CC BY
22
ВЛИЯНИЕ СИСТЕМНЫХ И ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА РИСК РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА у женщин в постменопаузе, страдающих
бронхиальной астмой
Л.А. МАРЧЕНКОВА1, Е.Ю. ПОЛЯКОВА1, А.В. ДРЕВАЛЬ1, Н.К. ЧЕРЕЙСКАЯ1, Н.М. МЫЛОВ1, О.Н. СЛИВЕЦ1,
И.П. ЕРМАКОВА2, И.А. ПРОНЧЕНКО2, В.П. БУЗУЛИНА2, М.П. РУБИН1
'Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского;
2НИИтрансплантологии и искусственных органов МЗ РФ;
3ГКБ№ 23 им. Медсантруд
Изучено состояние костной ткани и костного метаболизма, а также факторы риска остеопороза у женщин в постменопаузе, страдающих бронхиальной астмой и длительно получающих терапию системными кортикостероидами (СГК) или ингаляционными кортикостероидами (ИГК). Исследуемые группы составили 55 женщин в постменопаузе на терапии СГК и 26 женщин в постменопаузе на терапии ИГК. В группу контроля вошли 123 женщины в постменопаузе, не страдавшие бронхиальной астмой и никогда не принимавшие ГК.
У женщин, получающих СГК, были обнаружены более низкие значения МПКТ позвоночника и всех отделов бедра по сравнению с контролем, шейки бедра, трохантера и ПОБ по сравнению с группой ИГК, а также более высокая частота остеопороза в позвоночнике, шейке бедра и предплечье по сравнению с контролем. Кроме того, в группе СГК достоверно чаще, чем в контрольной группе, встречались компрессионные деформации тел позвонков. Влияния ИГК на МПКТ и риска переломов выявлено не было. При биохимическом исследовании в группе СГК выявлено снижение уровня неорганического фосфора и f}-CTTK в крови, а также канальцевой реабсорбции фосфата в почках по сравнению с группой ИГК, снижение концентрации остеокальцина по сравнению с контролем и гиперсекреция ПТГ. В группе ИГК отмечены повышение скорости костной резорбции, уменьшение концентрации ультрафильтру -емого кальция в плазме крови и увеличение канальцевой реабсорбции фосфата по сравнению с контролем. Основными факторами риска остеопороза у женщин в постменопаузе, получающих СГК, являются возраст, длительность постменопаузы, низкая масса тела и продолжительность СГК-терапии, а у принимающих ИГК — возраст, длительность постменопаузы и суточная доза ИГК.
Таким образом, прием СГК в периоде постменопаузы повышает риск развития остеопороза и компрессионных переломов позвонков. ИГК не оказывают влияния на уровень МПКТ и риск переломов, однако, прием высоких доз ИГК является дополнительным фактором риска развития остеопороза в постменопаузе.
Глюкокортикоиды (ГК), активно применяемые при многих заболеваниях, и, в частности, в клинической пульмонологии, ассоциируется с высоким риском тяжелых осложнений, самым распространенным из которых является остео-пороз [1, 17].
[_! Развитие ятрогенного стероидного остеопороза при лечении ГК связано с нарушением баланса в процессах костного ремоделирования - подавлением костного формирования при одновременной активации костной резорбции. В частности, ГК замедляют дифференцировку клеток-предшественников остеобластов за счет воздействия на их ядерные стероидные рецепторы, ослабляют синтез коллагена I типа вследствие угнетения экспрессии соответствующего гена, повышают апоптоз остеобластов, а также уменьшают выработку простагландинов, интерлейкинов 1 и 6, местных факторов роста костной ткани инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), трансформирующего фактора роста (3 (ТФР-Р), в результате чего подавляется костеобразование [6, 13, 18]. Кроме того, ГК снижают экспрессию остеопротегерина и увеличивают выработку ИАМКЬ, что приводит к стимуляции созревания и резорбтивной активности остеокластов [ 14]. Помимо молекулярных механизмов при назначении ГК костная резорбция активируется за счет снижения образования половых гормонов и гиперсекреции паратиреоидного гормона (ПТГ) вследствие ослабления кишечной абсорбции кальция и развития гипокальциемии [9, 13, 16, 19].
Считается, что ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) оказывают меньшее влияние на костный метаболизм, чем системные (пе-роральные) глюкокортикоиды (СГК), в силу локальности действия и быстрого метаболизма в печени [8]. Однако имеются данные об увеличении риска развития остеопороза при длительном применении высоких доз ИГК [25]. В целом данные о возможности влияния ИГК на костную ткань весьма противоречивы.
Снижение костной массы на фоне длительной терапии ГК отмечается у мужчин и женщин в любом возрасте [1,4, 20], однако наибольшему риску развития остеопороза подвержены женщины в постменопаузе, поскольку негативное влияние ГК на костный метаболизм сочетается у них с активацией костной резорбции на фоне де-
фицита половых гормонов [9]. Следовательно, исследование особенностей и факторов риска стероидного остеопороза у женщин в периоде климактерия наиболее актуально.
