамику в течение данного заболевания на фоне клинического улучшения, что подтверждалось данными допплерометрии. Наше исследование подтвердило данные о том, что варикозное расширение вен малого таза значительно чаще встречается у пациенток с функционально активным внутренним эндометриозом тела матки, чем у здоровых женщин. При этом преобладает второй тип ВРВМТ без поражения клапанного аппарата яичниковых вен, что подтверждается данными пробы Вальсальвы. Из допплерометрических особенностей у пациенток с
внутренним эндометриозом тела матки следует отметить признаки затруднения венозного оттока («нулевой» диастолический кровоток, двухфазный характер кривой скорости кровотока на уровне аркуатного сплетения; снижение максимальной скорости кровотока и средней скорости кровотока в аркуатном, околоматочном, яичниковом сплетениях). Длительный прием КОК (комбинации этинилэстрадиола с диеногестом) не приводит к ухудшению параметров венозной гемодинамики малого таза у женщин и прогрессированию ВРВМТ. На фоне эффективной терапии внутреннего эндометриоза тела матки возможны положительные изменения имеющихся нарушений венозной гемодинамики, что подтверждается увеличением МСК на уровне аркуатных и околоматочных вен уже после трех месяцев приема препарата. Даже после длительного курса стероидной терапии МСК средние скорости венозного кровотока в сосудистых сплетениях малого таза у больных внутренним эндометриозом тела матки остаются достоверно ниже, чем у здоровых пациенток, кроме МСК в аркуатных венах, где после 1,5 года наблюдения не обнаружено достоверных различий со здоровыми женщинами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л. В., Кулаков В. И., Андреева Е. Н. Эндометриозы: Руководство для врачей. - М.: «Медицина», 2006. - 416 с.
2. Артымук Н. В. Варикозное расширение вен органов малого таза у женщин // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. -Том 7. № 6. - С. 74-78.
3. Волков А. Е. Эхосемиотика вен малого таза // Эхография. -2000. - Т. 1. № 1. - С. 55-59.
4. Макухина Т. Б., Поморцев А. В., Князев И. О., Платонов В. П. Кровоснабжение матки у больных внутренним эндометриозом по данным эхографии // Эхография. - 2003. - Т. 4. № 2. - С. 208.
5. Озерская И. А. Ультразвуковая диагностика расширения вен малого таза у женщин репродуктивного возраста. 09.12.2011 // Диагностическая медицинская ассоциация ДиаМА, электронная версия.
6. Сабсай М. И. (1988). // Цит. по Дамирову М. М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение. - М. - Тверь, 2002. - 294 с.
7. Соколов А. А. Варикозная болезнь вен малого таза. Medlinks. ги. Раздел: Акушерство и гинекология. Опубликовано 13.05.2008.
8. Шостак В. А. Варикозная болезнь и хроническая венозная недостаточность в практике гинеколога // Медицинские новости. -2012. - № 10. - С. 29-32.
Поступила 06.05.2013
л. М. МАКАРОВА', Е. Э. ТУРЯНСКИЙ2, В. Е. ПОГОРЕЛЫЙ1,
с. я. скачилова2, н. м. митрохин2
влияние введения винпоцетина в антигипертенэивное комбинированное лекарственное средство на церебральный кровоток у животных с артериальной гипертензией и гипертензией, осложненной ишемией мозга
Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ, Россия, 142450, Московская область, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 23, тел. (0495) 702-95-86. Е-жай: vnc@pc-club.ru;
2кафедра фармакологии и патологии ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия», Россия, 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11. Е-mail: makarova.lm@mail.ru
Экспериментально показано, что введение в комбинированное антигипертензивное лекарственное средство нейропро-тектора винпоцетина повышает эффективность коррекции нарушений церебральной гемодинамики у животных с артериальной гипертензией и артериальной гипертензией, отягощенной острой ишемией головного мозга.
