CC BY
611https://d0i.0rg/10.26442/26586630.2019.1. 190258
Обзор
Аллергия на холекальциферол: мифы и реальность (результаты общероссийских многоцентровых исследований)
И.Н.Захарова^1, Л.Я.Климов2, В.А.Курьянинова2, С.В.Шанина2, А.А.Дятлова2, С.В.Долбня2, А.Н.Касьянова1, А.В.Ягупова2, М.В.Стоян2, Ф.М.Такушинова2, Н.Е.Верисокина2, Д.В.Бобрышев2, Е.А.Соловьева1, Е.М.Кузьмина2,С.В.Ким3 1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования» Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1;
2ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России. 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310;
3Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. Марата Оспанова.
030019, Казахстан, Актобе, ул. Маресьева, д. 68
Аннотация
Интерес к использованию витамина D в разных лекарственных формах у здоровых детей и подростков и пациентов с различной патологией возрос повсеместно в связи с открытием некальциемических (внекостных) эффектов холекальциферола (ХКФ).
Цель. Представить современные данные литературы и результаты собственных исследований относительно роли ХКФ в патогенезе аллергических заболеваний и возможной частоты аллергических реакций на препараты витамина D.
материалы и методы. Для написания данного обзора проведен поиск отечественных и зарубежных публикаций в российских и международных системах поиска (PubMed, eLibrary и пр.) за последние 16 лет. В обзор были включены статьи из рецензируемой литературы. результаты. Показан двухэтапный механизм биотрансформации биологически неактивного ХКФ в активную форму - кальцитриол, оказывающую влияние на ряд клеток крови и иммунной системы, играющих важнейшую роль в патогенезе аллергических реакций. Показаны результаты разнообразных исследований последних лет, в которых витамин D с успехом назначался детям и подросткам с аллергическими заболеваниями (атопиче-ский дерматит, бронхиальная астма), не вызывая никаких побочных явлений в виде гиперчувствительности. Приведены результаты исследований РОDНИЧОК-1 и РОDНИЧОК-2, в которых подтверждены не только эффективность, но и высокий профиль безопасности водного раствора ХКФ. заключение. Позитивное влияние ХКФ на аллергические процессы доказано проведенными в разных странах полномасштабными клиническими исследованиями. Риски аллергических реакций на ХКФ у детей не превосходят риски аллергии на любой другой медикамент, в то время как назначение витамина D позитивно влияет как на краткосрочный, так и на долгосрочный прогноз заболеваемости у детей и подростков. ключевые слова: витамин D, холекальциферол, аллергия, непереносимость, метаболизм, биотрансформация, дети и подростки. для цитирования: Захарова И.Н., Климов Л.Я., Курьянинова В.А. и др. Аллергия на холекальциферол: мифы и реальность (результаты общероссийских многоцентровых исследований). Педиатрия. Consilium Medicum. 2019; 1: 21-28. DOI: 10.26442/26586630.2019.1.190258
Review
Allergy to cholecalciferol: myths and reality (the results of nationwide multicenter studies)
Irina N. Zakharova™, Leonid la. Klimov2, Viktoriia A. Kur'ianinova2, Sofia V. Shanina2, Anna A. Diatlova2, Svetlana V. Dolbnya2, Anna N. Kasjanova1, Anastasiia V. Yagupova2, Marina V. Stoian2, Fatima M. Takushinova2, Natalia E. Verisokina2, Dmitrii V. Bobryshev2, Ekaterina A. Solov'eva1, Elena M. Kuzmina2, Svetlana V. Kim3 1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2/1 Barrikadnaia st., Moscow, 125993, Russian Federation;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 310 Mira st., Stavropol, 355017, Russian Federation;
3Marat Ospanov West Kazakhstan State Medical University. 68 Maresyeva st., Aktobe, 030019, Republic of Kazakhstan [email protected]
Abstract
Interest in the use of vitamin D in various dosage forms in healthy children and adolescents and patients with various pathologies has increased everywhere due to the discovery of the non-calcemic (extra bone) effects of cholecalciferol (CCF).
aim. Present modern literature data and the results of our own research on the role of CCF in the pathogenesis of allergic diseases and the possible frequency of allergic reactions to vitamin D preparations.
Materials and methods. To write this review, a search was conducted for domestic and foreign publications in Russian and international search systems (PubMed, eLibrary, etc.) over the past 16 years. The review included articles from peer-reviewed literature.
Results. A two-step mechanism of biotransformation of biologically inactive CCF into its active form, calcitriol, is shown, which affects a number of blood cells and the immune system, which play a crucial role in the pathogenesis of allergic reactions. The results of various studies in recent years are shown in which vitamin D was successfully administered to children and adolescents with allergic diseases (atopic dermatitis, bronchial asthma) without causing any side effects in the form of hypersensitivity. The results of the RODNICHOK-1 and RODNICHOK-2 studies are presented, thus confirming not only the effectiveness, but also the high safety profile of an aqueous CCF solution.
conclusion. The positive effect of CCF on allergic processes has been proven by full-scale clinical studies conducted in various countries. The risks of allergic reactions to CCF in children do not exceed the risks of allergy to any other drug, while the prescription of vitamin D has a positive effect on both the short-term and long-term prognosis of morbidity in children and adolescents.
Key words: vitamin D, cholecalciferol, allergy, intolerance, metabolism, biotransformation, children and adolescents.
