CC BY
193https://dOi.Org/10.26442/26586630.2020.2.200238
Обзор
Влияние витамина D на иммунный ответ организма
И.Н. Захарова*1, С.В. Мальцев1, А.Л. Заплатников1, Л.Я. Климов2, А.Н. Пампура3, В.А. Курьянинова2, И.В. Бережная1, Е.Д. Ждакаева1, М.А. Симакова1, А.Н. Цуцаева2, С.В. Долбня2, Н.Е. Верисокина2, А.А. Крушельницкий4, А.В. Махаева5, Д.А. Сычев1
1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ставрополь, Россия;
3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
4ГБУЗ МО «Щелковский перинатальный центр», Щелково, Россия;
5ГБУЗ «Детская городская поликлиника №140» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия *zakharova-rmapo@yandex.ru
Аннотация
Литературный обзор посвящен влиянию витамина D на иммунный ответ организма. Как показывают исследования, витамин D способен ингибиро-вать синтез провоспалительных цитокинов и, как следствие, играть важную роль в формировании иммунной толерантности, что важно при инфекционных, аутоиммунных заболеваниях и у пациентов после трансплантации органов. Витамин D может применяться как в качестве профилактики, так и в лечебных целях при инфекционных заболеваниях, в онкогематологии, аллергологии, гастроэнтерологии, а также способен влиять на внутриутробное развитие плода и иммунный ответ новорожденного, снижая риск развития патологии беременности, преждевременных родов и патологии плаценты, а также уменьшая частоту, степень тяжести и риск неблагоприятного исхода у новорожденных с врожденной и приобретенной инфекционной патологией. В постнатальном периоде нормальная обеспеченность витамином D не только снижает частоту, но и предотвращает формирование тяжелых форм аутоиммунных, аллергических заболеваний у детей и подростков. Ключевые слова: витамин D, иммунитет, кальцитриол, плацента, инфекционные заболевания, аутоиммунные болезни.
для цитирования: Захарова И.Н., Мальцев С.В., Заплатников А.Л. и др. Влияние витамина D на иммунный ответ организма. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020; 2: 29-37. DOI: 10.26442/26586630.2020.2.200238
Review
Influence of vitamin D on the immune response of the organism
Irina N. Zakharova*1, Stanislav V. Maltsev1, Andrei L. Zaplatnikov1, Leonid Ya. Klimov2, Aleksandr N. Pampura3,
Viktoriia A. Kuryaninova2, Irina V. Berezhnaya1, Ekaterina D. Zhdakaeva1, Mariia A. Simakova1, Anna N. Tsutsaeva2,
Svetlana V. Dolbnya2, Natalia E. Verisokina2, Anatolii A. Krushelnitsky4, Anastasiia V. Makhaeva5, Dmitrii A. Sychev1
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
2Stavropol State Medical University, Stavropol, Russia;
3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
4Shchyolkovo Perinatal Center, Shchyolkovo, Russia;
5Children's City Clinic №140, Moscow, Russia
*zakharova-rmapo@yandex.ru
Abstract
A literature review is devoted to the effect of vitamin D on the body's immune response. Studies show that vitamin D is able to inhibit the synthesis of pro-inflammatory cytokines, and, as a result, play an important role in the formation of immune tolerance, which is important in infectious, autoimmune diseases and in patients after organ transplantation. Vitamin D can be used both as a prophylaxis and for therapeutic purposes for infectious diseases, in oncohematology, allergology, gastroenterology, and can also affect the intrauterine development of the fetus and the immune response of the newborn, reducing the risk of pregnancy pathology, risks of premature birth and placenta pathology, as well as reducing the frequency, severity and risk of adverse outcome in newborns with congenital and acquired infectious diseases. In the postnatal period, normal provision with vitamin D not only reduces the frequency, but also prevents the formation of severe forms of autoimmune, allergic diseases in children and adolescents. Key words: vitamin D, immunity, calcitriol, placenta, infectious diseases, autoimmune diseases.
For citation: Zakharova I.N., Maltsev S.V., Zaplatnikov A.L. et al. Influence of vitamin D on the immune response of the organism. Consilium Medicum. 2020; 2: 29-37. DOI: 10.26442/26586630.2020.2.200238
Введение
Наряду с давно изученной ролью витамина D в регуляции кальциево-фосфорного гомеостаза, в последнее время был достигнут значительный прогресс в понимании участия витамина D и в других функциях организма человека, включая врожденный и адаптивный иммунитет (см. рисунок) [1].
Для проявления своей биологической активности витамин D подвергается двухступенчатому гидрокси-
лированию, благодаря ферментам семейства цитохро-мов Р450: в купферовских клетках под воздействием 25-гидроксилазы ^Р3А4), а также CYP2C9 и CYP2D6 холекальциферол превращается в первый промежуточный метаболит - 25-гидроксивитамин D -25(ОН^, или кальцидиол.
Далее в проксимальных извитых канальцах почек из 25(ОН^, метаболизированного в печени, под действием 1а-гидроксилазы (CYP27B1), 24-гидроксилазы
Роль витамина D в регуляции систем организма [1]. The role of vitamin D in the regulation of body systems [1].
Диета
Холекальциферол (витамин D3)
Превитамин D
7-дегидро-холестерол
Ультрафиолетовое облучение
Витамин D3 25-гидроксилаза (CYP2R1, CYP27A1)
25(OH)D сыворотки крови - основной маркер статуса витамина D
а м е т с и с
DC
а н н
и р
к
а р
а
С
у
а D н и м а т и
m
Экстраренальное гидроксилирование
Ренальное гидроксилирование
25(OH)D-1 a-гидроксилаза (CYP27A1)
J L J
У
1,25(OH)2D - гормонально активная форма витамина D
• Метаболизм глюкозы
• Ангиогенез
• Апоптоз
• Клеточная пролиферация и дифференцировка
• Скелетные/сердечная мышцы
1,25(ОН)
С^Иммунная функция
Ткальция сыворотки ¿паратиреоидного гормона Т минерализация костей
Изменение
хроматина
Врожденный иммунитет Адаптивный иммунитет
а м е т с и с я а н н
и р
к о ■з н
m
D н и м а т и
m
Дендритные клетки
Моноциты
Макрофаги
ТIL-10, TILCCL22, ¿IL-12, ¿IL-8, ¿TNF-a, J.IL-23, ¿IFN-g ¿созревания, ¿антигенной презентации
Т дифференцировки
Антимикробный ответ: Ткателицидин, Тдефензин, Т фагоцитоз, ¿IL-1, ¿IL-6, ¿TNF-a
¿Th1
ТTh2
ТTreg
¿B-клеток
Т IFN-g, ТIL-5, ТIL-13, ¿IL-2
ТIL-4, ТIL-5 ТIL-10, ^GF-p _
¿иммуноглобулинов
¿воспаления ¿аутоиммунитета
(CYP24A1, CYP93E1) происходит образование гормонально активной формы витамина Б - кальцитриола [1,25-Дигидроксивитамин Б - 1,25(ОН)2Б] или альтернативного метаболита 24,25(ОН)2Б [2].