Ключевые слова: комбинированное антигипертензивное средство, винпоцетин, мозговой кровоток, артериальная гипер-тензия, ишемия мозга.
L. M. MAKAROVA1, Ye. E. TURYANSKY2, V. E. POGORELY1, S. Ya. SKACHILOVA2, N. M. MITROKHIN2
STUDY OF VINPOCETINE INSERTION INTO THE ANTIHYPERTENSIVE COMBINED DRUG ON THE CEREBRAL BLOOD-GROOVE OF ANIMALS WITH ARTERIAL HYPERTENSION AND HYPERTENSION,
AGGRAVATED WITH ACUTE CEREBRAL ISCHEMIA
1Open joint-stock company «All Russian scientific center for the safety of bioactive substances», Russia, 142450, Moscow region, Staraya Kupavna, Kirov street, 23, tel. (0495) 702-95-86. E-mail: vnc@pc-club.ru; 2pharmacolagy departament, state pharmaceutical academy, Russia, 357532, Pyatigorsk, pr. Kalinina, 11. Е-mail: makarova.lm@mail.ru
It was experimentally demonstrated that insertion of the vinpocetine's neuroprotector into the antihypertensive combined drug increases effectiveness of correction of cerebral haemodynamics' malfunction of animals with arterial hypertension and arterial hypertension aggravated with acute cerebral ischemia.
Key words: combined antihypertensive drug, vinpocetine, blood flow, arterial hypertension, cerebral ischemia.
Введение
Целью антигипертензивной терапии является не только снижение артериального давления, но и коррекция поражения сердца, головного мозга, почек [7]. Головной мозг является одним из главных органов-ми-шений у больных с артериальной гипертензией. Функциональные и структурные изменения мозговых артерий, возникающие у таких больных при длительном течении заболевания, могут быть причиной разнообразных психических и неврологических расстройств. Наиболее тяжелыми по своему течению и последствиям являются инсульт и сосудистая деменция [2]. В связи с этим в ВНЦ БАВ был предложен потенциальный антигипертензивный препарат, в который помимо антигипертензивных средств был включен нейропро-тектор винпоцетин. Выбор винпоцетина обусловлен его широким использованием в неврологии.
Цель настоящего исследования - сравнительное экспериментальное исследование влияния на мозговой кровоток при артериальной гипертензии включения нейропротектора винпоцетина в комбинированное средство, содержащее антенолол, эналаприл и инда-памид.
Материалы и методы исследования
Эксперименты выполнены на 50 крысах-самцах линии Wistar с исходной массой 250-280 г. Разброс массы тела животных в начале исследования не превышал ±10%. В эксперименте использовали животных одной возрастной группы (9 месяцев).
Для акклиматизации животные содержались в виварии в течение 14 дней до начала эксперимента при 18-22° С и влажности 50-60% в стандартных клетках при естественном режиме освещения «день - ночь» на стандартном пищевом рационе и воде в соответствии с нормами, утвержденными МЗ РФ.
В работе использованы капсулы комбинированного антигипертензивного препарата, содержащего атено-лол 0,0125 г, индапамид 0,000625 г и эналаприла мале-ат 0,005 г (препарат I), а также аналогичную комбинацию, содержащую винпоцетин 0,00125 г (препарат II), наработанные в ОАО «ВНЦ БАВ». Вспомогательные вещества добавлялись до получения массы содержимого капсул 0,035 г.
Почечную гипертензию создавали по схеме «одна почка - один зажим». Использовали экстра-перитонеальный доступ к почкам. У наркотизированных (хлоралгидрат 300 мг/кг) крыс-самцов линии Wistar после препаровки мягких тканей и мышц почки выводились в рану, при этом одна удалялась, а на артерию другой накладывался зажим из нержавеющей стали со стандартным просветом 0,15 мм [3]. Через 70 дней после моделирования артериальной гипертензии у выживших животных (гибель констатировали у 20% животных) регистрировали под хлоралгидратным наркозом артериальное давление (АД) ртутным манометром (в бедренной артерии) и отбирали животных с развившейся патологией (АД>150 мм рт. ст.). Затем формировали 5 групп животных по 6 в каждой.
