Влияние стирола малеинового ангидрида на биодоступность лекарственных веществ в мазевых основах Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК615.454.124.014.2.015.14

© В.А. Лиходед, М.В. Мельников, И.В. Жеребцова, Ю.В. Шикова, З.Р. Кадырова, 2008

В.А. Лиходед, М.В. Мельников, И.В. Жеребцова, Ю.В. Шикова, З.Р. Кадырова ВЛИЯНИЕ СТИРОЛА МАЛЕИНОВОГО АНГИДРИДА НА БИОДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В МАЗЕВЫХ ОСНОВАХ

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа

Цель: изучить влияние структурно-механических свойств на биодоступность мазевых основ, содержащих различные композиции сополимера стирола с малеиновым ангидридом (ССМА) с поверхностно активными веществами.

Результаты: на биодоступность изучаемых мазевых основ значительное влияние оказывают вязкость и напряжение сдвига при различном сочетании ССМА с эмульгаторами различной природы.

ССМА представляет собой водонабухающий порошок белого цвета, легко растворим в воде. 0,5-2,0% раствор ССМА использовался для лечения экспериментального герпетического кератита кроликов (1).

Выводы: разработан оптимальный состав мазевой основы и выявлены параметры вязкости и напряжения сдвига, обеспечивающие удовлетворительную биодоступность лекарственных веществ методом in vitro.

Ключевые слова: мази, реотест-2, салицилат натрия, диффузия, матанализ.

V.A. Lychoded, M.V. Melnikov, I.V. Zherebsova, Y.V. Shykova, Z.R. Kadyrova THE EFFECT OF STYRENE MALEIC ANHYDRIDE ON THE BIOAVAILABILITY OF NATRII SALICYLATUM IN OINTMENT BASES

Aim: to study the effect of structurally mechanical properties on the bioavailability of ointment bases, containing different compoitions of sopolymer styrene with maleic anhydride with surface-active materials.

Results: viscosity and tension of shift in various cobinatious of SSMA with emulsifiers of differend nature considerably influence on the bioavailability of the studied ointment bases.

SSMA is a swelling and water-soluble powder of white colour 0,5-2,0% of SSMA solution was wed to treat experimental herpetic keratitis in rabbits (1).

Conclusions: an optimal formulation of ointment base is worked out and parameters of viscosity and tension of shift, providing a satisfactory bioavailability of drug substances in vitro are detected.

Key words: Reotest-2, Natrii salicylatum, Dialysis in agar gel, mathematical programming of the experiment.

Мазевые основы можно рассматривать как структурированные дисперсные системы, состоящие из твердой и жидкой фаз, так и как пластические тела, которые могут течь, но по своей текучести отличаться от жидкостей и не подчиняться закону Ньютона [2]. В большинстве случаев мазевые основы ведут себя как упругие тела, которые под влиянием деформирующих сил проявляют вязкие и пластические свойства за счет увеличения кинетической энергии частиц ее структурного каркаса и разрыва связей между ними.

Материалы и методы

В качестве объектов исследования нами использованы различные сочетания ССМА с эмульгаторами: Т2, №1, пентол, эмульсионный воск, а также с вазелином и маслами (подсолнечным, вазелиновым). В качестве модельного вещества использованы измельченный салицилат натрия, который вводили в испытуемые мазевые композиции по типу суспензии в количестве 5%.

Биодоступность определяли in vitro в агаровый гель, содержащий хлорид окисного железа, по величине зоны окрашенного комплекса при температуре 34оС через 15, 30 и 45 минут. Вязкость и напряжение сдвига определяли на приборе Reotest-2 при температуре 34оС [3].

Для успешного решения поставленных технологических и биофармацевтических задач, повышения эффективности и качества опытов, а также ограничения различного характера затрат, возникает необходимость четкой постановки экспериментальных исследований на базе математического планирования.

Нами использован трехфакторный эксперимент без повторных наблюдений и двухфакторный эксперимент с неравным числом наблюдений.

Результаты и обсуждение

В технологических исследованиях задачи с тремя факторами встречаются весьма часто. Проведение такого эксперимента предусматривает всевозможные сочетания трех факторов.

При проведении дисперсионного анализа без повторных наблюдений в каждой ячейке имеем одно измеренное значение диаметра (мм) окрашенной зоны агарового геля.

Результаты исследований влияний мазевых композиций на интенсивность высвобождения натрия салицилата в опытах in vitro через 45 минут представлены в табл. 1, 2.