For citation: Zakharova I.N., Klimov L.la., Kur'ianinova V.A. et al. Allergy to cholecalciferol: myths and reality (the results of nationwide multicenter studies). Pediatrics. Consilium Medicum. 2019; 1: 21-28. DOI: 10.26442/26586630.2019.1.190258
Витамин D» - термин, объединяющий группу сходных по химическому строению веществ (витамеров) [1]. Принципиальное значение для организма имеют витамин D2 - эргокальциферол (ЭКФ) и витамин D3 - холекальциферол (ХКФ) [1, 2]. В организм витамин D поступает двумя путями: с пищей и в результате синтеза в коже под влиянием ультрафиолетовых (УФ) лучей. Витамин D2 - ЭКФ - образуется из эргостерола под действием солнечного света, главным образом в растениях, витамин D3 - ХКФ - образуется в организме животных и человека под действием УФ-лу-чей из 7-дегидрохолестерола. Вторым источником поступления ХКФ в организм человека является пища.
Обе формы витамина незначительно различаются по химической структуре и имеют сходные этапы метаболизма, однако трансформация ЭКФ в активные формы витамина D происходит значительно медленнее и обеспечивает лишь 20-30% от суточной потребности человеческого организма [3, 4]. Основными источниками ЭКФ являются продукты растительного происхождения: злаковые растения, хлеб, грибы; ХКФ богаты жирная рыба, икра, печень, сливочное масло, яичные желтки [3-5].
Всасывание витамина D происходит в основном в тонком кишечнике в присутствии желчных кислот. Далее его транспорт осуществляется лимфатической системой кишечника в виде хиломикронов омолата ХКФ (рис. 1), образующегося при взаимодействии витамина D3 с таурохолевой кислотой [4, 6, 7]. Фотосинтез витамина D в коже осуществляется при воздействии УФ-излучения спектра В (длина волны 290-315 нм). Проникновение УФ-лучей в мальпигиевый и базальный слои эпидермиса кожи обеспечивает реакцию неферментативного фотолиза 7-дегидрохолестерола с образованием превитамина D3. Под влиянием температуры кожи превитамин D3 изомеризуется в ХКФ [1, 8]. Образование в коже является основным источником ХКФ в организме, при этом синтез витамина D довольно жестко регулируется по механизму обратной связи, что характерно для гормонов и гормоноподобных соединений [6]. Так, даже при продолжительном интенсивном УФ-облучении уровень 25-гидроксивитамин D [25(ОН^] крови, как правило, не превышает 80 нг/мл, что в сочетании с факторами риска (темный цвет кожи, плохие экологические условия, использование кремов с защитными факторами, гиподинамия и т.д.) создает предпосылки для развития его дефицита у значительной части детского и взрослого населения Земли [5, 9].
Синтезированный в коже и усвоенный в виде хиломик-ронов витамин D переносится в кровеносном русле витамин D-связывающим белком (УОВР). Часть витамина D транспортируется в жировую и мышечную ткань, где он депонируется, в то время как основное его количество подвергается двухэтапной ферментативной трансформации в виде гидроксилирования с образованием биологически активных метаболитов [10, 11]. К настоящему времени известно более 50 метаболитов витамина D, однако только два из них - 25(ОН^, или кальцидиол, и 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(ОН)^, или кальци-триол] - вызывают наибольшее внимание исследователей в связи с их биологическим и физиологическим значением для организма [3, 5].
На первом этапе метаболизма витамина D, после его доставки в купферовские клетки печени УОВР, под воздействием мембранного фермента семейства цито-хрома Р450 25-гидроксилазы (CYP3A4, изоферменты CYP2C9 и CYP2D6) ХКФ и ЭКФ путем гидроксилирования превращаются в первый активный метаболит -25(ОН^. Этот этап представляет собой полностью субстрат-зависимый процесс. Кальцидиол является основным циркулирующим метаболитом витамина D и наиболее точным индикатором его уровня, поскольку период полувыведения 25(ОН^ составляет около 3 нед, однако его активность в 10-100 раз ниже активности 1,25(ОН)р [2, 5, 12, 13].
рис. 1. Основной путь биотрансформации Хкф [6]. Fig. 1. The main path of biotransformation HcF [6].
w
[Провитч > (7-деги/
8
УФ-облучение (95%)
- Провитамин D Кожа I f7-дегидрохолестерол)
► Витамин D3 (холе кап щиферол)
Печень
25-гидрн ин D3
(капьци,
Почки:
эндокринный путь
3
Пища (5%): МОЛОКО, I апельсиновый сок, рыбий жир, лосось, добавки
Экстраре н ал ьн ы й синтез: паракринный и аутокринный путь
1,25-дигидроксивитамин D3 (кальцитриол)
<кальцитриол) ■
♦ ♦ ♦ I * ♦ ♦
Кишечник Кость Мышца Сердце
Рак Иммунная Поджелудочная система железа
^ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦
Классические Не кла с с и ч ее к и е ф у н к ци и:
функции: ■ профилактика хронических заболеваний
■ состояние (болезни оердца. диабет)
костной ткани * профилактика рака (молочной железы, кишечника) • профилактика аутоиммунных заболеваний
Второй этап преобразования витамина D осуществляется в проксимальных извитых канальцах почек: из 25(ОН^, метаболизированного в печени, под действием гидроксилаз - 1а-гидроксилаза (CYP27B1), 24-гидроксилаза (CYP24A1, CYP93E1) - происходит образование гормонально активной формы витамина D - кальцитриола [1,25(ОН)2D] или альтернативного метаболита 24,25(ОН)^ [2, 14, 15].
Синтез 1,25(ОН)^ в почках регулируется паратире-оидным гормоном, на концентрацию которого, в свою очередь, по механизму отрицательной обратной связи оказывают влияние как уровень самого кальцитриола, так и концентрация кальция и фосфора в плазме крови. Активирующее влияние на а1-гидроксилазу и процесс а ^гидроксилирования кроме паратиреоид-ного гормона оказывают и другие факторы, к числу которых относятся половые гормоны, кальцитонин, про-лактин, гормон роста (через инсулиноподобный фактор роста-1) и др.; ингибиторами а1-гидроксилазы являются 1,25(ОН)^ и ряд его синтетических аналогов, глюкокортикостероидные гормоны и др. [16-18].