Исследуемые комбинации без винпоцетина (препарат I) и с винпоцетином (препарат II) вводили вну-трижелудочно в растворе крахмального геля один раз в сутки в течение 21 дня. Потенциальное анти-гипертензивное средство вводили в терапевтических дозах 1,96 и 7,84 мг всех активных компонентов на 1 кг веса с учетом межвидового переноса доз (1:7 для крыс). Выбор данных доз обусловлен результатами ранее проведенных исследований, в которых показано, что уменьшение доз компонентов комбинации в 2-4 раза от терапевтической не вызывает снижения ее эффективности в сравнении с монотерапией.
1-я группа - животные с артериальной гипертензией, получавшие крахмальный гель;
2-я группа - (контрольные животные), животные с артериальной гипертензией, которым вводили препарат I в дозе 1,96 мг/кг;
3-я группа - животные с артериальной гипертензией, которым вводили препарат I в дозе 7,84 мг/кг;
4-я группа - животные с артериальной гипертензией, осложненной ишемией головного мозга, которым вводили препарат II в дозе 1,96 мг/кг, в состав которого был введен винпоцетин;
5-я группа - животные с артериальной гипертензией, осложненной ишемией головного мозга, которым вводили препарат II в дозе 7,84 мг/кг, в состав которого был введен винпоцетин.
Объемную скорость мозгового кровотока (МК) у крыс регистрировали методом водородного клиренса с помощью платинового электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса в области стока синусов [4].
Для создания ишемии головного мозга у животных с АГ использовали пережатие обеих сонных артерий на 10-15-й мин на фоне системной артериальной гипотен-зии до 40 мм рт. ст. [8].
Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью пакета программ «Biostat» на персональном компьютере IBM PC. Результаты представлены в виде M±m, где М - среднее арифметическое, m -среднеквадратичное отклонение. Для доказательства значимости различий средних арифметических между двумя эмпирическими совокупностями для выборок, имеющих распределение, не отличающееся от нормального, использовали критерий Стьюдента и Фишера. При сравнении выборок с попарно связанными вариантами использовали парный критерий Стьюдента. Значимость различий между несколькими исследуемыми группами оценивали по критерию Стьюдента с поправкой Бонферрони [9].
Результаты исследования
У животных контрольной группы с артериальной гипертензией хотя и не было зафиксировано сущест-
венного нарушения мозгового кровотока, в то же время констатировали повышение сопротивления сосудов мозга до 1,97±0,12 (табл. 1). Изучение параметров церебральной гемодинамики (МК и ССМ) при введении препарата I в обеих исследуемых дозах не выявило значимых отличий от животных контрольной группы (табл. 1). Однако курсовое введение препарата II, содержащего винпоцетин в дозе как 1,96 мг/кг, так и 7,84 мг/кг, препятствовало повышению тонуса мозговых сосудов, обусловленного ренальной гипертензией (табл. 1).
Экспериментально установлено, что у животных после ишемии головного мозга уже в первые 5 мин реперфузии отмечается развитие выраженного падения мозгового кровотока: развитие фазы гипоперфузии или феномена «no-reflow» (табл. 2). Анализ показателей церебральной гемодинамики в постишемическом периоде свидетельствует о том, что существенное снижение мозгового кровотока у животных контрольной группы обусловлено выраженным повышением цереброваскулярного сопротивления (более 3,8). Исследование влияния комбинации I, не содержащей винпоцетин, на МК, ССМ и САД у животных с АГ, перенесших ишемию головного мозга, не выявило дозозависимого влияния на параметры церебральной гемодинамики в постишемическом периоде. Следует отметить, что в дозе как 1,96 мг/кг, так и 7,84 мг/кг (табл. 2) препарат, препятствуя постишемической вазоконстрик-ции мозговых сосудов, способствует поддержанию мозгового кровотока на достаточно стабильном уровне в течение всего наблюдаемого реперфузи-онного периода.