На сегодняшний день описан ряд механизмов, обеспечивающих роль активных форм витамина Б в патогенезе воспалительных и аутоиммунных заболеваний посредством его взаимодействия с рецепторами витамина Б (VБR), локализованными практически на всех клетках иммунной системы организма человека [2-4].
Дендритные клетки, являющиеся наиболее мощными антигенпрезентирующими клетками врожденной иммунной системы, стимулирующими лимфоциты через презентацию антигена, являются основными мишенями для кальцитриола [5].
Нейтрофилы являются клетками врожденной иммунной системы, которые участвуют в контроле инфекционных заболеваний через микробицидные механизмы, такие как фагоцитоз, дегрануляция и высвобождение нейтрофильных внеклеточных «ловушек» (сетей). Сети - структуры ДНК, которые высвобождаются путем деконденсации, распространения хроматина и присоединения различных белков, включая
нейтрофильную эластазу (ОТ), пептидиларгининдеа-миназу 4 (РБА4) и миелопероксидазу (МРО) [6]. В исследовании показано, что 1,25(ОН)2Б индуцировал продукцию нейтрофильных ловушек. Кроме того, обнаружено повышение уровня матричной РНК (мРНК) TLR7 и интерферона (ИФН)-а в результате активации нейтрофилов под эффектом 1,25(ОН)2Б, что может ограничить распространение вирусных патогенов [7].
Активные метаболиты витамина Б посредством ин-гибирования секреции провоспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ)-12 и повышения продукции имму-носупрессивного цитокина ИЛ-10 уменьшают представление антигена, что поддерживает незрелый фенотип иммунных клеток и толерогенные свойства лимфоцитов [8].
Кроме того, кальцитриол способен влиять и на другие звенья врожденного иммунитета, а именно стимулировать продукцию антимикробных пептидов (АМП) кателицидина LL-37 и разных семейств дефензинов посредством его взаимодействия с VБR промоторной части генов, ответственных за синтез определенных АМП, а также путем прямого взаимодействия с ТоП-Цке-рецепторами (TLR). В многочисленных исследованиях
показано, что АМП обладают широким спектром действия в отношении разных бактерий, вирусов и грибов [9-12].
Помимо этого кальцитриол способен ослаблять эффекты ТЫ и стимулировать пролиферации №2-кле-ток. Кальцитриол индуцирует синтез, секрецию и высвобождение противовоспалительных цитокинов, при этом ингибируя активность провоспалительных цито-кинов [4, 13, 14]. Продемонстрировано подавление пролиферации Т-лимфоцитов за счет снижения транскрипции ИЛ-2 под действием 1,25(ОН)^ [15].
Т-киллеры, также известные как CD8, уничтожают вирусинфицированные и опухолевые клетки, а также клетки, вовлеченные в провоспалительные процессы и аутоиммунитет. Кальцитриол способен повышать пролиферацию CD8 без антигенной стимуляции, что связано с повышенной продукцией ИЛ-2 [16]. Несколько исследований также показали, что витамин D регулирует экспрессию ИЛ-6, ИЛ-12, фактора некроза опухоли а (ФНО-а), ИЛ-5 и ИФН-р [1, 6, 15].
Влияние на иммунную систему желудочно-кишечного тракта
Известно, что кишечник является мощным иммунным органом. Витамин D способен влиять на функцию практически каждой клетки в кишечнике, связываясь с VDR и транскрибируя соответствующие гены. Витамин D обеспечивает необходимый уровень АМП в слизи, что поддерживает целостность эпителия, усиливая межклеточные соединения. Если даже бактерии проникают в эпителиальный слой и попадают в ин-терстиций, иммунные клетки, такие как макрофаги, дендритные клетки и врожденные лимфоидные клетки, вызывают воспаление и запускают адаптивный иммунный ответ, активируя ТЫ/ТЫ7-клетки.
Витамин D способен «успокаивать» адаптивную иммунную систему, подавляя ТЫ/ТЫ7-клетки и благоприятствуя Treg-клеткам. О важности витамина D и VDR в гомеостазе кишечника свидетельствует развитие хронического воспалительного состояния при нарушении этой сигнальной системы [17].
В желудочно-кишечном тракте кальцитриол увеличивает продукцию противовоспалительного ИЛ-10 макрофагами, дендритными клетками и Т-лимфоци-тами, регулирует выработку ИЛ-22 в желудочно-кишечном тракте, что защищает от инфекционных агентов и воспаления, локально ингибирует Т-клетки, ИФН-у и ИЛ-17 для разрешения воспаления после инфекционного поражения [18].
Дефицит кальция и 1,25(ОН);Л снижает уровень ИЛ-10, что приводит к увеличению продукции провоспалительных ФНО-а, ИЛ-6 и, возможно, ИНФ-у, что, в свою очередь, увеличивает вероятность развития воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) [19-21]. В условиях воспаления слизистая оболочка кишечника поглощает меньше кальция, что в дальнейшем усугубляет воспалительный процесс за счет сдвига в иммунном ответе в сторону увеличения продукции провоспа-лительных хемокинов и, следовательно, стимуляции аутоиммунитета. Этим обстоятельством можно объяснить географическую неоднородность ВЗК, выражающуюся в заметном увеличении их распространенности по мере удаления от экватора на север и на юг. Уменьшенное воздействие солнечного света в отсутствие дополнительной дотации витамина D вызывает временную гипокальциемию [22, 23]. В частности, высокая заболеваемость ВЗК наблюдается у людей, проживающих в северных широтах (например, в Великобритании и Скандинавии, на севере США) по сравнению с южными, что связано с различиями в продолжительности и интенсивности воздействия солнечного света [24-27]. Показано, что люди, живущие вблизи экватора, имеют низкий риск развития ВЗК, однако при переезде в страны с умеренным климатом риск развития этих заболеваний увеличивается [28].
роль витамина й в снижении риска онкологических заболеваний и риска отторжения трансплантата
Низкие уровни витамина D ассоциированы с повышенным риском возникновения рака молочной железы и толстой кишки [29], мочевого пузыря [30].
Имеются данные, что поддержание адекватного уровня витамина D у реципиентов после трансплантации костного мозга снижает риск отторжения трансплантата и рецидива заболевания, предупреждает развитие инфекционных осложнений [31, 32].