Переносимая белком-транспортером VDBP активная форма витамина - 1,25(ОН)^ достигает содержащие рецептор витамина D (VDR) клетки-мишени. Экспрессия гена рецептора VDR к сегодняшнему дню установлена в 38 органах и тканях организма, чем обеспечивается плейотропный эффект кальцитриола [19, 20]. Связываясь с VDR, активные формы витамина D вызывают изменение транскрипции генов, обусловливая так называемый геномный механизм влияния, в результате чего происходит регуляция продукции факторов роста, гормонов, молекулярных субстанций, отвечающих за интенсивность воспаления, белков гомеостаза кальция и уровня кальциемии и др. [4, 5]. Недостаточный уровень кальцитриола ведет к снижению активации VDR, что вызывает многообразные функциональные и морфологические нарушения.
Кальцитриол является одним из высокоактивных стероидных гормонов и после того или иного биологического воздействия подвергается биодеградации в
паренхиме печени и почек. Ген CYP24A1 и синтезируемый при активации гена одноименный фермент осуществляют цепь реакций для получения наименее активной формы и продукта окончательной деградации витамина, кальцитроевой кислоты (рис. 2). Большая часть метаболитов витамина D выводится с желчью, незначительное количество экскретируется почками [21].
роль витамина О в патогенезе аллергических заболеваний: может ли иммунорегулятор сам быть аллергеном?
Аллергические заболевания - это группа заболеваний, в основе развития которых лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на экзогенные аллергены. Многочисленные статистические данные свидетельствуют о том, что аллергические заболевания регистрируются не менее чем у 10-20% населения земного шара и заболеваемость неуклонно растет [22]. В отдельных регионах (промышленные центры) или на определенных производствах этот показатель может достигать 30-50% и более. Причем во всем мире отмечается увеличение не только частоты, но и тяжести, и сложности аллергической патологии. Аллергизация населения планеты достигла настолько угрожающих размеров, что становится одной из главных проблем современной медицины. Особенно высока актуальность аллергии для детского возраста [23].
Среди различных причин, ответственных за увеличение распространенности аллергических заболеваний, в течение последних лет подчеркивается роль недостаточности витамина D как потенциально важного патогенетического фактора аллергии. Одним из косвенных доказательств противоаллергического значения витамина D является тот факт, что наиболее высокая заболеваемость аллергией и бронхиальной астмой регистрируется среди городского населения, в крупных городах экономически развитых стран. Урбанизация и свойственный ей образ жизни обусловливают увеличение времени пребывания в помещении и, соответственно, уменьшение продолжительности инсоляции. Наряду с другими характеризующими так называемый урбанистический образ жизни факторами внешней среды это способствует широкому распространению недостаточности витамина D и повышенному риску развития аллергических заболеваний - бронхиальной астмы и аллергии [23, 24].
Еще одним косвенным признаком возможного протективного влияния витамина D является установленный факт сезонных различий заболеваемости и активности атопического дерматита (АтД) - более высокая распространенность АтД регистрируется у детей, рожденных осенью и зимой, а не весной и летом [25, 26]. Кроме того, общепризнанными являются данные о благоприятном влиянии солнечного света, УФ-излучения на тяжесть кожных проявлений аллергии [26].
Влияние витамина D на течение атопических заболеваний очевидно, но до сих пор нет полного представления о механизмах его участия в патогенезе аллергии. По всей видимости, речь идет о нескольких путях влияния витамина на аллергический процесс. К настоящему времени считается, что первостепенная роль витамина D в патогенезе аллергических заболеваний обусловлена его регулирующим действием на иммунную систему, участием в противомикробной защите и обеспечении барьерной функции кожи и слизистых (рис. 3) [24, 25, 27].
Посвященные влиянию витамина D на иммунный ответ исследования, проведенные за последние 20 лет, показали, что обеспеченность витамином D критически важна для формирования адекватного иммунного ответа и имеет значение в патогенезе различных заболеваний [19]. В эпидемиологических исследованиях показана связь недостаточности витамина D с иммунными нарушениями, повышенной восприимчивостью к острым и ряду хронических инфекций, а также с развитием аутоиммунных заболеваний [28]. Напротив,
Рис. 3. Предполагаемые патогенетические механизмы влияния дефицита витамина D на развитие пищевой аллергии у детей. Fig. 3. Presumptive pathogenic mechanisms of the effect of vitamin D deficiency on the development of food allergies in children.
Рис. 4. Основные механизмы взаимодействия между витамином D и иммунной системой [29]. Fig. 4. The main mechanisms of interaction between vitamin D and the immune system [29].
нормальный уровень витамина D формирует адекватный иммунный ответ, обеспечивая нормальное соотношение про- и противовоспалительных цитокинов [29].
Основные эффекты витамина D на уровне иммунной системы представлены на рис. 4.
Рецепторы витамина D (VDR), как мембранные, так и нуклеарные, обнаружены практически во всех типах клеток иммунной системы - нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, Т- (CD4 и CD8) и В-лимфоцитах, а также дендритных и эпителиальных клетках [30-32]. Именно это и послужило основанием для изучения роли витамина D в функционировании иммунной системы человека. Накапливается все больше данных, доказывающих, что витамин D помимо влияния на ТЫ - и %2-им-мунный ответ способствует индукции регуляторных Т-клеток [33]. Значительная концентрация рецепторов витамина D отмечается в популяциях Т-лимфоцитов и макрофагов, но самая высокая - в незрелых иммунных клетках тимуса и зрелых CD8 Т-лимфоцитах. Витамин D стимулирует выработку трансформирующего фактора роста и интерлейкина (ИЛ)-4, что, в свою очередь, подавляет воспалительную активность Т-кле-ток [34]. Показано, что витамин D оказывает выраженное влияние на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность тучных клеток, тем самым участвуя в аллергических реакциях [30, 35].