Таблица1

Разработка мазевых составов по трехфакторному эксперименту _________________без повторных наблюдений___________________

Фактор В Фактор А Сумма по строке

А1 А2 А3

В1 С1 - 6,0 мм С2 - 7,5 мм С3 - 5,0 мм 18,5

В2 С3 - 6,0 мм С1 - 3,5 мм С2 - 6,0 мм 15,5

В3 С2 - 5,0 мм С3 - 5,0 мм С1 - 5,0 мм 15,0

Сумма по столбцу 17,0 16,0 16,0 49,0

Сумма по С 14,5 18,5 16,0

Составы факторов:

Фактор А (ССМА): А1 - 3%; А2 -1%; А3 -2,5%.

Фактор В (эмульгатор): В1- эмульгатор Т2 -0,5%; В2 - пентол -0,5%; В3 - эмульгатор №1.

Фактор С: С1 - вазелин -2%; С2 - вазелиновое масло -2%; С3 -масло подсолнечное -2%.

Воды очищенной до 100%.

Таблица 2

Дисперсионный анализ эксперимента______________

Источник изменчи- вости Сумма квадратов (88) Число степеней свободы (Б) Средний квадрат (М8) Б- эксп. Б- табл.

Фактор А 0,223 2 0,111 0,050 19,2

Фактор В 2,389 2 1,195 0,544 19,2

Фактор С 2,723 2 1,361 0,620 19,2

Ошибка 4,388 2

Общая сумма 9,723 8

Технология мазевых основ заключалась в следующем: в рассчитанном количестве воды очищенной при комнатной температуре растворяют ССМА. На водяной бане расплавляют эмульгатор и смешивают с гелем ССМА на турбинной мешалке в течение 5 минут при 5000 оборотов в минуту. К полученной основе добавляют 5% измельченного натрия салици-лата и тщательно перемешивают.

Полученное Б-эксп. для всех трех факторов оказалось меньше табличного, следовательно, можно сделать вывод, что нет различия в действии этих вспомогательных веществ на скорость высвобождения препарата из мазевых основ.

Можно предположить, что в какой-то мере на высвобождение влияет фактор (Сосн.), в меньшей степени фактор (Вэмульг.) и фактор (АС-СМА).

Для дальнейшего определения влияния состава мазевой основы на биодоступность и структурно-механические свойства натрия салицилата нами использован двухфакторный эксперимент с неравным числом наблюдения. Биодоступность определяли диффузией в агаровый гель, содержащий хлорид окисного железа, по диаметру окрашенной зоны через 15, 30 и 45 минут, а структурно-механические свойства (вязкость и напряжение сдвига) - на Яео1е81;-2 при температуре 34оС.

Результаты эксперимента приведены в табл. 3.

Таблица 3

Двухфакторный эксперимент с неравным числом наблюдений

Фактор А Фактор В Сумма

В1 В2 В3 по строке

А1 А1В1 - 4 №1 А1В2 - 6 №2 А1 В3 - 4 №3 14

А2 А2В1 - 8 №4 А2В2 - 12 №5 А2В3 - 12 №6 28

Сумма по столбцу 12 18 12 42

Фактор: А1- эмульгатор №1 - 0,5%; А2 - эмульгатор №1 - 1%. Фактор: В1 - ССМА -2%; В2 - ССМА- 3%; В3 - ССМА- 5%.

Кроме вышеперечисленных вспомогательных веществ в состав мазевых композиций входит 2% подсолнечного масла и до 100,0 воды очищенной.

Результаты эксперимента приведены в таблице 4. Как видно из таблицы, процесс высвобождения натрия салицилата из мазевых основ значительно увеличивается за счет влияния фактора А (эм. №1) в первые 15 мин и через 45 мин, затем на процесс высвобождения оказывает влияние наличие в мазевой композиции ССМА с нарастающей функцией от 15 до 45 мин.. Взаимодействие факторов (АВ) с течением времени понижается.

Таблица 4

Дисперсионный анализ экспериментальных данных диффузии __________натрия салицилата в агаровый гель (мм)________

Источник изменчивости Б-эксп 15 мин. Б-эксп. 30 мин. Б-эксп. 45 мин. Б-табл.

Фактор А 11,92 4,16 24,85 4,16

Фактор В 1,43 3,30 9,69 3,30

Фактор АВ 0,42 3,30 0,60 3,30

Общая сумма 13,76 10,76 136,51

Внутреннее течение мазей не является их физической константой подобно вязкости нормальных жидкостей, а изменяется в широких пределах с изменением условий, в которых происходит течение. Вязкость меняется с изменением деформирующей силы (напряжения сдвига), скорости течения (градиент скорости сдвига).

Результаты влияния напряжения сдвига (Па-с) и вязкости (Па) на биодоступность натрия салицилата из изучаемых мазевых композиций представлены в табл. 5.