Также было показано, что частота развития реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после трансплантации ниже среди пациентов с адекватным уровнем витамина D по сравнению с группой пациентов с дефицитом витамина D. Так, в исследовании К Sproat и соавт. (Кливленд, США) из 289 пациентов с миелобластным и лимфобластным лейкозом после трансплантации костного мозга у 58 (20%) развилась реакция «трансплантат против хозяина», при этом у 52 (89,7%) из них был диагностирован дефицит витамина D [33]. Общее действие заключается в блокировании индукции цитокинов Т-лимфоцитов, таких как ИФН-у, и в стимулировании ТЫ2-клеточных ответов, усиливающем продукцию ИЛ-4. В условиях дефицита витамина D ингибируются дифференцировка и созревание дендритных клеток - через снижение экспрессии основных молекул комплекса гистосовместимо-сти II класса и CD40, CD80 и CD86 [31].
Исследование, проведенное Рабочей группой по трансплантационным осложнениям Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга, рекомендовало разработать рекомендации по стандартизации критериев оценки и ведения пациентов с дефицитом витамина D, перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга [32].
Витамин й и аутоиммунитет
Изучалось влияние витамина D на уровень экспрессии в периферической крови мононуклеаров больных рассеянным склерозом. Корреляционный анализ между экспрессией генов и сывороточным уровнем витамина D показал повышение уровней провоспалительных ци-токинов ИЛ-6 и ИЛ-17А, причем данная связь была более выражена у представительниц женского пола [34].
Выявлена обратная связь концентрации витамина D с развитием ряда аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, тиреотоксикоз, сахарный диабет 1-го типа, метаболический синдром, ири-доциклит, болезнь Крона, язвенный колит, вульгарный псориаз, серопозитивный ревматоидный артрит, по-лимиалгия ревматического генеза [35]. При исследовании сыворотки крови пациентов с ревматоидным артритом все метаболиты витамина D были значительно ниже в синовиальной жидкости по сравнению с сывороткой крови, причем уровни 25(ОН^ и 3-ерь 25(ОН^ коррелировали с маркерами активности [36].
Влияние на плод и младенца
Беременность является одним из наиболее критически значимых периодов влияния дефицита витамина D в онтогенезе. Уровень 25(ОН^<20 нг/мл связан с неблагоприятными исходами у новорожденных [37].
Витамин D обладает комплексными иммунорегуля-торными свойствами, он модулирует врожденный иммунный ответ путем индукции синтеза LL-37, который экспрессируется в эпителиальных клетках дыхательных путей, и эндогенного АМП, продуцируемого макрофагами и нейтрофилами. Наряду с доказанным антибактериальным действием АМП могут иметь и противовирусные эффекты, основанные на наблюдаемой активности в отношении вируса простого герпеса 1-го типа, аденовируса, ВИЧ [38, 39]. Витамин D необходим для ИФН-у-зависимых Т-клеточных реакций на инфекцию, и при состояниях с низким содержанием кальци-
диола очевидной становится дисфункциональная активность макрофагов [40].
В Польше проведена оценка концентрации витамина Б у беременных женщин, влияния на течение беременности, здоровье беременных и их потомства. Так, например, бактериальный вагиноз статистически значимо чаще встречался у женщин с дефицитом и недостаточностью кальцидиола (р<0,05). Убедительно продемонстрирована взаимосвязь между дефицитом и недостаточностью 25(ОН)Б во время беременности и последующей частотой респираторных инфекций у детей (р<0,05) [41].
В период с 2015 по 2016 г. изучалось влияние дефицита витамина Б в ранние сроки беременности на воспаление в плаценте у 2648 женщин с угрозой прерывания беременности. Обнаружено, что материнские уровни 25(ОН)Б были значительно ниже в группе, где плацента имела признаки воспаления, чем в группе без признаков воспаления (р=0,025). Частота неблагоприятных исходов у новорожденных, включая сепсис (0,5% против 2,4%) и внутриутробную инфекцию плода (5,7% против 15,6%), была значительно выше у женщин с выраженным дефицитом витамина Б (р<0,001) [42].
Имеются исследования, в которых доказано, что от уровня кальцидиола у беременных зависит риск передачи ВИЧ-инфекции ребенку. В ходе проведенного в Танзании исследования показатель 25(ОН)Б в сыворотке крови был оценен у 884 беременных женщин, а затем и у младенцев. Концентрация материнского кальцидиола менее 32 нг/мл была связана с более высоким риском передачи ВИЧ от матери к ребенку, а именно на 46%. Более того, дети, рожденные от женщин с низким уровнем витамина Б, имели риск смерти во время последующего наблюдения, который был выше на 61% [43]. В крупном французском исследовании было доказано, что дефицит кальцидиола встречался чаще у детей с ВИЧ, чем у здоровых младенцев из контрольной группы [44]. Аналогичные результаты в США были получены R. Rutstein и соавт. [45].
В ходе исследования плаценты женщин, имеющих дефицит кальцидиола, у которых родились мальчики, была получена более высокая продукция ИЛ-6 и ИЛ-1| по сравнению с исследуемыми плацентами из группы контроля. Это говорит о том, что плод мужского пола, который развивается в организме матери с дефицитом 25(ОН)Б, оказывается особенно уязвимым по отношению к вирусному воздействию, что может иметь весьма неблагоприятные последствия [46].
Плацента опосредует материнский иммунный ответ в отношении плода и является одним из основных источников витамина Б, а он, в свою очередь, обладает некоторыми неонатальными защитными свойствами против инфекционных заболеваний [47]. Сообщения о связи между дефицитом витамина Б и функцией плаценты показали, что витамин Б может ингибировать воспаление в плаценте путем активации комплекса VБR/ядерный фактор кВ [42, 48].
Влияние витамина й на развитие аллергии
В исследовании S. Мипк№ауаг1а№ и соавт. (2019 г.) продемонстрирована связь между концентрацией витамина Б и риском развития астмы у двух групп населения разной этнической принадлежности, проживающих в различных географических районах. В исследование вошли 328 тайваньских детей и 381 монгольский ребенок. Наблюдался достоверно более низкий уровень витамина Б у монгольских испытуемых по сравнению с тайваньскими детьми (р<0,01). Уровень витамина Б у детей с астмой был значительно ниже, чем у здоровых детей как в тайваньской, так и в монгольской популяциях (р<0,01). Кроме того, авторами обнаружено, что повышенной восприимчивости к бронхиальной астме способствуют генотип ге2228570 VБR (относительный риск 3,763) и концентрация 25(0Н)Б<40 нг/мл [49].
Уровень витамина D в сыворотке крови при бронхиальной астме отрицательно связан с выраженностью ремоделирования дыхательных путей за счет, в частности, снижения регуляции активности сигнального пути Wnt/p-катенина [50].