Кроме того, установлено, что моноциты/макрофаги обладают способностью автономного синтеза для своих потребностей 1,25(ОН)^ из 25(ОН^ благодаря наличию у них фермента 1а-гидроксилазы. В связи с этим недостаточность витамина D может быть причиной изменения иммунного ответа и способствовать инициации патологии иммунной системы [36].
Роль в регуляции иммунного ответа сопряжена с положительным действием витамина D на лечение кожных форм аллергии. Так, повторное обследование после применения витамина D3 в дозе 2000 МЕ/сут в течение 3 мес детьми, страдающими АтД с исходно низкой обеспеченностью, продемонстрировало улучшение показателей: уровень кальцидиола в крови повысился (с 23,0±8,0 до 29,4±10,7 нг/мл;р=0,01). Кроме того, наблюдалось снижение уровня всех цитокинов, содержание которых было повышено при первом обследовании (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, интерферон). На основании результатов был сделан вывод, что применение витамина D у детей с АтД не только позволяет уменьшить тяжесть клинических проявлений, но и нормализует показатели ТЫ- и №2-иммунного ответа [31].
Эффекты на уровне иммунных клеток кишечника могут быть реализованы с участием бактерий кишечной микробиоты. Дефицит витамина D в критические периоды развития желудочно-кишечного тракта повышает проницаемость кишечного барьера, что способствует большей экспозиции пищевых антигенов [37]. Активация моноцитов и эпителиальных клеток кишечника бактериальными продуктами (липополисахари-
дами грамотрицательных бактерий) и цитокинами (трансформирующий фактор роста, интерферон), приводит к синтезу 1,25(ОН)^ с его влиянием на формирование иммунной толерантности за счет активации регуляторных Т-клеток (Т ). Также есть другое предположение, что модуляция кишечной микро-биоты посредством использования пробиотиков способна изменять реакцию иммунных клеток на стимулирующее влияние витамина D за счет повышения экспрессии его рецепторов (VDR) и снижать таким образом воспалительные реакции тканей [38].
Аллергические реакции на витамин D возможны, но это явление казуистическое. В русских и иностранных научных базах, литературе нет описания конкретных случаев аллергической реакции на витамин D. За аллергическую реакцию можно принять передозировку препаратом. Однако даже случаи передозировки с развитием токсических эффектов витамина D крайне редки: уровень 25(ОН^ в крови должен быть выше 100 нг/мл, а по некоторым данным, даже выше 200-250 нг/мл, чтобы развились токсические реакции [39].
Основной токсический эффект витамина D - гипер-кальциемия. Проявлениями гипервитаминоза D [уровень 25(0ЩЭ>150 нг/мл] могут быть снижение аппетита, потеря массы тела, боли в животе, рвота, запор, по-лиурия, полидипсия, артериальная гипертензия, аритмии, нефролитиаз и почечная недостаточность [40, 41].
Аллергическая реакция, как правило, развивается в организме человека в ответ на воздействие чужеродного белка, который отсутствует в препаратах витамина D. Однако аллергическая реакция может развиваться на продукты, содержащие данный витамин. На многие продукты, содержащие витамин D, возможны перекрестные аллергические реакции в виде поллино-зов [42]. У 40% больных поллинозом детей и подростков до манифестации проявлений пыльцевой аллергии отмечается непереносимость таких продуктов, как мед, цитрусовые, орехи, шоколад, коровье молоко, рыба, яйца, белки злаков, а также многие овощи и фрукты.
Наиболее частыми проявлениями пищевой аллергии у больных поллинозом являются аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, бронхиальная астма, АтД, гастроинтестинальная аллергия. У некоторых видов овощей, фруктов и пыльцы растений прослеживается сходство антигенных структур, и обусловленное им образование перекрестно реагирующих антител может способствовать развитию поллиноза и манифестации клинических проявлений пищевой аллергии [43, 44].
Анализ частоты сенсибилизации к отдельным видам рыб показал, что наиболее часто положительный результат кожных проб обнаруживается на смесь аллергенов белых рыб - у 66,7% детей, морского леща -у 58% и морского черта (рыбы, о существовании которой родители и пациенты даже не догадывались) -у 41,9% детей [45]. Наблюдалось явное преобладание сенсибилизации к рыбе и морепродуктам у детей
% в &
10 мл (тЦ
Аква етрим=
— (Колекальциферал)
водный раствор . витамина Д
АкваДетрим
(Кслакапьцифарог) капли для приема внр*
ВДый раствор ей«"«; «ЗПЛИДЛЯ Пгреа прииевги чибю*"-;' ПрИбМа ВНУТПЬ
н с ппп
¡заншыа^вценимл»'^ 10 иНЧ МЕ/МЛ
*МНкГЬ & МКТ&К. МДО
Мцщка Шарма АииМ|И» К* «юсемщ ул Ппгьда®^
10 мл
етрим
®
Витамин О
№1 по назначениям
врачей в России1
1. Ипсос Комкон Приндекс, 2018
2. Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, для поддержания огтгимального уровня витамина □ взрослому человеку требуется 2000 МЕ = 4 капли Аквадетрим® в день. «Клинические рекомендации. Дефицит витамина й у взрослых: диагностика, лечение и профилактика». Российская ассоциация эндокринологов. ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва, 2015.