Целью нашей работы было изучение состояния костной ткани и костного метаболизма у женщин в постменопаузе, страдающих сте-роидзависимой формой бронхиальной астмы и длительно получающих терапию СГК или ШЖ, а также основных факторов, влияющих на развитие остеопороза у данной категории больных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Группу обследованных формировали из женщин в постменопаузе в возрасте от 41 до 75 лет, страдающих бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения и длительно (не менее года) принимавших ИГК или СГК. В исследование не включались больные с легкой формой бронхиальной астмы, никогда не получавшие ГК-терапии, а также пациентки, которым назначение ГК производилось только в момент обострения заболевания. Из числа обследованных были сформированы две исследуемые группы. Группу больных на терапии СГК (далее «группа СГК») составили 55 женщин, постоянно получавших полькортолон, преднизолон или триамсинолон в суточной дозе от 10 до 60 мг в пересчете на преднизолон. В группу больных на терапии ИГК (далее «группа ИГК») вошли 26 женщин, которые лечились беклометазоном дипропионатом или флутиказо-ном пропионатом в дозе от 750 до 1600 мкг в сутки в пересчете на беклометазон дипропионат.
Контрольную группу составили 123 женщины в возрасте от 41 до 75 лет в постменопаузе, не страдавшие брохиальной астмой и никогда не принимавшие ГК или другие препараты, влияющие на метаболизм костной ткани. Характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1.
Комплекс обследований включал подробный анализ анамнеза бронхиальной астмы, гинекологического анамнеза и факторов риска остеопороза, общий осмотр, оценку уровня минеральной плотности костной ткани (МПКТ), установление наличия переломов костей, а также исследование биохимических показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма.
Таблица 1
Характеристика исследуемых групп
Показатель СГК игк Контроль
(п=55) (п=26) (п=123)
Возраст, годы 56,2±8,5 54,7±7,1 53,9±6,8
Длительность менопаузы,годы 10,1±5,6 8,9±5,8 8,7±6,8
Возраст менопаузы, годы 48,4±5,5 47,5±5,5 47,8±7,8
ИМТ, кг/м2 28,2±4,9 29,1±5,6 28,1±4,4
Длительность ГК-терапии, годы 10,9±8,7"s 5,6±4,7
Возраст начала ГК-терапии, годы 45,6±11,3 49,3±8,8
СДГК 21,0±11,9 мг/сут 950±377 мкг/сут
ССДТ1К 19,3±10,5 мг/сут 1139±409 мкг/сут
мпкт
L, L, г/см2 1,034±0,18* 1,О81±О,18 1,111±0,21
Т-критерий, СО -1,5±1,5" -1,06±1,5 -0,81 ±1,5
Т-критерий,% 85,4± 14,8" 89,5±15,0 91,7±15,1
Шейка г/см2 0,851±0,16**# 0,932±0,15 0,926±0,15
бедра Т-критерий, -1,1±1,3**# -0,48±1,2 -0,44±1,2
СО Т-критерий, % 86,5±15,8**# 94,1±14,4 94,5±14,8
Область г/см2 0,711±0,17** 0,773±0,13 0,787±0,18
Варда Т-критерий, СО -1,9+3,2** -1,0±1,0 -0,85±1,4
Т-критерий,% 78,5±19,4** 85,1±14,4 86,9±19,3
Трохантер г/см2 0,731±0,15**## 0,816±0.13 0,794±0.16
Т-критерий, СО -0,61±1,3**## 0,12±1,1 0,002±1,3
Т-критерий,% 91,4±17,5**## 101,7±15,1 99,8±17,2
ПОБ г/см2 0,919±0,17 0,999±0,15 0,927±0,21
Т-критерий, СО -0,61±1,3**# -0,06±1,1 -О,12±1,3
Т-критерий,% 90,8±16,0**# 99,0±13,4 98,1±15,3
Предплечье г/см2 0,437±0,11 0,444±0,99 0,459±0,09
Т-критерий, СО -0,98±1,9 -0,78±1,6 -О,59±1,5
Т-критерий, % 88,3±22,5 90,6±18,8 92,4±17,5
*р<0,05; **р< 0,01; ***р<0,001 по сравнению с контролем. *р<0,05;тр< 0,01 по сравнению с ИГК.
Анализ истории заболевания бронхиальной астмой включал оценку возраста начала лечения ГК, общую длительность приема ГК, а также вычисление суточной дозы ГК на момент скрининга (СД ГК) и средней суточной дозы за все время терапии ГК (ССДТ ГК). Для СГК расчет производили в мг/сут. в пересчете на преднизолон, а для ИГК - в мкг/сут. в пересчете на беклометазон дипропионат. ССДТ ИГК, соответствующие 200 - 500 мкг/сут., расценивали как низкие, 500-1000 мкг/сут. - как средние, > 1000 мкг/сут. - как высокие [11]. Для проведения корреляционного анализа в общей группе (п=81) доза получаемых ИГК была стандартизирована из расчета 1000 мкг беклометазона дипропионата или 750 мкг фликсотида к 5 мг преднизолона.