K. Yip и соавт. сообщили, что тучные клетки мыши и человека могут локально преобразовывать 25(OH)D в 1,25(OH)2D через активность CYP27B1. Кроме того, они показали, что оба метаболита могут подавлять иммуноглобулин E-опосредованную провоспалительную и сосудорасширяющую медиаторную продукцию тучными клетками человека в зависимости от генотипа VDR. Также установлено, что эти метаболиты значительно снижают иммуноглобулин E-опосредованную пассивную реакцию кожной анафилаксии [51].
Также показано, что коррекция дефицита витамина D путем соответствующего ухода за кожей и достаточного воздействия ультрафиолетового излучения может изменить риск реализации пищевой аллергии [52].
A. Ramadan и соавт. удалось проанализировать экспрессию гена VDR и статус витамина D у детей с астмой, а также оценить его влияние на тяжесть заболевания и уровень мРНК VDR. Повышение уровня 25(OH)D значительно улучшало контроль астмы и показатели спирометрии. Была обнаружена достоверная положительная корреляция между уровнем 25(OH)D, объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду и форсированной жизненной емкостью легких (p<0,01). Испытуемые с хорошо контролируемой астмой имели более высокие уровни 25(OH)D в сыворотке крови, чем дети с частично контролируемой или неконтролируемой астмой [53].
Влияние витамина D на развитие инфекционных заболеваний
Дефицит витамина D связан с повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям различной природы, включая вирусные, бактериальные и грибковые инфекции [54, 55].
Недавний метаанализ показывает, что уровень 25 нмоль/л является критическим порогом дефицита витамина D и связан с повышенным риском развития острой респираторной инфекции [56].
В исследовании C. Eroglu и соавт. оценивалась взаимосвязь между уровнем витамина D, вирусными инфекциями и тяжестью приступов у детей с рецидивирующими бронхитами. Всего были включены 52 пациента с бронхитами в возрасте от 12 до 60 мес, имеющих в анамнезе 3 и более эпизодов бронхообструкции в прошлом году и 54 здоровых ребенка. У всех детей были измерены показатели 25(OH)D. Уровень витамина D в сыворотке крови в группе больных был статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой - 20,2±8,01 нг/мл и 27,09±8,78 нг/мл соответственно (р<0,001). Вирус был выявлен у 38 (73,1%) больных, наиболее часто выявляемым вирусом был ри-новирус (63,2%), у 14 (36,8%) пациентов обнаружена коинфекция [57].
Витамин D способен контролировать воспалительные цитокиновые реакции макрофагов через ось TLR4/NF-kB/miR-155-5p/SOCS-1 при лихорадке Денге [58].
В исследовании A. Bhargava и соавт., в которое вошли 168 пациентов с хроническим периодонтитом, показано, что лишь 19,6% из обследованных лиц имели оптимальную обеспеченность витамином D. Клинико-биохимическое исследование показало статистически значимую связь между уровнем 25(OH)D сыворотки крови и периодонтальными показателями. В частности, показана отрицательная корреляция между обеспеченностью витамином D и десневым индексом (r=-0,45, р=0,001), глубиной десневого кармана (r=-0,23, р=0,002), а также частотой обострения (r=-0,36, р=0,0001). Авторы показали, что пациенты с тяжелым течением периодонтита имеют статистиче-
Аква Петрим®
Витамин Р №1
по назначениям врачей России1
Всасывается в ЖКТ независимо от степени его зрелости и сопутствующей патологии23
л* .
АкваДетрим
Витамин D3
таблетки растворимые
АкваДетрим
Витамин D3
водный раствор
U№m
НОВИНКА!
АкваДетрим'
1мшы(иф«рол) »■■»»ициутр 1
М*пга Л»«
В1 капле 'Зчл
около 500 ME
АкваДетрим
Витамин D3
таблетки растворимые
60 таблеток
Г
90 таблеток
ME
1. Ipsos COMCON Pharma-Q 2018 (Autumn wave) & PrlndexAutumn 2018 - shares %, Pharma-Q autumn 2018 - Аквадетрим, водный раствор.
2. ИМП препарата Аквадетрим" от 06.10.2008; ИМП препарата Аквадетрим от 25.03.2019
3. Стенина О.И. Гипокальциемическая тетания и рахит у детей первых двух лет жизни // Практика педиатра, февраль 2013 РЕКЛАМА
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
Схема профилактики гиповитаминоза D у детей в РФ [Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков в Российской Федерации: современные подходы к коррекции»] Scheme of prevention of hypovitaminosis D in children in the Russian Federation
Возраст Профилактическая доза, МЕ/сут Профилактическая доза для Европейского Севера России, МЕ/сут
грудное вскармливание искусственное вскармливание грудное вскармливание искусственное вскармливание
1-6 мес 1000 1000 1000 1000
6-12 мес 1000 1000 1500 1500
1-3 года 1500 1500
3-18 лет 1000 1500
ски значимо более низкие показатели обеспеченности витамином D по сравнению с легким и среднетя-желым течением (р=0,0001) [59].
У больных активным туберкулезом отмечалось снижение сывороточного уровня кальцидиола. Уровни витамина D и VDR у пациентов с туберкулезом по сравнению со здоровыми людьми были статистически значимо ниже (р<0,001). Напротив, более высокие уровни экспрессии VDR у здоровых лиц, находящихся в бытовых контактах с больными, по сравнению с зараженными туберкулезом лицами позволяют предположить вероятную протективную роль нормального статуса витамина D в предотвращении инфицирования [60].
Mycobacterium tuberculosis, являясь факультативным внутриклеточным патогеном, заражает макрофаги, где избегает элиминации, вмешиваясь в защитные механизмы хозяина, включая слияние фаголизосом. Начальный относительно слабый IRF-опосредованный ответ на ДНК из HN878 и H37Rv увеличивался, если клетки были предварительно обработаны витамином D в течение 72 ч. Оказалось, что предварительная обработка витамином D регулирует несколько вариантов TLR9, а также гены, участвующие в воспалительном иммунном ответе, активации иммунных клеток, регуляции ИФН 1-го типа и регуляции воспаления [61].
Метаанализ показал значимую связь между дефицитом витамина D и сепсисом у детей и новорожденных [62]. Витамин D способен снижать риск заражения ВИЧ-1-инфекцией. По данным исследования «случай-контроль» с участием 413 человек установлено, что здоровые, несущие резистентные аллели генов, имели более высокие уровни витамина D в плазме, мРНК VDR в клетках крови и дефензинов в слизистой оболочке полости рта. Имеется предположение, что витамин D может потенцировать действие противовирусных генов, модулирующих фенотип резистентности HESNs (серопозитивные) [63].