I ш ш ш шш ОРГАНИЗАЦИЯ, ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ: " %Лу\. 1# Г1 АО «АКРИХИН»: 142450, МОСКОВСКАЯ ОБЛ., НОГИНСКИЙ РАЙОН, Люди заботятся о Людях Г. СТАРАЯ КУПАВНА, УЛ. КИРОВА, 29. ТЕЛ.: +7 (495) 702-9503
в возрасте до 7 лет, причем частота сенсибилизации у них не уступала таковой у взрослых пациентов. Пищевые аллергены - белки рыбы, участвуя непосредственно как антигены по 1§Е-медиаторному пути, вызывали первичные реакции в виде респираторных (отек гортани -1,0%, кашель - 8,5%, одышка - 8,5%) и кожных проявлений (АтД - 56,9%, крапивница - 1,0%) [45, 46].
В России за последние несколько лет отмечается неуклонный интерес к изучению витамина D при различных заболеваниях и в разных возрастных когортах. Наиболее масштабным исследованием, которое охватывает детей первых 3 лет жизни, по оценке обеспеченности детского населения младшей возрастной группы витамином D с анализом фармакотерапии рахита и недостаточности витамина D в широкой клинической практике является исследование РОDНИЧОК-1 [47]. В него вошли 1230 детей от 1 мес и до 3 лет жизни, постоянно проживающих в 11 городах, на 6 территориях (Северо-Западный, Центральный, Южный, Приволжский, Уральский, Сибирский, Дальневосточный федеральные округа) Российской Федерации. В исследовании, кроме уровня кальцидиола сыворотки крови, показателей фосфорно-кальциевого обмена, производился анализ частоты назначения препаратов ХКФ, особенностей применения, возникновения побочных эффектов (беспокойство, раздражительность, вялость, усиление срыгиваний и др.), возникновения аллергической симптоматики (появление высыпаний).
Для анализа частоты приема препаратов витамина D, возникновения побочных эффектов, описанных выше, возникновения аллергических реакций и наличия жалоб произведена выборка 1069 детей, включенных в исследование РОDНИЧОК-1. При анализе частоты приема выявлено, что только 528 (49,4%) детей первых 3 лет жизни принимают препараты витамина D.
На рис. 5 отражены частота приема препаратов ХКФ и ее прогрессирующее снижение на 2 и 3-м годах жизни. В первые 6 мес жизни разные формы (водный и масляный растворы) витамина D получали 117 (41,0%) детей, в возрасте 6-12 мес доля таких детей увеличивается до 69,0% и в 24-36 мес составляет лишь 25,4%.
При анализе структуры форм приема препаратов ХКФ в зависимости от возраста во всех категориях лидирующее положение занимает водный раствор витамина D (рис. 6). В возрасте 1-6 мес частота приема водного раствора ХКФ составляет 59,3% с дальнейшим увеличением до 89,6% на 3-м году жизни, при этом доля приема масляного раствора ХКФ постепенно снижается и на 3-м году жизни составляет только 9,0%. Водный раствор ХКФ (Аквадетрим) хорошо себя зарекомендовал в течение длительного времени. Он хорошо усваивается, не требует дополнительного взаимодействия с секретами желудочно-кишечного тракта, стабилен при хранении, является эффективным и безопасным раствором ХКФ при длительном непрерывном приеме [48].
Анализ клинической симптоматики, возникшей на фоне приема препаратов витамина D, показывает, что симптомы (усиление срыгиваний, появление аллергических высыпаний) зарегистрированы у 10 (1,9%) человек. Наибольшая частота жалоб выявлена у детей первых 6 мес жизни - 8 человек, по 1 ребенку в возрасте 6-12 и 12-24 мес соответственно. У детей 3-го года жизни жалоб зарегистрировано не было. Медиана кальцидиола сыворотки крови у детей с клинической симптоматикой, которую связывают с приемом препаратов витамина D, составляет 28,8 [21,5-45,3] нг/мл, что соответствует недостаточной обеспеченности витамином D. Любые же токсические реакции, как было описано, развиваются при уровне 25(ОН^ в крови не ниже 100 нг/мл, а по некоторым данным, даже выше 200-250 нг/мл [39].
Таким образом, возраст появления жалоб, частота приема препаратов ХКФ и дебют пищевой аллергии у детей первых 3 лет жизни совпадают. Эти состояния возникают в первые месяцы жизни и постепенно угасают к 3 годам с возможным формированием пищевой
Рис. 5. Частота приема препаратов ХКФ в зависимости от возраста в исследовании РОDHИЧОК-1. Fig. 5. The frequency of administration of HCF preparations depending on the age in the RODNICHOK-1 study.
100
80
60 ■
40
20
0 и
59,0 1 31,0 1 57,9 1 74,6
41,0 1 69,0 1 42,1 1 25,4
1-6 мес ХКФ+ s
6-12 мес
12-24 мес 24-36 мес
ХКФ-
Рис. 6. Структура приема лекарственных форм препаратов витамина D в зависимости от возраста в исследовании РОDHИЧОК-1.
Fig. 6. Structure of taking vitamin D preparations depending on age in the RODNIcHOK-1 study.
толерантности. Препараты ХКФ, не являющиеся белками по своей химической структуре, не вызывают аллергическую реакцию. Клиническая симптоматика, связанная с появлением аллергических и иных реакций у детей, является совпадением сроков назначения препаратов витамина D с дебютом пищевой аллергии, АтД. Симптомы, возникающие на фоне приема препаратов витамина D, характерны для пищевой аллергии и АтД.
В исследование РОDНИЧОК-2 вошли 384 ребенка. При анализе выявлено, что получали препараты витамина D 47 (55,3%) детей первых 6 мес жизни, 58 (89,2%) детей второго полугодия жизни, 60 (51,3%) и 23 (19,7%) ребенка 2 и 3-го года жизни соответственно [49]. Эти данные отражают общую тенденцию по частоте дотации препаратов ХКФ: с увеличением возраста ребенка частота приема витамина D неуклонно снижается (корреляция г=-0,111, р=0,03).