У каждой женщины проводили сбор гинекологического анамнеза (возраст начала менархе, количество беременностей и родов, наличие эпизодов дис- и аменореи в репродуктивном возрасте, воз-
раст наступления менопаузы и длительность периода постменопаузы) , а также оценку факторов риска остеопороза (наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, влияющих на абсорбцию кальция, потребление кальцийсодержащих продуктов, курение, потребление алкоголя, наличие типичных осте-опоротических переломов у родственников первой линии родства). Общий осмотр включал измерение роста, массы тела и определение индекса массы тела (ИМТ).
МПКТ исследовали методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. МПКТ поясничного отдела позвоночника (Lj - L4) и проксимального отдела бедренной кости (ПОБ) с детальной оценкой МПКТ в его отдельных зонах (шейке бедра, треугольнике Варда и трохантере) оценивали на денситометре DPX+ фирмы «Lunar» (США), МПКТ дистального отдела предплечья - на денситометре DTX-200 фирмы «Osteometer» (Дания). Выраженность остеопении и остеопороза выражали по общепринятым критериям ВОЗ (1994 г.) в стандартных отклонениях (СО).
Верификацию компрессионных деформаций тел позвонков проводили визуально по рентгенограммам грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции. Переломы предплечья и других костей (голени, лодыжки, голеностопного сустава) регистрировали по данным анамнеза.
Исследование биохимических показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма проводили у 21 больной из группы СГК, 5 женщин из группы ИГК и 10 женщин из группы контроля, отобранных методом случайной выборки. Группы, сформированные для проведения биохимических исследований, были сопоставимы между собой по возрасту, длительности менопаузы и ИМТ (табл. 5).
Состояние кальций-фосфорного обмена оценивали по уровню в плазме крови кальция общего (норма 2,01 - 2,57 ммоль/л) и ультрафильтруемого (1,10 - 1,45 ммоль/л), магния общего (0,69 - 0,85 ммоль/л) и ультрафильтруемого (0,45 - 0,62 ммоль/л), неорганического фосфора (0,75 - 1,45 ммоль/л) и парати-реоидного гормона (ПТГ, 15-65 пг/мл). Кроме того, исследовали суточную экскрецию кальция с мочой (1,25 - 3,75 ммоль/сут.) и экскрецию кальция в утренней порции мочи, которую рассчитывали на концентрацию креатинина (Са/Кр, норма 0,018 - 0,426). Максимальную реабсорбцию фосфора в почках определяли по ее величине из 1 литра клубочкового фильтрата (МРФП/ВКФ, 0,74 - 1,74) [2].
Активность процесса костного формирования оценивали по уровню остеокальцина и щелочной фосфатазы в плазме крови, скорость костной резорбции - по концентрации Р-изомера С-терминаль-ного телопептида коллагена типа I (ß-СТТК) и кислой фосфатазы в плазме.
Уровень общего кальция и магния в плазме крови определяли на атомно-абсорбционном спектрофотометре «IL-151» (США), концентрацию ультрафильтруемого кальция и магния оценивали по методике ультрафильтрации и насыщения углекислого газа с помощью мембранных фильтров фирмы «Amicon» (Голландия). На биохимическом анализаторе «RA-2000» фирмы «Technicon» (США) определяли концентрацию неорганического фосфора в плазме, а также концентрацию кальция, фосфата и креатинина в моче. Уровень ПТГ (ин-тактная молекула), остеокальцина и р-СТТК исследовали на элект-рохемилюминесцентном анализаторе «Elecsys 1010» (Германия) наборами фирмы «F.Hoffman-La Roche» (Швейцария); активность щелочной и кислой фосфатаз - на анализаторе «RA-2000».
Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью компьютерной программы Microsoft Statistica 5.5 с применением методов вариационной, корреляционной статистики и Л-квадрат.
РЕЗУЛЬТАТЫ
По результатам денситометрического исследования у женщин, получающих СГК, были выявлены достоверно более низкие значения МПКТ позвоночника и всех отделов бедра по сравнению с группой контроля, а также шейки бедра, трохантера и ПОБ по сравнению с группой ИГК. Показатели МПКТ всех исследуемых отделов
Таблица 2
Частота встречаемости переломов в исследуемых группах (%)
Группа СГК Группа ИГК Контроль
Все виды компрессионных деформаций тел позвонков 69** 46 44
Единичные деформации тел позвонков 24 15 21
Множественные деформации тел позвонков 45** 31 23
Деформации тел позвонков в грудном отделе позвоночника 58* 42 37
Деформации тел позвонков в поясничном отделе позвоночника 11 4 7
Перелом костей дистального отдела предплечья 18 15 17
Переломы других костей скелета 25 23 15
*р<0,05, **р<0,01 по сравнению с контролем.