Уровень витамина D в сыворотке крови может быть связан с развитием хронического риносинусита, поскольку обнаружена значительная ассоциация у пациентов с хроническим риносинуситом в сочетании с носовыми полипами [64].
Ряд клинических исследований у пациентов с COVID-19 продемонстрировал избыточную продукцию цитокинов у пациентов, находящихся в критическом состоянии с пневмонией, вызванной SARS-CoV2. Установлено, что витамин D способен предотвращать развитие «цитокинового шторма», предотвращая формирование осложнений, что улучшает прогноз у данной группы пациентов [65].
Заключение
Витамин D является уникальным биологическим гормоноподобным соединением с плейотропным механизмом действия, играющим важную роль в поддержании иммунного баланса в организме, начиная с антенатального периода, на протяжении всей жизни. Дефицит витамина D, к сожалению, достаточно широко распространенный в человеческой популяции, тесно взаимосвязан с иммунной дисфункцией и может иг-
рать роль в патогенезе ряда аутоиммунных, аллергических, инфекционных и онкологических заболеваний.
Выраженный дефицит витамина Б в I триместре является фактором риска развития воспаления в плаценте. Беременные с дефицитом витамина Б подвергаются повышенному риску развития инфекций моче-выводящих путей.
Дефицит и недостаточность витамина Б у беременной женщины неблагоприятно отражается не только на течении беременности, но и на созревании иммунной системы плода, обусловливая более высокую частоту и степень тяжести, прежде всего, инфекционной патологии у новорожденных и детей грудного возраста.
Витамин Б, рецепторы к активным метаболитам которого находятся во всех клетках иммунной системы, оказывает стимулирующее влияние на синтез микро-бицидных соединений - дефензинов и кателицидина, предотвращает избыточную продукцию ряда хемоки-нов, уменьшая выраженность «цитокинового шторма» и нормализуя баланс ТЫДЪ2-иммунного ответа.
Показано значение профилактического назначения витамина Б в профилактике инфекционной, аллергической, онкологической патологии, обусловленное его многоплановыми и разнообразными иммунотроп-ными эффектами.
Использование витамина Б в комплексной терапии ряда распространенных заболеваний позволяет расширить терапевтические возможности, уменьшить частоту осложнений и снизить частоту неблагоприятных исходов, что не только привлекает к изучению этого нутриента различных специалистов, но и заставляет учитывать факт приема препаратов холекальциферола при прогнозировании течения и исходов.
В настоящее время в России утверждена Национальная программа «Недостаточность витамина Б у детей и подростков в Российской Федерации: современные подходы к коррекции», реализация которой должна иметь не только краткосрочные, но и долгосрочные позитивные последствия для популяционного здоровья населения. В таблице представлены профилактические дозы витамина Б у детей, разработанные экспертами на основании проведенных многоцентровых исследований.
Запланированы и в ближайшее время должны стартовать российские многоцентровые исследования, посвященные анализу обеспеченности витамином Б и разработке схемы профилактики и коррекции у детей в дошкольном, школьном и подростковом возрасте, которые позволят создать схему не только массовой профилактики у здоровых детей, но и дифференцированного назначения препаратов холекальциферола пациентам из наиболее уязвимых групп (с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, дефицитом и избыточной массой тела, ожирением и т.д.).
На российском рынке уже более 20 лет успешно применяется препарат Аквадетрим®, представляющий собой водный раствор холекальциферола. За эти годы эффективность препарата многократно подтверждена клиническими исследованиями, в том числе работами, которые легли в основу программы «Недостаточность
витамина D у детей и подростков в Российской Федерации». Витамин D в составе препарата Аквадетрим® поступает в пищеварительный тракт в составе мицелл, обеспечивающих хорошую степень всасывания витамина в тонком кишечнике с минимальной зависимостью от состава диеты, приема лекарственных препаратов, состояния печени.
В настоящее время помимо жидкой формы препарата Аквадетрим® становится доступна и новая форма в форме растворимых таблеток с дозой витамина D 500 МЕ. Препарат в форме растворимых таблеток удобен для применения у детей и подростков. Очевидно, что наличие нескольких лекарственных форм высокоэффективного препарата Аквадетрим®, ориентированных на использование в детской практике, начиная с младенчества (капли) вплоть до 18 лет (растворимые таблетки), а в последующем - и во взрослом возрасте, повышает приверженность приему витамина D, дотация которого необходима во все сезоны и на протяжении всей жизни, что показано в многочисленных российских и зарубежных исследованиях.
Обе формы Аквадетрима зарегистрированы в РФ как лекарственное средство, а не биологически активная добавка, что является очевидным преимуществом.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Vinood B. Patel. Molecular Nutrition. Vitamins. Academic Press, 2020. DOI: 10.1016/C2016-0-02103-4
2. Holick MF, Garabedia M. Vitamin D: photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Primer on the Metabolic Bone diseases and disorders of Mineral Metabolism ed. by M.J. Favus. sixth edition. Chapter 17. Washington, DC: American society for Bone and Mineral Research, 2006; р. 129-37.
3. Мальцев С.В., Рылова Н.В. Витамин D и иммунитет. Практическая медицина. 2015; 86 (1): 114-20.
[Mal'tsev S.V., Rylova N.V. Vitamin D i immunitet. Prakticheskaia meditsina. 2015; 86 (1): 114-20 (in Russian).]
4. Захарова И.Н., Климов ЛЯ., Касьянова А.Н. и др. Современные представления об иммунотропных эффектах витамина D. Вопросы практической педиатрии. 2019; 14 (1): 7-17. DOI: 10.20953/1817-7646-2019-1-7-17
[Zakharova I.N., Klimov L.Ia., Kas'ianova A.N. et al. Sovremennye predstavleniia ob immunotropnykh effektakh vitamina D. Voprosy prakticheskoi pediatrii. 2019; 14 (1): 7-17. DOI: 10.20953/1817-7646-2019-1-7-17 (in Russian).]
5. Barragan M, Good M, Kolls JK. Regulation of Dendritic Cell Function by Vitamin D. Nutrients 2015; 7 (9): 8127-51. DOI: 10.3390/nu7095383
6. Barker T, Rogers VE, Levy M et al. Supplemental vitamin D increases serum cytokines in those with initially low 25-hydroxyvitamin D: a randomized, double blind, placebo-controlled study. Cytokine 2015; 71: 132-8. DOI: 10.1016/j.cyto.2014.09.012
7. Agraz-Cibriana JM, Giraldob DM, Urcuqui-Inchimab S. 1,25-dihydroxyvitamin D3 induces formation of neutrophil extracellular trap-like structures and modulates the transcription of genes whose products are neutrophil extracellular trap-associated proteins: A pilot study. Steroids 2019; 141 (January): 14-22. DOI: 10.1016/j.steroids.2018.11.001
8. Corripio-Miyar Y, Mellanby RJ, Morrison K, McNeilly TN. 1,25-dihydroxyvitamin D3 modulates the phenotype and function of monocyte derived dendritic cells in cattle. BMC Vet Res 2017; 13 (1): 390. DOI: 10.1186/s12917-017-1309-8
9. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Касьянова А.Н. и др. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании противоинфекционной защиты. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2017; 96 (4): 171-9.