Все дети, исходно получавшие ХКФ (188 человек, 49,0%), принимали водный раствор витамина D. До начала приема лечебных дозировок витамина D производились опрос матерей, заполнение анкеты медицинскими работниками на предмет выявления симптоматики, возможно, связанной с приемом препаратов ХКФ. При анализе полученных данных у этой группы пациентов не было выявлено ни одного случая возникновения каких-либо симптомов, связанных с применением препарата.
Следующий шаг заключался в назначении лечебных дозировок водного раствора витамина D в зависимости от исходного уровня кальцидиола на 1 мес с оценкой эффективности, безопасности, появлением клинической симптоматики. В течение месяца проводилось наблюдение за детьми, получавшими водный раствор витамина D. У всех 384 человек за время приема лечебных
дозировок водного раствора ХКФ жалоб, связанных с изменением поведения, возбуждением, сонливостью, возникновением аллергической симптоматики, ни в одном случае отмечено не было. В результате длительного приема высоких доз водного раствора доказаны эффективность и безопасность водного раствора витамина D (Аквадетрим) [48].
Таким образом, анализ литературных данных, а также результаты проведенных в РФ многоцентровых исследований РОDНИЧОК-1 и РОDНИЧОК-2 позволили заключить, что риск непереносимости ХКФ у детей раннего возраста крайне низок, а появляющаяся менее чем в 1% случаев симптоматика, связываемая родителями с приемом препаратов витамина D, как правило, обусловлена явлениями пищевой аллергии и может быть купирована без отмены препарата витамина D на фоне гипоаллергенной диеты матери или перевода ребенка на вскармливание смесями на основе глубоких гидролизатов молочных белков.
Высокая эффективность и безопасность применения водного раствора ХКФ (Аквадетрим) в схеме коррекции (месячный курс лечебных дозировок 2000-4000 МЕ/сут) и профилактики гиповитаминоза D (пролонгированное использование профилактической дозы 1000 МЕ/сут) убедительно показаны в российском многоцентровом исследовании РОDНИЧОК-2, и на этом основании рекомендация по применению водного раствора ХКФ (Аквадетрим) включена в Национальную программу «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции», принятую на XX Конгрессе педиатров России. Программа успешно реализуется с февраля 2018 г. на всей территории нашей страны.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Шестерикова В.В., Иванова И.Е., Стержанова Н.В. Современный взгляд на витамин D. Лечение и профилактика. 2014; 1 (9): 57-61.
[Shesterikova V.V., Ivanova I.E., Sterzhanova N.V. Sovremennyy vzglyad na vitaminD. Lechenie i profilaktika. 2014; 1 (9): 57-61 (in Russian).]
2. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D - смена парадигмы. Под ред. Е.И.Гусева, И.Н.Захаровой. М.: Торус Пресс, 2017; с. 576.
[Gromova OA., Torshin I.Yu. Vitamin D - smena paradigmy. Pod red. E.I.Guseva, I.N.Zakharovoy. Moscow: Torus Press, 2017; p. 576 (in Russian).]
3. Ушакова О.В., Поликарова О.В. Метаболизм витамина D и его практическое применение в клинической практике. Здравоохранение Дальнего Востока. 2014; 3 (61): 68-72.
[Ushakova O.V., Polikarova O.V. Metabolizm vitamina D i ego prakticheskoe prime-nenie v klinicheskoy praktike. Zdravookhranenie Dal'nego Vostoka. 2014; 3 (61): 68-72 (in Russian).]
4. Долбня С.В., Курьянинова В.А., Абрамская Л.М. и др. Витамин D и его биологическая роль в организме. Сообщение 1. Метаболизм и кальциемические эффекты витамина D. Вестн. молодого ученого. 2015; 3 (10); 13-21.
[Dolbnya S.V., Kuíyaninova VA, Abramskaya L.M. et al. Vitamin D i ego biologiches-kaya rol' v organizme. Soobshchenie 1. Metabolizm i kal'tsiemicheskie effekty vitamina D. Vestnik molodogo uchenogo. 2015; 3 (10): 13-21 (in Russian).]
5. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». М.: Педи-атрЪ, 2018.
[Natsional'naya programma "Nedostatochnost' vitamina D u detey i podrostkov Rossiyskoy Federatsii: sovremennye podkhody k korrektsii". Moscow: Pediatr"", 2018 (in Russian).]
6. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций. Практическая медицина. 2014; 9 (85): 12-8.
[Mal'tsev S.V., Mansurova G.Sh. Metabolizm vitamina D i puti realizatsii ego osnov-nykh funktsiy. Prakticheskaya meditsina. 2014; 9 (85); 12-8 (in Russian).].
7. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Боровик Т.Э., Дмитриева ЮА. Рахит и гиповитаминоз D: новый взгляд на давно существующую проблему. Пособие для врачей педиатров. М.: РМАПО МЗ РФ, 2010.
[Zakharova I.N., Korovina N.A., Borovik T.E., Dmitrieva IuA. Rakhit i gipovitaminoz D: novyi vzgliad na davno sushchestvuiushchuiu problemu. Posobie dlia vrachei pe-diatrov. Moscow: RMAPO MZ RF, 2010 (in Russian).]
8. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357 (3): 266-81.
9. Новиков П.В. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей: диагностика, лечение, профилактика. М.: Триада-Х, 2006.
[Novikov P.V. Rakhit i nasledstvennye rakhitopodobnye zabolevaniya u detey: diag-nostika, lechenie, profilaktika. Moscow: Triada-Kh, 2006 (in Russian).]
10. Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 2004; 29 (12): 664-73.
11. Carter GD, Phinney KW. Assessing vitamin D status: time for a rethink? Clin Chem 2014; 60 (6): 809-11.
12. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии. Казань, 2012.
[Mal'tsev S.V., Arkhipova N.N., Shakirova E.M. Vitamin D, kal'tsiy i fosfaty u zdoro-vykh detey i pri patologii. Kazan, 2012 (in Russian).]
13. Holick MF. Resurrection of vitamin D and rickets. J Clin Invect 2006; 116 (8): 2062-72.
14. Holick MF, Garabedian M. Vitamin D: photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical applications. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 6th edn. Favus MJ (ed.). Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research, 2006, p. 129-37.
15. Bikle DD. Vitamin D and immune function: understanding common pathways. Curr Osteoporos Rep 2009; 7 (2): 58-63.
16. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Касьянова А.Н. и др. Взаимосвязь инфекционной заболеваемости и недостаточности витамина D: современное состояние проблемы. Инфекционные болезни. 2018; 16 (3): 69-78.
[Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Kasyanova A.N. et al. Vsaimosvyz infekcionnoy zabo-levaemosti I nedostatochnosti vitamina D: sovremennoe sostoynie problem. Infek-cionnie bolesni. 2018; 16 (3): 69-78 (in Russian).]
17. Autier P, Gaudini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007; 167 (16): 1730-7.
18. Forman JP, Giovannucci E, Holmes MD et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension 2007; 49 (5): 1063-9.
19. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D. Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. 2011; 90 (6): 113-9.
[Spirichev V.B. O biologicheskikh effektakh vitamina D. Pediatriya. Zhurnal im. G.N.Speranskogo. 2011; 90 (6): 113-9 (in Russian).]
20. Norman AW, Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future. Exp Biol Med (Maywood) 2010; 235 (9): 1034-45.
21. Lewis JR, Sim M, Daly RM. The vitamin D and calcium controversy: an update. Curr Opin Rheumatol 2019; 31 (2): 91-7.
22. Kim KW, Ober C. Lessons learned from GWAS of asthma. Allergy Asthma Immunol Res 2019; 11 (2): 170-87.
23. Макарова С.Г., Намазова-Баранова Л.С. Обеспеченность микронутриентами и профилактика аллергии - существует ли «окно превентивной витаминизации»? (Ч. 1). Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. 2016; 6 (95): 157-65. [Makarova S.G., Namazova-Baranova L.S. Obespechennost micronutrientami I pro-filaktika allergii - suchestvuet li "okno preventivnoy vitaminizacii?" (Ch. 1). Pediatria. Journal im. G.N.Speranskogo. 2016; 6 (95): 157-65 (in Russian).]
24. Searing DA, Leung DY. Vitamin D in atopic dermatitis, asthma and allergic diseases. Immunol Allergy Clin North Am 2010; 30 (3): 397-409.
25. Mesquita Kde C, Igreja AC, Costa IM. Atopic dermatitis and vitamin D: facts and controversies. An Bras Dermatol 2013; 88 (6): 945-53.
26. Peroni DG, Piacentini GL, Cametti E et al. Correlation between serum 25-hydroxyvitamin D levels and severity of atopic dermatitis in children. Br J Dermatol 2011; 164 (5): 1078-82.
27. Berraies A, Hamzaoui K, Hamzaoui A. Link between vitamin D and airway remodeling. J Asthma Allergy 2014; 7: 23-30.
28. Baeke F, Takiishi T, Korf H et al. Vitamin D: modulator of the immune system. Curr Opin Pharmacol 2010; 10 (4): 482-96.
29. Martineau AR, Jolliffe DA, Greenberg L et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant datameta-analysis. Health Tech-nol Assess 2019; 23 (2): 1-44.
30. Yu C, Fedoric B, Anderson PH et al. Vitamin D3 signalling to mast cells: A new regulatory axis. Int J Biochem Cell Biol 2011; 43 (1): 41-6.
31. Vassallo MF, Camargo CA Jr. Potential mechanisms for the hypothesized link between sunshine, vitamin D, and food allergy in children. J Allergy Clin Immunol 2010; 126 (2): 217-22.
32. Abuzeid WM, Akbar NA, Zacharek MA. Vitamin D and chronic rhinitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12 (1): 13-7.
33. Gregori S, Giarratana N, Smiroldo S et al. A 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D (3) analog enhances regulatory T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes 2002; 51 (5): 1367-74.
34. Deluca HF, Cantorna MT. Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB J 2001; 15 (14): 2579-85.
35. Baroni E, Biffi M, Benigni F et al. VDR-dependent regulation of mast cell maturation mediated by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Leukoc Biol 2007; 81 (1): 250-62.
36. Allen KJ, Koplin JJ, Ponsonby AL et al. Vitamin D insufficiency is associated with challengeproven food allergy in infants. J Allergy Clin Immunol 2013; 131 (4): 1109-16.
37. Di Filippo P, Scaparrotta A, Rapino D et al. Vitamin D supplementation modulates the immune system and improves atopic dermatitis in children. Int Arch Allergy Immunol 2015; 166 (2): 91-6.
38. Lucas RM, Gorman S, Geldenhuys S, Hart PH. Vitamin D and immunity. F1000Prime Rep 2014; 6: 118.
39. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr 2008; 88 (2): 582S-586S.
40. Annalora AJ, Jozic M, Marcus CB, Iversen PL. Alternative splicing of the vitamin D receptor modulates target gene expression and promotes ligand-independent functions. Toxicol Appl Pharmacol 2019; 364: 55-67.