Таблица 3
Характеристика пациентов в зависимости от уровня МПКТ
Показатель Группа СГК Группа ИГК
Норма п=22 Остеопения п=15 Остеопороз п=18 Норма п=12 Остеопения п=9 Остеопороз п=5
Возраст, годы 51,7±7,2 56,1+8,7* 61,7+6,8**** 52,34+6,2 53.8+6,7 61,8+6,2**
Постменопауза, годы 4,1±5,5 8,7+6,3 12,8+4,8***** 4,1+3,6 7,8+5,8 13,6+6,5***
ИМТ, кг/м2 30,1±4,7 27,7+4,8 26,2+4,5'* 27,8+4,3 32,2+6,7 27,0+4,9
Длительность ГК-терапии, годы 8,8±5,9 11,1+9,8 13,1+10,5 6,1 +4Д 4,1 +2,4 7,2+8,4
Возраст начала ГК-терапии, годы 43.1±4.(1 45,4+9,1 48,8+14,6 46.416.6 50,1 +7,1 54,8+14,2
СД ГК, мг/сут 20,7+11,2 18,2+7,8 24,0+15,1 678+246 1133+354 1260+279***##
ССДТ ГК, мг/сут 17,8±9,1 17,6+7,7 23,4+13,5 829+253 1300+327 1590+230****###
*р<0,05, **р< 0,01, ***р<0,001, **** р<0,0001 - по сравнению с фуппой больных с нормальным уровнем МПКТ.
#р<0,05, ##р< 0,01, ## р< 0,001 - по сравнению с фуппой остеопении.
скелета в группе ИГК не отличались от значений МПКТ в контроле. Значения МПКТ предплечья также были практически одинаковы во всех группах (табл. 1).
Анализ частоты встречаемости остеопении и остеопороза показал, что в группе СГК по сравнению с контролем остеопения достоверно чаще обнаруживалась в области Варда и ПОБ, а остеопороз -в позвоночнике, шейке бедра и предплечье. У больных, получающих ИГК, частота выявления остеопороза и остеопении существенно не отличалась ни от контроля, ни от группы СГК (см. рис.).
При изучении влияния ГК на риск переломов обнаружено, что в группе СГК частота встречаемости компрессионных деформаций позвонков, и, в частности, множественных компрессионных деформаций и переломов в грудном отделе, была значительно выше, чем в контроле, тогда как у женщин на ИГК частота встречаемости компрессионных переломов от контроля достоверно не отличалась (табл. 2). Частота выявления периферических переломов была одинаковой во всех группах.
Характеристика больных бронхиальной астмой в зависимости от уровня МПКТ представлена в табл. 3. Женщины с остео-порозом в обеих группах ГК были достоверно старше и имели большую продолжительность постменопаузы, и, кроме того, в группе СГК больные с остеопорозом имели меньшую массу тела, чем женщины, у которых МПКТ соответствовала норме. Различий в длительности ГК-терапии, а также в СД ГК и ССДТ ГК в зависимости от уровня МПКТ в группе СГК обнаружено не было, однако у больных остеопорозом, получающих ИГК, СД ГК и ССДТ ГК были значительно больше по сравнению с женщинами, имевшими более высокий уровень МПКТ.
При анализе зависимости уровня МПКТ от различных факторов в общей группе больных бронхиальной астмы (п=81) обнаружена достоверная обратная корреляция МПКТ всех исследуемых отделов с возрастом, длительностью постменопаузы и общей длительностью ГК-терапии, а также положительная корреляция с ИМТ (табл. 4). Также выявлена обратная зависимость МПКТ бедра и предплечья от длительности приема СГК и ИГК в отдельности, МПКТ бедра - от ССДТ ГК и МПКТ позвоночника и бедра - от СД ГК.
При раздельном корреляционном анализе у больных с СГК и ИГК в обеих группах установлена достоверная корреляционная зависимость между уровнем МПКТ и возрастом, длительностью постменопаузы и ИМТ, однако сила корреляции и взаимосвязь МПКТ трабекулярных и кортикальных костных отделов с данными показателями в группах существенно варьировала. В частности, у больных, получавших СГК, от возраста, продолжительности постменопаузы и массы тела зависела МПКТ всех отделов скелета, тогда как в группе ИГК с возрастом и постменопаузой коррелировала только МПКТ позвоночника и ПОБ, а с ИМТ - только МПКТ предплечья. Также при раздельном анализе отмечена корреляция МПКТ бедра и предплечья с длительностью приема СГК, а также зависимость МПКТ всех отделов (за исключением ПОБ) от СД ИГК и МПКТ позвоночника, предплечья - от ССДТ ИГК.