[Zakharova I.N., Klimov L.Ia., Kas'ianova A.N. et al. Rol' antimikrobnykh peptidov i vitamina D v formirovanii protivoinfektsionnoi zashchity. Pediatriia. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2017; 96 (4): 171-9 (in Russian).]
10. Захарова И.Н., Цуцаева А.Н., Климов Л.Я. и др. Витамин D и продукция дефен-зинов у детей раннего возраста. Мед. совет. 2020; 1: 158-69. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-1-158-169
[Zakharova I.N., Tsutsaeva A.N., Klimov L.Ia. et al. Vitamin D i produktsiia defenzi-nov u detei rannego vozrasta. Med. sovet. 2020; 1: 158-69. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-1-158-169 (in Russian).]
11. Абатуров А.Е. Катионные антимикробные пептиды системы неспецифической защиты респираторного тракта: дефензины и кателицидины. Дефен-зины - молекулы, переживающие ренессанс (часть 1). Здоровье ребенка. 2011; 7: 161-71.
[Abaturov A.E. Kationnye antimikrobnye peptidy sistemy nespetsificheskoi za-shchity respiratornogo trakta: defenziny i katelitsidiny. Defenziny - molekuly, pere-zhivaiushchie renessans (chast' 1). Zdorov'e rebenka. 2011; 7: 161-71 (in Russian).]
12. Agier J, Brzezinska-Blaszczyk E. Cathelicidins and defensins regulate mast cell antimicrobial activity. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2016; 70 (0): 618-36. DOI: 10.5604/17322693.1205357
13. Yegorov S, Bromage S, Boldbaatar N, Ganmaa D. Effects of vitamin D supplementation and seasonality on circulating cytokines in adolescents: analysis of data from a feasibility trial in Mongolia. Nutr Immunol 2019; 6: 166. DOI: 10.3389/fnut.2019.00166
14. Esche C, Stellato C, Beck LA. Chemokines: key players in innate and adaptive immunity. J Invest Dermatol 2005; 125: 615-28. DOI: 10.1111/j.0022-202X. 2005.23841.x
15. Chambers ES, Suwannasaen D, Mann EH et al. 1a,25-dihydroxyvitamin D3 in combination with transforming growth factor-b increases the frequency of Foxp3 regulatory T cells through preferential expansion and usage of interleukin-2. Immunology 2014; 143 (1): 52-60. DOI: 10.1111/imm.12289
16. Chen S, Lee LF, Fisher TS et al. Combination of 4-1BB agonist and PD-1 antagonist promotes antitumor effector/memory CD8 T cells in a poorly immunogenic tumor model. Cancer Immunol Res 2015; 3 (2): 149-60. DOI: 10.1158/2326-6066
17. Fakhoury MA, Kvietys PR, Kattan WA et al. Vitamin D and intestinal homeostasis: barrier, microbiota, and immune modulation. J Steroid Biochem Mol Biol 2020; 200: 105663. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2020.105663
18. Cantorna MT, Rogers CJ, Arora J. Aligning the paradoxical role of vitamin D in gastrointestinal immunity. Trends Endocrinol Metab 2019; 30 (7): 459-66. DOI: 10.1016/j.tem.2019.04.005
19. Boubali S, Liopeta K, Virgilio L et al. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II regulates IL-10 production by human T lymphocytes: a distinct target in the calcium dependent pathway. Molec Immunol 2012; 52: 51-60. DOI: 10.1016/j.mo-limm.2012.04.008
20. Amirzada M, Jin J. Therapeutic applications of interleukin 24 (IL24). Trop J Pharm Res 2012; 11 (6): 1023-7. DOI: 10.4314/tjpr.v11i6.20
21. Zhu Y, Mahon B, Froicu M, Cantorna M. Calcium and 1a,25-dihydroxyvitamin D3 target the TNF-a pathway to suppress experimental inflammatory bowel disease. Eur J Immunol 2005; 35: 217-24. DOI: 10.1002/eji.200425491
22. Ananthakrishnan AN, Khalili H, Higuchi LM et al. Higher predicted vitamin D status is associated with reduced risk of Crohn's disease. Gastroenterology 2012; 142 (3): 482-9. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.11.040
23. Ananthakrishnan AN, Cheng SC, Cai T et al. Association between reduced plasma
25-hydroxy vitamin D and increased risk of cancer in patients with inflammatory bowel diseases. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12 (5): 821-7. DOI: 10.1016/j.cgh.2013.10.011
24. Linnemana Z, Reisa C, Balajib K et al. The vitamin D positive feedback hypothesis of inflammatory bowel diseases. Medical Hypotheses 2019; 127: 154-8. DOI: 10.1016/j.mehy.2019.04.005.9
25. Hanauer SB. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities. Inflamm Bowel Dis 2006; 12 (1): 3-9. DOI: 10.1097/01.mib.0000195385.19268.68
26. Потрохова Е.А., Соботюк Н.В., Бочанцев С.В., Гапоненко В.П. Витамин D и аутоиммунные заболевания. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2017; 62 (1):
26-32. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-1-26-32
[Potrokhova E.A., Sobotiuk N.V., Bochantsev S.V., Gaponenko V.P. Vitamin D i auto-immunnye zabolevaniia. Ros. vestn. perinatologii i pediatrii. 2017; 62 (1): 26-32. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-1-26-32 (in Russian).]