41. Vogiatzi MG, Jacobson-Dickman E, DeBoer MD. Vitamin D supplementation and risk of toxicity in pediatrics: a review of current literature. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99 (4): 1132-41.
42. Макарова С.Г., Намазова-Баранова Л.С. Обеспеченность микронутриен-тами и профилактика аллергии - существует ли «окно превентивной витаминизации»? (Ч. 2). Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. 2017; 2 (96): 114-21.
[Makarova S.G. Namazova-Baranova L. S. Obespechennost micronutrientami I pro-filaktika allergii - suchestvuet li "okno preventivnoy vitaminizacii?" (Ch. 1). Pediatria. Journal im. G.N.Speranskogo. 2017; 2 (96): 114-21 (in Russian).]
43. Kaluza J, Harris HR, Linden A, Wolk A. Long-term consumption of fruits and vegetables and risk of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective cohort study of women. Int J Epidemiol 2018; 47 (6): 1897-909.
44. Landrigan PJ, Fuller R, Fisher S et al. Pollution and children's health. Sci Total Environ 2019; 10 (650; Pt 2): 2389-94.
45. Примак Е.А. Аллергические реакции на рыбу и морепродукты у детей с ато-пией. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2008.
[Primak E.A. Allergicheskie reaktsii na rybu i moreprodukty u detey s atopiey. Avto-ref. dis. ... kand. med. nauk. Moscow, 2008 (in Russian).]
46. Keshavarz B, Jiang X, Hsieh YP, Rao Q. Matrix effect on food allergen detection -A case study of fish parvalbumin. Food Chem 2019; 274: 526-34.
47. Захарова И.Н., Климов ЛЯ, Мальцев С.В. и др. Профилактика и коррекция недостаточности витамина D в раннем детском возрасте: баланс эффективности и безопасности. Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. 2017; 5 (96): 66-73. [Zakharova IN, Klimov L.Ya., Maltcev S.V. et al. Profilaktika I korrekciy nedosta-tochnosti vitamina D v rannem detskom vozraste: balans effectivnosti I besopasno-sti. Pediatriy. Journal im G.N.Speranskogo. 2017; 5 (96): 66-73 (in Russian).]
48. Захарова И.Н., Климов ЛЯ, Громова О.А. и др. Схема профилактики и коррекции недостаточности витамина D у детей раннего возраста: эффективность и безопасность водного раствора холекальциферола. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2016; 4: 86-93.
[Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Gromova O.A. et al. Scheme of prevention and correction of vitamin d deficiency in children of early age: the efficacy and safety of an aqueous solution of cholecalciferol. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2016; 4: 86-93 (in Russian).]
49. Захарова И.Н., Климов ЛЯ, Мальцев С.В. и др. Коррекция недостаточности витамина D у детей раннего возраста в Российской Федерации (результаты исследования P0DHffl0^2). Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 1: 73-81.
[Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Maltcev S.V. et al. Correction of vitamin D deficiency in young children in the Russian Federation (results of the RODNICHOK-2 study). Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 1: 73-81 (in Russian).]
Информация об авторах / Information about the authors
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач РФ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4200-4598
Климов Леонид Яковлевич - канд. мед. наук, доц., зав. каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7248-1614
Курьянинова Виктория Александровна - канд. мед. наук, ассистент каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0731-7153
Шанина Софья Владимировна - студентка педиатрического фак-та ФГБОУ ВО СтГМУ. Е-mail: [email protected]
Дятлова Анна Александровна - студентка педиатрического фак-та ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: [email protected]
Долбня Светлана Викторовна - канд. мед. наук, доц. каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2056-153X
Касьянова Анна Николаевна - клин. ординатор каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9524-8724
Ягупова Анастасия Валерьевна - ассистент каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3503-306X
Стоян Марина Валерьевна - канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7390-6204
Такушинова Фатима Магомедовна - канд. мед. наук, ассистент каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО СтГМУ
Верисокина Наталья Евгеньевна - клин. ординатор каф. госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5444-8351
Бобрышев Дмитрий Викторович - канд. мед. наук, рук. Центра персонализированной медицины ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3947-4786
Соловьева Екатерина Александровна - аспирант каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: [email protected]
Кузьмина Елена Михайловна - канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: [email protected]
Ким Светлана Валентиновна - канд. мед. наук, доц., зав. каф. педиатрии №2 ЗКГМУ им. Марата Оспанова. E-mail: [email protected]
Irina N. Zakharova - D. Sci. (Med.), Full Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4200-4598
Leonid la. Klimov - Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Stavropol State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7248-1614
Viktoriia A. Kur'ianinova - Cand. Sci. (Med.), Assistant, Stavropol State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0731-7153
Sofia V. Shanina - Student, Stavropol State Medical University. E-mail: [email protected]
Anna A. Diatlova - Student, Stavropol State Medical University. E-mail: [email protected]
Svetlana V. Dolbnya - Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Stavropol State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2056-153X
Anna N. Kasjanova - Clinical Resident, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9524-8724
Anastasiia V. Yagupova - Assistant, Stavropol State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3503-306X
Marina V. Stoian - Cand. Sci. (Med.), Assistant, Stavropol State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7390-6204
Fatima M. Takushinova - Cand. Sci. (Med.), Assistant, Stavropol State Medical University
Natalia E. Verisokina - Clinical Resident, Stavropol State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5444-8351
Dmitrii V. Bobryshev - Cand. Sci. (Med.), Stavropol State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3947-4786
Ekaterina A. Solov'eva - Graduate Student, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: [email protected]
Elena M. Kuzmina - Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Stavropol State Medical University. E-mail: [email protected]
Svetlana V. Kim - Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Marat Ospanov West Kazakhstan State Medical University. E-mail: [email protected]
Статья поступила в редакцию / The article received: 04.03.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 08.04.2019