Нивелирование постишемической гипоперфузии отмечено и при использовании препарата II, содержащего винпоцетин» в дозах 1,96 и 7,84 мг/кг, у животных с АГ (табл. 2). Следует, однако, заметить, что введение в комбинированный антигипертензивный препарат винпоцетина способствовало еще менее выраженной вазоконстрикции церебральных сосудов в реперфузи-онном периоде, чем вазоконстрикция, которая была
Таблица 1
Влияние комбинированного антигипертензивного средства на артериальное давление (САД), мозговой кровоток (МК) и сопротивление сосудов мозга (ССМ) у крыс с артериальной гипертензией (через 21 день после начала лечения)
Условия эксперимента САД, мм рт. ст. МК, мл/100 г/мин ССМ, мм рт. ст./мл/100 г/мин
Контрольные опыты 165,0±2,7 85,3±5,8 1,97±0,12
Препарат I - 1,96 мг/кг 127,5±6,3* 74,8±6,5 1,77±0,18
Препарат I - 7,84 мг/кг 123,3±5,4* 71,3±6,8 1,79±0,16
Препарат II - 1,96 мг/кг, содержащий винпоцетин 118,3±2,7* 91,3±5,1 1,31±0,16*
Препарат II - 7,84 мг/кг, содержащий винпоцетин 120,8±2,7* 94,0±5,4х 1,31±0,08*х
Примечание: в таблицах 1 и 2 обозначены статистически значимые изменения (Р<0,05) относительно: * - животных контрольной группы; х - животных, получавших препарат I в аналогичной дозе.
Таблица 2
Влияние комбинированного антигипертензивного средства на системное артериальное давление (САД), мозговой кровоток (МК) и сопротивление сосудов мозга (ССМ) у крыс с артериальной гипертензией, осложненной острой ишемией головного мозга (через 21 день после начала лечения)
Условия эксперимента Показатели Исходные показатели Изменение показателей после ишемии мозга
5 мин 15 мин 60 мин
Контрольные опыты САД 165,0±2,7 164,2±4,5 162,5±3,6 158,3±4,5
МК 85,3±5,8 61,8±8,6 44,3±5,8 33,01,3±
ССМ 1,97±0,12 2,83±0,42 3,87±0,47 4,84±0,21
Препарат I - 1,96 мг/кг САД 127,5±6,3 126,7±4,5 124,2±5,4 123,3±3,6
МК 74,8±6,5 75,5±4,5 63,5±6,7 57,3±3,4
ССМ 1,77±0,18 1,70±0,10* 2,00±0,15* 2,18±0,12*
Препарат I - 7,84 мг/кг САД 123,3±5,4 127,5±2,7 120,8±3,6 120,0±2,7
МК 71,3±6,8 85,3±7,0 70,0±5,2 67,2±4,7
ССМ 1,79±0,16 1,52±0,09* 1,76±0,11* 1,82±0,14*
Препарат II, содержащий винпоцетин, 1,96 мг/кг САД 118,3±2,7 121,7±2,9 119,2±2,7 116,9±3,6
МК 91,2±5,1 97,8±8,5 80,7±4,5 82,0±6,8
ССМ 1,31±0,06*х 1,28±0,09*х 1,49±0,06*х 1,46±0,10*х
Препарат II, содержащий винпоцетин, 7,84 мг/кг САД 120,8±2,7 123,3±2,7 118,3±1,8 119,2±4,5
МК 94,0±5,4 102,3±7,0 86,7±5,4 86,0±6,3
ССМ 1,31±0,08* 1,23±0,07*х 1,38±0,06*х 1,40±0,09*х
зафиксирована у животных, получавших терапию без винпоцетина.