Анализ биохимических особенностей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных на различных режимах ГК-терапии показал, что у женщин, получающих СГК, отмечалось снижение уровня неорганического фосфора и р-СТТК в плазме, а также канальцевой реабсорбции фосфата в почках по сравнению с фуппой ИГК, снижение уровня остеокальцина по сравнению с контролем и повышение уровня ПТГ в сравнении с остальными фуппами (табл. 5). В фуппе ИГК было выявлено достоверное уменьшение концентрации ультрафильтру-емого кальция в плазме крови, а также увеличение канальцевой реабсорбции фосфата по сравнению с контролем. Уровень р-СТТК, характеризующий активность костной резорбции, был повышен по сравнению с нормальными значениями во всех фуппах.
Исследование зависимости уровня биохимических показателей от различных факторов не выявило каких-либо достоверных корреляционных связей при раздельном анализе фупп ИГК и СГК, что, очевидно, обусловлено небольшой выборкой. В общей исследуемой фуппе (п=21) обнаружена толь-
Таблица 4
Корреляционная зависимость МПКТ от различных факторов (приведены только достоверные коэффициенты корреляции)
Показатель Все больные (п=81)
L2-L4 Шейка бедра Область Варда Трохантер ПОБ доп
Возраст, годы -0 48***** -0,55***** -0,28** -0,37** -0,50***** -0.46***
Постменопауза, года -0 51***** -0 63***** -0,34** 0 44*** -0,53***** 0 49****
ИМТ, кг/см2 0.29** 0,35*** 0,26* 0 49**** 0,49**** 52*****
Длительность оощей ГК-терапии, года -0.24* -0,31** -0,29** -0,28** -0,29** -0.2Х**
Длительность ИГК-терапии, года 1и -0,22* нд -0.24* -0,23* -0.29*
Длительность СГК-терапии, года нд -0,36*** -0,33" -0,35*** -0,33** -0,27*
СД ГК в пересчете на преднизолон, мг/суг ил -0,23* нд -0,24* -0,22* нд
ССДТ ГК в пересчете на преднизолон, мг/суг -0,24* -0,26* -0,24* -0,29** -0,26* нд
Групп а СГК
Возраст, годы -0,50**** -0,52**** -0,49*** -0,36** -0,50**** -0,54****
Постменопауза, года -0,49*** -0,63***** -0,35** -0,44** -0,55**** -0,54****
ИМТ, кг/м2 0.41*** 0 46*** 0,28* 0 57**** 0,58**** 0,57****
Длительность СГК-терапии, года нд -0,32* -0,27* -0,29* -0,29* -0,30*
Группа ИГК
Возраст, годы -0,40* -0,62*** -0,55** нд -0,46* нд
Постменопауза, юлы -0,54** -0,68**** -0,50** -0,46* -0,50** нд
ИМТ, кг/м2 нд Нд нд нд нд 0,39*
СД ИГК, мкг/сут. -0,65*** -0,40* -0,42* -0,38* нд -0,47*
ССДТ ИГК, мкг/сут. -0,57** Нд нд нд нд -0.44*
*р<0,05. **р<0,01, ***р<0,001 ****р<0,0001/'*** *р<0,00001.
Таблица 5
Биохимические показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма
Показатель Группа СГК п=21 Группа ИКГ п=5 Контроль п=10
Возраст, годы 56,7±6,3 54,8+4,8 55,5+6,8
Длительность менопаузы,годы 9,1 ±5,4 6,4+3,2 7,4+7,8
ИМТ, кг/м 27,9±4,3 28,0+6,6 25,2+5,6
Длительность ГК-терапии, годы 12,1±5,1" 4,9+1,8
СДГК 18,5±7,7 мг/сут 920+289 мкг/сут
ссдт гк 17,9±9,2 мг/сут 1130+396 мы су г
L2-L4 (Т-критерий, СО) -1,8±1,3 -1,6+1,1 -1,5+1,2
ПОБ (Т-критерий, СО) -0,87+1,2 0.36+1,0 0.42-+1,1
Са общий, ммаль/л 2,28+0,08 2,33+0,07 2,33+О,О5
Са ультрафилы руемый, ммоль/л 1,36+0,07 1,30+0,06* 1,37+(),05
Фосфор neopi аничсекии. ммоль/л 1,04+0,19" 1,23+0,09 1,09+0,17
Магний общий, ммоль/л 0,80+0,06 0,78+0,04 0,78+0,05
Магний ультрафильтруемый, ммоль/л О,57+О,О5 0,56+0,04 0,57+0,04
Щелочная фосфатаза, Ед/л 115+38,3 112+10,5 109+26,3
Кислая фосфатаза, Ед/л 4,18+0,79 3,56+0,76 3,89+0,85
Суточная экскреция Са с мочой, ммоль/сут. 1,53+0,62 1,41+0,34 1,39+0,52
Са/Кр 0.15+0,04 0,15+0,04 0,14+0,04
МРФП/ВКФ 0,97+0,29" 1,27+0,13* 1,02+0,20
Остеокальцин, нг/мл 22,2+20,4* 33,5+19,9 38,9+22.8 •
Р-СТТК, иг/мл 0,51+0,28* • 0,83+0,17- 0,72+0,34 •
ПТГ, пг/мл 68,3+22,3** • 42,9+9,3 49,1+23,2
*р<0,05 - по сравнению с контролем, р<0,05 - по сравнению с группой ИГК, • - значения выше нормы.