Таблица 5

Влияния напряжения сдвига и вязкости на биодоступность ______________мазевых основ в агаровый гель________________

№ п/п. Напряжение сдвига (Па-с) Вяз- кость (Па) Диаметр окрашенных зон натрия салицилата в агаровый гель (мм)

15мин 30 мин 45 мин

1 0,88 0,02 4,00 6,50 8,40

2 1,43 0,03 3,82 5,86 7,80

3 1,90 0,09 3,60 5,65 7,25

4 1,25 0,04 3,39 5,72 7,46

5 1,44 0,04 2,96 4,98 6,18

6 1,71 0,06 3,00 4,53 5,93

Как видно из таблицы 5, в составе №1 напряжение сдвига и вязкость являются оптимальными величинами, обеспечивающими

хорошую биодоступность натрия салицилата из мазевой основы. В остальных составах напряжение сдвига и вязкость увеличиваются, а биодоступность понижается.

Таким образом установлено, что на структурно-механические свойства мазевых композиций существенное влияние оказывает сочетание эмульгатора №1 с CCMA. Разработанный состав основы может успешно использоваться для разработки мазей с противовоспалительными и ранозаживляющими лекарственными веществами.

Заключение

С использованием метода математического планирования эксперимента и новых вспомогательных веществ разработаны рациональный состав и технология мазевой основы, содержащей эмульгатор №1, ССМА, масло подсолнечное и очищенную воду, обеспечивающей удовлетворительные структурно-механические свойства и биодоступность лекарственных веществ. Доказано влияние напряжение сдвига и вязкости на биофармацевтические свойства мазевых основ.

Принята к печати 10.02.2008

ЛИТЕРАТУРА

1. Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Хафизов Г.Г. с соавт. Средство для лечения герпетического кератита. Патент на изобретение №2135187, -М., 27.08.99.

2. Перцев И.М., Зупанец И.А. и др. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. Харьков; Издательство НФАУ; 1999; с. 270 - 275.

3. Шикова Ю.В. Биофармацевтическое обоснование составов и разработка технологии производства мягких лекарственных форм. Дис... д-ра фармац. наук. Уфа; 2005.

УДК 616.71-001-08:[611-018.1.5-013.8]-018.4-003.93-092.9 © AX. Хасанов, ФА. Каюмов, A.B. Мельникова, 2008

А.Г. Хасанов, Ф.А. Каюмов, А.В. Мельникова ОСОБЕННОСТИ РЕПАРАТИВНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ КЛЕТОК ПУПОВИННОЙ КРОВИ У ЖИВОТНЫХ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа

Исследование репаративной регенерации костной ткани после трансплантации клеток пуповинной крови проведено на 48 крысах. После моделирования костной полости в диафизе бедренной кости у 32 животных дефект заполняли клетками пуповинной крови (опытная группа), у 16 животных оставляли свободным (контрольная группа). Результаты исследования показали, что клетки пуповинной крови оказывают стимулирующее влияние на регенерацию костной ткани и приводят к полноценному восстановлению анатомической и функциональной целостности кости. В контрольной группе без применения пуповинной крови полноценного восстановления костной структуры не наступило ни в одном случае.

Ключевые слова: клетки пуповинной крови, костная ткань, регенерация.

A.G. Khasanov, F.A. Kayumov, A.V. Melnikova PECULIARITIES OF THE BONE TISSUE REPARATIVE REGENERATION AFTER TRANSPLANTATION OF UMBILICAL BLOOD CELLS IN EXPERIMENTAL ANIMALS

The study of the reparative regeneration of the bone tissue after transplantation of the umbilical blood cells was conducted on 48 rats. After modeling the bone cavity in the femur diaphysis, the defect was filled with the cells of umbilical blood in 32 animals (experimental group), while 16 animals were cavity free (control group).The results of the study have shown that umbilical blood cells have stimulating effects on the bone tissue regeneration and lead to full reparation of anatomic and functional integrity of the bone. In the control group there was no complete restoration of the bone structure without umbilical blood application.

Key words: cells of umbilical blood, bone tissue, regeneration.

Основным механизмом регенерации ко- го возраста в результате недостаточного числа

стной ткани являются дифференцировка и костных клеток в зоне повреждения и сниже-

пролиферация остеогенных клеток- ния их репаративного потенциала восстанов-

предшественниц, находящихся преимущест- ление поврежденных костей может оказаться

венно в периваскулярных зонах эндоста, пе- замедленным и неполноценным [1,2,3,4]. В

риоста и стромы костного мозга [1,3,4]. У па- таких случаях возникает необходимость в ак-

циентов с отягощенным анамнезом и пожило- тивации репаративного остеогенеза путем