Обсуждение
Многочисленными исследованиями установлено, что у больных артериальной гипертензией выявляются нарушения мозгового кровообращения, которые нередко становятся причиной инсульта [5, 6]. В связи с этим у таких пациентов оправдано проведение нейро-протекторной терапии. Среди лекарственных средств, зарекомендовавших себя в качестве эффективных нейропротекторов, особое место занимает винпоце-тин, обладающий сосудистым и метаболическим действием. В связи с этим представляются целесообразными включение в антигипертензивное лекарственное средство винпоцетина и изучение его эффективности в качестве корректора церебральных нарушений ишеми-ческого генеза.
Позитивные изменения со стороны церебральной гемодинамики, которые были зафиксированы у животных, получавших курсовое введение комбинации, содержащей винпоцетин, обусловлены его сосудистыми и метаболическими эффектами. Известно, что винпоцетин избирательно улучшает кровоснабжение головного мозга при церебральной ишемии за счет нескольких механизмов. Во-первых, это сосудистый эффект препарата, но не за счет расширения сосудов, а благодаря антивазоконстрикторному действию. Препарат усиливает кровоснабжение ишемизированной области, не вызывая феномена «обкрадывания», но при этом кровоток в здоровой области не изменяется. В сосудистых воздействиях имеет значение увеличение в тканях цАМФ, который опосредует молекулярные эффекты простациклина на тромбоциты и глад-комышечную систему сосудистой стенки. Это, в свою очередь, приводит к снижению содержания кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов и рассла-
блению миофибрилл. Следует также отметить метаболическое действие винпоцетина, которое реализуется благодаря увеличению транспорта кислорода к клеткам головного мозга вследствие уменьшения сродства к нему эритроцитов, усиления поглощения и метаболизма глюкозы [1, 2].
В работе особое внимание уделяли влиянию объектов исследования на параметры церебральной гемодинамики с сочетанной патологией - артериальной гипертензией и острой ишемией головного мозга. Экспериментально установлено, что в исследуемых дозах препарат, содержащий винпоцетин, ограничивает выраженность постишемического снижения мозгового кровообращения, а также вазоконстрикторные реакции церебральных сосудов. Следует отметить, что курсовое применение антигипертензивного средства, не содержащего винпоцетин, оказывает менее выраженное влияние на показатели церебральной гемодинамики. Многочисленными работами установлено, что положительный эффект винпоцетина в острейшей фазе ише-мического инсульта связан со способностью препарата противодействовать усилению гемостатической активации, стимулируемой, с одной стороны, напряжениями потока крови и, с другой - мощным выбросом тром-бопластических соединений из поврежденной ткани мозга, усиливающих прокоагулянтную направленность и дисбаланс факторов гуморальной регуляции гемостаза [1]. Это обстоятельство в действии препарата является очень важным, т. к. в острой стадии ишемического инсульта гиперагрегация тромбоцитов развивается на фоне увеличения всего пула нейрогуморальных регуляторов, включая катехоламины и простаноиды. Кроме того, усиление гемостатической регуляции, сопровождаемое дисбалансом между тромбоксаном и эндогенным антиагрегантом простациклином, сочетается с признаками истощения атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия [5].
Таким образом, проведенное экспериментальное 4. Демченко И. Т. Измерение органного кровотока с помощью
исследование свидетельствует о целесообразности водородного клиренса // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. -
включения в комбинированное антигипертензивное 1981. - Т. 67. № 1. - С. 178-183.
средство винпоцетина с целью коррекции цереброва- 5. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия / Под
скулярных нарушений, обусловленных артериальной ред. П. А. Лебедева. - М.: ОФОРТ, 2010. - 192 с. гипертензией. 6. Котова О. В. Роль комбинированных препаратов в лечении
хронических сосудистых заболеваний головного мозга // Новая ап-
ЛИТЕРАТУРА тека. - 2008. - № 12. - С. 80-81.