ко корреляционная зависимость уровня Ь-СТТК, концентрации неорганического фосфора в плазме и канальцевой реабсорбции фосфата от длительности терапии ГК (г=-0,47, г=-0,41 и г=-0,51 соответственно (р<0,05)).
ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам денситометрического исследования у женщин в постменопаузе на фоне приема СГК снижение МПКТ наблюдалось в отделах, представленных как трабскулярной, так и кортикальной костной тканью, и частота встречаемости остеопении или остеопо-роза в этих отделах была достоверно выше. В дистальном отделе предплечья, несмотря на средние нормальные показатели МПКТ, ос-
сгк
ПК)
Я04 60% 40% 20%
04,
ИГК 1,-1:
31»»' и** 2« 7 Ч 21>"
■ ■ ■ 1 ■ ■
ию%
2047 №
Шсики '¡- - II, I ^мким г|'р
15
■ ■■III
Контроль ИЮ4 К04 Ь04
40®
204 04
Ц-Ц 111гпк:| П| ||1:1 О&шстъ Влр.ш Трочатср ЛОБ
II 2 12 2 3
I ■ I I I Ж
Шийки 'и !•;;, < Ни;К' 11, Н:ф I.; Тронн'пф
11(11,
: ! ! IV .!
| 0гш)|и'ш1н | ] Оггсопаро]
*р<0,05, р<0,01, ***р<0, ()() 1 по сравнению с контролем над столбцами % лиц с остеоиорозом
Рис. 1.
Частота встречаемости (%) остеопении и остеопороза _у больных абронхиальной астмой и в контроле
теопороз (по уровню Т-критерия) также выявлялся достоверно чаще, чем в контроле. Однако повышение риска возникновения переломов у больных, принимающих СГК, наблюдалось только в позвоночнике, и не было отмечено повышения риска переломов в периферическом скелете. В частности, при более высокой частоте остеопороза в предплечье частота переломов костей предплечья в группе СГК не отличалась от контроля.
Общепринятым является мнение, что кортикостероидная терапия оказывает отрицательное влияние на МПКТ трабекуляр-ной костной ткани. Однако работы последних лет показали, что у больных бронхиальной астмой, получающих ГК, снижение МПКТ имеется не только в губчатом, но и в компактном веществе (преимущественно в бедренной кости) [4,22], что согласуется с нашими результатами.
По данным большинства исследований, при стероидном остеопорозе возрастает вероятность развития только компрессионных деформаций в позвоночнике [5, 15], и имеются лишь единичные данные, что длительный прием ГК способствует повышению риска переломов шейки бедра [7]. Отсутствие повышения частоты периферических переломов, несмотря на значительное снижение МПКТ в шейке бедра и дистальном отделе предплечья на фоне лечения СГК, вероятно, объясняется немногочисленностью и характером исследованных выборок. В подавляющем большинстве работ исследуемые группы, как правило, были немногочисленны и представлены больными молодого или среднего возраста (до 65 лет). Риск развития переломов позвоночника в этом возрасте достаточно высок (приблизительно 1:4), а риск возникновения периферических переломов относительно низок (для шейки бедра - 1:2000, а для дистального отдела предплечья - 1:200) [3]. Таким образом, для оценки точного влияния СГК на риск непозвоночных переломов, очевидно, необходимо обследование больших групп пожилых пациентов.
По данным биохимического исследования, скорость костной резорбции была повышена по всех группах, независимо от наличия и вида глюкокортикоидной терапии, что в целом характерно для периода постменопаузы [12]. Однако у женщин, принимающих СГК, было выявлено значительное повышение уровня ПТГ по сравнению с остальными группами (табл. 5), вероятно, как следствие отрицательного кальциевого баланса. Кроме того, в группе СГК обнаружено снижение уровня остекальцина, свидетельствующее о подавлении костеобразования. Обращают на себя внимание более низкие показатели канальцевой реабсорбции фосфатов, фосфора и р-СТТК плазмы крови по сравнению с группой ИГК, свидетельствующие о более низкой интенсивности резорбции в группе СГК. Костная резорбция и потеря костной ткани наиболее активны в первый год применения препаратов ГК, однако в дальнейшем скорость резорбции замедляется [10, 13]. Этим, вероятно, и объясняется выявленная в нашем исследовании обратная корреляционная зависимость уровня данных биохимических показателей и длительностью терапии ГК. Поскольку лечение системными ГК было более длительным, чем ингаляционными (р<0,05, табл. 5), снижение уровня показателей костной резорбции в первой группе можно считать вполне закономерным.