27. Meeker S, Seamons A, Maggio-Price L, Paik J. Protective links between vitamin D, inflammatory bowel disease and colon cancer. World J Gastroenterol 2016; 22 (3): 933-48. DOI: 10.3748/wjg.v22.i3.933
28. Raman M, Milestone AN, Walters JR et al. Vitamin D and gastrointestinal diseases: inflammatory bowel disease and colorectal cancer. Therap Adv Gastroenterol 2011;
4 (1): 49-62. DOI: 10.1177/1756283X10377820
29. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-81. DOI: 10.1056/NEJMra070553
30. Dunn JA, Jefferson K, MacDonald D et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D is associated with increased bladder cancer risk: A systematic review and evidence of a potential mechanism. J Steroid Biochem Mol Biol 2019; 188: 134-40. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.01.002
31. Arain A, Matthiesen C. Vitamin D deficiency and graft-versus-host disease in hematopoietic stem cell transplant population. Hematol Oncol Stem Cell Therapy 2019; 12 (3): 133-9. DOI: 10.1016/j.hemonc. 2018. 08.001
32. Ros-Soto J, Snowden JA, Salooja N et al. Transplant complications Working Party of the EBMT. Current practice in vitamin D management in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: asurvey by the transplant Complications Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25 (10): 2079-85. DOI: 10.1016/j.bbmt.2019.06.015
33. Sproat L, Bolwell B, Rybicki L et al. Vitamin D level after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: 1079-83. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.12.704
34. Gargari BN, Behmanesh M, Farsani Z et al. Vitamin D supplementation up-regulates IL-6 and IL-17A gene expression in multiple sclerosis patients. International Immu-nopharmacology. 2015; 28 (1): 414-9. DOI: 10.1016/j.intimp.2015.06.033
35. Murdaca G, Tonacci A, Negrini S et al. Emerging role of vitamin D in autoimmune diseases: An update on evidence and therapeutic implications. Autoimmunity Rev 2019; 18 (9): 102350. DOI: 10.1016/j.autrev.2019.102350
36. Li D, Jeffery LE, Jenkinson C et al. Serum and synovial fluid vitamin D metabolites and rheumatoid arthritis. J Steroid Biochem Mol Biol 2019; 187: 1-8. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2018.10.008
37. Velaphi SC, Izu A, Madhi SA, Pettifor JM. Maternal and neonatal vitamin D status at birth in black South Africans. S Afr Med J 2019; 109 (10): 807-13. DOI: 10.7196/SAMJ.2019.v109i10.13651
38. Mansur JL. Vitamin D in pediatrics, pregnancy and lactation. Arch Argent Pediatr 2018; 116 (4): 286-90. DOI: 10.5546/aap.2018.286
39. Morris SK, Pell LG, Rahman MZ et al. Maternal vitamin D supplementation during pregnancy and lactation to prevent acute respiratory infections in infancy in Dhaka, Bangladesh (MDARI trial): protocol for a prospective cohort study nested within a randomized controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth 2016; 16 (1): 110. DOI: 10.1186/s12884-016-1103-9
40. Захарова И.Н., Курьянинова В.А., Верисокина Н.Е. и др. Витамин D и провоспа-лительные цитокины у новорожденных от матерей с эндокринной патологией. Тихоокеанский мед. журн. 2019; 78 (4): 66-9.
[Zakharova I.N., Kur'ianinova VA., Verisokina N.E. et al. Vitamin D i provospali-tel'nye tsitokiny u novorozhdennykh ot materei s endokrinnoi patologiei. Tikho-okeanskii med. zhurn. 2019; 78 (4): 66-9 (in Russian).]
41. Skowronska-Jozwiak E, Lebiedzinska K, Smyczynska J et al. Effects of maternal vitamin D status on pregnancy outcomes, health of pregnant women and their offspring. Neuro Endocrinol Lett 2014; 35 (5): 367-72.
42. Zhang Q, Chen H, Wang Y et al. Severe vitamin D deficiency in the first trimester is associated with placental inflammation in high-risk singleton pregnancy. Clinical Nutrition 2019; 38 (4): 1921-6. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.06.978
43. Saggese G, Vierucci F, Prodam F et al. Vitamin D in pediatric age: consensus of the Italian Pediatric Society and the Italian Society of Preventive and Social Pediatrics, jointly with the Italian Federation of Pediatricians. Ital J Pediatr 2018; 44 (1): 1-40. DOI: 10.1186/s13052-018-0488-7
44. Meyzer C, Frange P, Chappuy H et al. Vitamin D deficiency and insufficiency in HIV-infected children and young adults. Pediatr Infect Dis J 2013; 32 (11): 1240-4.
45. Rutstein R, Downes A, Zemel B et al. Vitamin D status in children and young adults with perinatally acquired HIV infection. Clin Nutr 2011; 30 (5): 624-8.
46. Ali A, Cui X, Alexander S, Eyles D. The placental immune response is dysregulated developmentally vitamin D deficient rats: relevance to autism. J Steroid Biochem Mol Biol 2018; 180: 73-80. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2018.01.015
47. Dinlen N, Zenciroglu A, Beken S et al. Association of vitamin D deficiency with acute lower respiratory tract infections in newborns. J Matern Fetal Neonatal Med 2016; 29 (6): 928-32. DOI: 10.3109/14767058.2015.1023710
48. Hornsb E, Pfeffer PE, Laranjo N et al. Vitamin D supplementation during pregnancy: Effect on the neonatal immune system in a randomized controlled trial. J Allergy
Clin Immunol 2018; 141 (1): 269-78. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.02.039
49. Munkhbayarlakh S, Kao H, Hou Y et al. Vitamin D plasma concentration and vitamin D receptor genetic variants confer risk of asthma: A comparison study of Taiwanese and Mongolian populations. World Allergy Organization J 2019; 12 (11): 100076. DOI: 10.1016/j.waojou.2019.100076
50. Huang Y, Wang L, Jia X et al. Vitamin D alleviates airway remodeling in asthma by down-regulating the activity of Wnt/b-catenin signaling pathway. Int Immunop-harmacol 2019; 68: 88-94. DOI: 10.1016/j.intimp.2018.12.061
51. Yip KH, Kolesnikoff N, Yu C et al. Mechanisms of vitamin D(3) metabolite repression of IgE-dependent mast cell activation. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 1356-64; e1-14. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.11.030
52. Matsui T, Tanaka K, Yamashita H et al. Food allergy is linked to season of birth, sun exposure, and vitamin D deficiency. Allergol Int 2019; 68 (2): 172-7. DOI: 10.1016/j.alit.2018.12.003
53. Ramadan A, Sallam SF, Elsheikh MS et al. VDR gene expression in asthmatic children patients in relation to vitamin D status and supplementation. Gene Reports 2019; 15: 100387. DOI: 10.1016/j.genrep.2019.100387
54. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Касьянова А.Н. и др. Взаимосвязь инфекционной заболеваемости и недостаточности витамина D: современное состояние проблемы. Инфекционные болезни. 2018; 16 (3): 69-78. DOI: 10.20953/1729-92252018-3-69-78
[Zakharova I.N., Klimov L.Ia., Kas'ianova A.N. et al. Vzaimosviaz' infektsionnoi zabo-levaemosti i nedostatochnosti vitamina D: sovremennoe sostoianie problemy. In-fektsionnye bolezni. 2018; 16 (3): 69-78. DOI: 10.20953/1729-9225-2018-3-69-78 (in Russian).]
55. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ 2017; 356: i6583. DOI: 10.1136/bmj.i6583
56. Касьянова А.Н. Уровень паратгормона и продукция дефензинов у детей раннего возраста в зависимости от обеспеченности витамином D. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ставрополь, 2019.
[Kas'ianova A.N. Uroven' paratgormona i produktsiia defenzinov u detei rannego vozrasta v zavisimosti ot obespechennosti vitaminom D. Avtoref. dis. . kand. med. nauk. Stavropol, 2019 (in Russian).]
57. Eroglu С, Demir F, Erge D et al. The relation between serum vitamin D levels, viral infections and severity of attacks in children with recurrent wheezing. Allergol Im-munopathol (Madr) 2019; 47 (6): 591-7. DOI: 10.1016/j.aller.2019.05.002
58. Arboleda J, Fernandez G, Urcuqui-Inchima S. Vitamin D-mediated attenuation of miR-155 in human macrophages infected with dengue virus: Implications for the cytokine response. Infection. Genetics Evolution 2019; 69: 12-21. DOI: 10.1016/j.meegid.2018.12.033
59. Bhargava A, Rastogi P, Lal N et al. Relationship between vitamin D and chronic pe-riodontitis. J Oral Biol Craniofacial Res 2019; 9 (2): 177-9. DOI: 10.1016/j.jobcr.2018.07.001
60. Panda S, Tiwari A, Luthra K et al. Status of vitamin D and the associated host factors in pulmonary tuberculosis patients and their household contacts: A cross sectional study. J Steroid Biochem Mol Biol 2019; 193: 105419. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.105419
61. Cervantes JL, Oak E, Garcia J et al. Vitamin D modulates human macrophage response to Mycobacterium tuberculosis DNA. Tuberculosis 2019; 116 (Suppl.): S131-S137. DOI: 10.1016/j.tube.2019.04.021
62. Xiao D, Zhang X, Ying J et al. Association between vitamin D status and sepsis in children: A meta-analysis of observational studies. Clin Nutr 2019; S0261-5614 (19): 33022-5. DOI: 10.1016/j.clnu.2019.08.010
63. Aguilar-Jimenez W, Zapata W, Rivero-Ju3rez A et al. Genetic associations of the vitamin D and antiviral pathways with natural resistance to HIV-1 infection are influenced by interpopulation variability. Infect Genet Evolution 2019; 73: 276-86. DOI: 10.1016/j.meegid.2019.05.014
64. Li B, Wang M, Zhou L et al. Association between serum vitamin D and chronic rhi-nosinusitis: a meta-analysis. Braz J Otorhinolaryngol 2019; 3: S1808-8694(19)30114-4. DOI: 10.1016/j.bjorl.2019.08.007
65. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19 infections and deaths. Nutrients 2020; 12 (4): 988. DOI: 10.3390/nu12040988
Информация об авторах/ Information about the authors
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач РФ. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4200-4598
Мальцев Станислав Викторович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. деят. науки РФ. E-mail: maltc@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6203-2134
Заплатников Андрей Леонидович - д-р мед. наук, проф., проректор по учебной работе, зав. каф. неонатологии им. проф. В.В. Гаврюшова ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: zaplatnikov@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1303-8318
Климов Леонид Яковлевич - д-р мед. наук, доц., зав. каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: klimov_leo@mail.ru; ORCID: 0000-0001-7248-1614
Пампура Александр Николаевич - д-р мед. наук, рук. отд. аллергологии и клинической иммунологии ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». E-mail: apampura1@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5039-8473
Курьянинова Виктория Александровна - канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: vichkak@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0731-7153
Бережная Ирина Владимировна - канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: berezhnaya-irina26@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-5684-7575
Ждакаева Екатерина Дмитриевна - ординатор каф. педиатрии
им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: zhdakaevaED@yandex.ru;
ORCID: 0000-0002-1065-1355
Симакова Мария Александровна - аспирант каф. педиатрии
им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: simakova131@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-7994-3751
Цуцаева Анна Николаевна - канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: a.nicolaevnakasjanova@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-9524-8724
Долбня Светлана Викторовна - канд. мед. наук, доц. каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: svet-lana.dolbnya@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-2056-153X
Верисокина Наталья Евгеньевна - ассистент каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: veris.natalya@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-5444-8351
Крушельницкий Анатолий Александрович - анестезиолог-реаниматолог, неонатолог отд-ния реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГБУЗ МО ЩПЦ. E-mail: krushelnitsky.anatoly@gmail.com; ORCID: 0000-0002-2853-3875
Махаева Анастасия Владимировна - зав. 2-м педиатрическим отд-нием ГБУЗ ДГП №140. E-mail: avmakhaeva305@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-0006-5889
Сычев Дмитрий Алексеевич - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., ректор, зав. каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: dmitry.alex.sychev@gmail.com; ORCID: 0000-0002-4496-3680
Irina N. Zakharova - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4200-4598
Stanislav V. Maltsev - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: maltc@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6203-2134
Andrei L. Zaplatnikov - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: zaplatnikov@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1303-8318
Leonid Ya. Klimov - D. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Stavropol State Medical University. E-mail: klimov_leo@mail.ru; ORCID: 0000-0001-7248-1614
Aleksandr N. Pampura - D. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: apampura1@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5039-8473
Viktoriia A. Kuryaninova - Cand. Sci. (Med.), Stavropol State Medical University. E-mail: vichkak@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0731-7153
Irina V. Berezhnaya - Cand. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: berezhnaya-irina26@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-5684-7575
Ekaterina D. Zhdakaeva - Medical Resident, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: zhdakaevaED@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-1065-1355
Mariia A. Simakova - Graduate Student, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: simakova131@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7994-3751
Anna N. Tsutsaeva - Cand. Sci. (Med.), Stavropol State Medical University. E-mail: a.nicolaevnakasjanova@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-9524-8724
Svetlana V. Dolbnya - Cand. Sci. (Med.), Stavropol State Medical University. E-mail: svet-lana.dolbnya@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-2056-153X
Natalia E. Verisokina - Assistant, Stavropol State Medical University. E-mail: veris.natalya@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-5444-8351
Anatolii A. Krushelnitsky - anesthesiologist-resuscitator, neonatologist, Shchyolkovo Perinatal Center. E-mail: krushelnitsky.anatoly@gmail.com; ORCID: 0000-0002-2853-3875
Anastasiia V. Makhaeva - department head, Children's City Clinic №140. E-mail: avmakhaeva305@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-0006-5889
Dmitrii A. Sychev - D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS, Russian Medical
Academy of Continuous Professional Education.
E-mail: dmitry.alex.sychev@gmail.com; ORCID: 0000-0002-4496-3680
Статья поступила в редакцию / The article received: 28.05.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 17.07.2020