1. Ваизова О. Е., Венгеровский А. И., Алифирова В. М. 7. Невзорова В. А., Захарчук Н. В., Плотникова И. В. Состоя-Эндотелийпротекторные эффекты винпоцетина, пентокси- ния мозгового кровотока при гипертонических кризах и возможно-филлина и эналаприла у больных хронической ишемией сти его коррекции // Кардиология. - 2007. - № 12. - С. 20-24. головного мозга //Эксперим. и клин. фармаколол. - 2011. - 8. Руководство по экспериментальному (доклиническому) из-Т. 74. № 4. - С. 10-13. учению новых фармакологических веществ / Под общей редак-
2. Виноградов О. И. Вторичная профилактика ишемического цией члена-корреспондента РАМН, профессора Р. У. Хабриева. -инсульта и транзиторных ишемических атак // Клин. фармакол. и М., 2005. - 598 с.
терапия. - 2007. - № 4. - С. 52-61. 9. Хафизьянова Р. Х. Математическая статистика в экспери-
3. Галенко-Ярошевский П. А., Гацура В. В. Методы поиска и ментальной и клинической фармакологии / Р. Х. Хафизьянова, доклинического исследования специфической активности потен- И. М. Бурыкин, Г. Н. Алеева. - Казань: Медицина, 2006. - 374 с. циальных сердечно-сосудистых средств. - Краснодар: Просвещение-Юг, 2005. - 249 с. Поступила 15.03.2013
е. ю. масленников1, д. е. росторгуев1, е. а. герасименко2
о возможности фармакологической защиты имплантатов для остеосинтеза от агрессивного воздействия биологических сред
Кафедра военно-полевой хирургии с курсом военно-полевой терапии Ростовского государственного медицинского университета;
2Институт аридных зон ЮНЦ РАН, Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, тел. +7-928-604-00-90. E-mail: ed.rost@mail.ru
Предложен способ профилактики послеоперационных осложнений при накостном остеосинтезе переломов, основанный на изоляции имплантата от биологических тканей путём интраоперационного покрытия области перелома и поверхностей пластины фибрин-коллагеновым комплексом ТахоКомб®. Комбинированное применение фибрин-коллагенового покрытия с металлоконструкциям для остеосинтеза приводит к уменьшению реакции биологических тканей на ксеноматериал.
Ключевые слова: остеосинтез, имплантаты, фармакологическая защита, ТахоКомб®.
Е. Yu. MASLENNIKOV*, D. E. ROSTORGUEV, E. A.GERASIMENKO2
ABOUT THE POSSIBILITY OF PHARMACOLOGICAL IMPLANTS FOR PROTECTION FROM OSTEOSYNTHESIS AGGRESSIVELY IMPACT BIOLOGICAL FLUIDS
Department of military-field surgery with the policy of the military-field therapy of Rostov state medical university, institute of arid zones of the Southern scientific centre Russian academy of sciences, Russia, 344022, Rostov-on-Don, Nakhitchevansky, 29, tel. +7-928-604-00-90. E-mail: ed.rost@mail.ru
We propose a method for the prevention of postoperative complications after osteosynthesis of fractures, based on the isolation of the implant from biological tissues by intraoperative coverage area of the fracture surface of the plate and fibrin-collagen complex Tachocomb. Combined use of fibrin kollagenovgo coating steel structures for osteosynthesis decreases the response of biological tissues to ksenomaterial.
Key words: osteosynthesis implants, pharmacological protection, Tachocomb.
Одной из причин развития осложнений при опера- обусловлен изменением объёмных и поверхностных тивном лечении переломов является изменение би- свойств имплантатов под влиянием агрессивных био-осовместимости имплантатов для остеосинтеза при логических сред [10, 11].
их длительном контакте с тканями организма [6, 12, Одним из путей профилактики постимплантацион-17]. Регресс биосовместимости может быть причинно ных осложнений является нанесение на поверхности