По результатам сравнительного и корреляционного анализа, основными факторами риска остеопороза у женщин в климактерии, принимающих СГК, можно считать возраст, длительность периода гипоэстрогении, низкую массу тела и длительность СГК-терапии. Следует отметить, что мы не выявили достоверной зависимости уровня МПКТ от дозы СГК-пре-паратов, как в ряде других исследований [4,24].
ИОК Нре.имеч«
Предплечье 10
Прешмсчы'
Что касается терапии ИГК, то в нашей работе не выявлено их негативного влияния ни на МПКТ, ни на риск переломов костей (табл. 1, 2). Однако больные с остеопорозом, лечившиеся ИГК,не только отличались от женщин с нормальной МПКТ по возрасту и длительности периода постменопаузы, но и получали достоверно более высокие дозы препаратов (табл. 3). Следует отметить, что женщины с нормальной костной плотностью лечились средними дозами ИГК, а больные со сниженными показателями МПКТ - высокими (табл. 3). Зависимость МПКТ от дозы получаемых ингаляционных препаратов была обнаружена и при корреляционном анализе (табл. 4). Имеются и другие работы, в которых установлена корреляция между выраженностью остеопении в позвоночнике и кумулятивной дозой ИГК [24, 25]. Кроме того, при использовании высоких доз ИГК отмечается снижение уровня маркеров костного формирования [21,23]. У наблюдаемых нами женщин, лечившихся ИГК, были выявлены сниженный уровень ультрафильтруемого кальция в плазме (табл. 5), что характерно для больных, получающих ГК [19]. Нормальный уровень кальциевых показателей в группе СГК, по-видимому, связан с большей длительностью кортикостероидной терапии и ослаблением подавляющего влияния СГК на абсорбцию кальция в ЖКТ.
Таким образом, хотя в нашем исследовании не выявлено существенного влияния ИГК на уровень МПКТ и риск переломов (возможно, из-за недостаточной выборки), постоянный прием высоких доз ИГК, вероятно, является дополнительным фактором риска развития остеопороза у женщин в постменопаузе.
ВЫВОДЫ
1. Постоянная терапия СГК в периоде постменопаузы значительно увеличивает риск развития остеопороза как осевого, так и периферического скелета, а также повышает вероятность возникновения компрессионных деформаций позвонков.
2. ИГК не оказывают достоверного влияния на уровень МПКТ и риск переломов, однако постоянный прием высоких доз ИГК является дополнительным фактором риска развития остеопороза у женщин в постменопаузе.
3. Наиболее значимыми факторами риска остеопороза у женщин в постменопаузе, принимающих ГК, являются возраст, длительность периода гипоэстрогении, низкая масса тела, длительность глю-кокортикоидной терапии и дозы получаемых ГК.
4. Прием СГК вызывает более значительное подавление косте-образования и гиперсекрецию ПТГ по сравнению с ИГК.
5. Скорость костной резорбции у женщин в постменопаузе повышена, независимо от наличия и вида глюкокортикоидной терапии, однако по мере увеличения продолжительности приема ГК отмечаются ослабление активности резорбции и нормализация показателей, отражающих всасывание кальция в кишечнике.
SUMMARY
The purpose of our study was to assess Bone Mineral Density (BMD), fracture risk, biochemical parameters of bone metabolism and risk factors for glucocorticoid-induced osteoporosis in postmenopausal women with glucocorticoid therapy. We investigated 81 women between 41- 75who sufferedfrom bronchial asthma. Among these patients, 55 women received oral glucocorticoids (OGC-group) and 26 women were treated with inhaled glucocorticoids (IGC-group). The control group consisted of 123 healthy women who never received glucocorticoids therapy.
Bone mineral density (BMD) was significantly lower in the lumbar spine and proximal femur in OGC-group versus the control group. The OGC group also had lower BMD in the femoral neck, trochanter and proximal femur versus the IGC-group. The osteoporosis frequency was higher in spine femoral neck and forearm in the OGC-group as compared with the control group. Moreover, the incidences of compressive vertebral deformation were found more frequently in the OGC-group as compared with the control group. We did not find an influence of IGC intake on BMD and fracture risk. Biochemical examination revealed a marked decrease in phosphorus serum level, renal tubular
reabsorption of phosphate and C-terminal b-isomerized telopeptide of type I collagen level in the OGC-group versus the IGC-group. We also found a decrease in serum osteocalcin level and a parathyroid hormone hypersecretion in OGC-group as compared with the control group. An increase in biochemical markers of bone resorption and a decrease in ionized calcium serum level as well as an increase in tubular reabsorption of phosphate were revealed in the IGC-group versus the control group. The main risk factors for osteoporosis are considered to be age, duration of menopause, low body weight, and duration of OGC-therapy in postmenopausal women who have been treated with OGC. The risk factors for osteoporosis development are supposed to be age, duration of menopause and daily dose of IGC in postmenopausal women who have received IGC-therapy
These results demonstrate that long term OGC therapy increases the risk of osteoporosis and vertebral deformations for postmenopausal women. IGC does not effect BMD and fracture risk, but high doses of IGC intake may be an additional risk factor of osteoporosis for postmenopausal women.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранова И.А, Чучалин А.Г. Остеопороз в пульмонологии: особенности возникновения, течения, диагностики и лечения у больных бронхиальной астмой// Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И. Беневоленской. М., 2003. С. 397л(29-
2. Марченкова Л.А., Древаль А.В., Полякова Е.Ю. и др. Оценка эффективности осина при стероидном остеопорозе в постменопаузе с помощью биохимических маркеров костного метаболизма // Остеопороз и остеопатии. 2001. № 1. С. 20-27.
3. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов // Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И.Беневоленской. М, 2003. С. 10-53.
4. Рожинская Л.Я. Минеральная плотность ткани при эндогенном и экзогенном гиперкортицизме // Остеопороз и остеопатии. 2000. № 2. С. 12-17.
5. Adinoff A.D., J. Hollister J.R. Steroid-induced fractures and bone loss in patients with asthma.//N.Engl. J. Med., 1983; 309: 265-268.
6. Canalis E. Effects of glucocorticoids on bone formation // Abstract. 2nd International congress Glucocorticoid induced osteoporosis, April 19-21. 2001, Mantova, Italy.
7. Cooper C, Coupland C, Mitchell M. Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture.// ann. Rheum. Dis., 1995; 54: 49-52.
8. Dykman T.R., Gluck O.S., Murphy W.A. et al. Evaluation of factors associated with glucocorticoid-induced osteopenia in patients with rheumatic diseases.// Arhritis Rheum., 1985; 28: 361-368.
9. Eastell R., Reid D.M., Compston J. et al. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update // J. Intern. Med., 1998; 244: 271-292.
10. Gennari., Imbimbo В., Montagnani M. et al. Effects of prednisoneand deflazacort on mineral metabolism and parathyroid hormone activity in humans // Calcif. Tissue Int. 1984. V. 36. P. 245-252.
11. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Revised. National Institutes of Health, 2002; 176 p.
12. Garnero P., Sornayrendu E., Chapuy M. C. et al. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis // J. Bone miner. Res. 1996.
V. II. P.337-349.
13. Gulko P.S., Mulloy A.L. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis, prevention and treatment // Clin. Exp. Rheumatol., 1996; 14(2): 199-206.
14. Hofbauer L.C., Gori F., Riggs B.L. et al. Stimulation of osteoprotegerin ligand and inhibition of osteoprotegerin production by glucocorticoids in human osteoblastic lineage cells: potential paracrine mechanisms of glucocorticoids-induced osteoporosis. // Endocrinology, 1999; 140: 4382л1389.
15.Luengo M., Picado C, Del Rio L. et al. Vertebral fractures in steroid dependent asthma and involutional osteoporosis: a comparative study // Thorax. 1991; 46 (11): 803— 806.
16. Luengo M., Picado С et al. Intestinal calcium absorbtion and parathyroid hormone secretion in asthmatic patients on prolonged oral or inhaled steroid treatment. // Eur. Respir. J., 1991; 4 (4): 441—444.
17. Lukert B.P., Raisz L.G. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management // Ann. Intern. Med., 1990; 112(5): 353-364.
18. Manolagas S.C., Weinstein R.C. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis // J. Bone Miner. Res., 1999; 14: 1061-1066.
19. Murray J.. Favus M.D. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of mineral Metabolism.// LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKES. 1999. 502 p.
20. Pearce G., Tabensky D.A., Delma P.D. et al. Corticosteroid induced bone loss in men. Ill Clin. Endokrinol. Metab. 1998, V.83, №3. P. 801-806.
21. Puolijoki H., Risteli J., Herrala j. et al. Effects of inhaled beclomethasone on serum markers of collagen metabolism in postmenopausal asthmatic women.// Respir. Med., 1996:90: 339-342.
22. Reddy B. M., Villar M.E., Silverman B. A. et al. Osteoporosis among adult asthma patients receiving chronic glucocorticoid therapy [abstract]. // J. Allergy Clin. Immunol., 1998; 101; 290.
23. Struijs A., Mulder H. Effects of inhaled glucocorticoids on bone mass and biochemical markers of bone metabolism: a 1-year study of beclomethasone versus budesonide // Neth. J. Med., 1997; 50: 233-237.
24. Verthoven A.C. and Boens M. Limited bone loss due corticosteroids; a systematic review of prospective studies in rheumatoid arthritis and other diseases // J. Rheumatjl. 1997. V. 24. P. 1495-1503.
25. Wisniewski A.F., Lewis S.A., Green D.J. et al. Cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma.//Thorax, 1997; 52(10): 853-860.
