CC BY
58
УДК:616.441-08:618.176:616.71-007.234
влияние низкодозированных эстроген-гестагенных препаратов на показатели минеральной плотности костной ткани у женщин постменопаузального периода с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом
Громова В.А., Ворохобина Н.В., Малыгина О.Ф., Кузнецова А.В. Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия
Постменопаузальный остеопороз является многофакторным заболеванием, на развитие которого оказывают влияние не только дефицит эстрогенов, но и функциональное состояние других эндокринных желез, в частности, щитовидной железы. В статье представлены результаты обследования 74 женщин с аутоиммунным тиреоидитом и диффузно-узловым нетоксическим зобом, которые в период пери- и постменопаузы в течение 12 месяцев получали низкодозированный эстро-ген-гестагенный препарат, содержащий 2 мг дроспиренона и 1мг 17^-эстрадиола. Контрольную группу составили 40 женщин аналогичного возраста без патологии щитовидной железы, не получавших препараты заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Для изучения влияния ЗГТ на костный метаболизм всем женщинам в начале исследования и через 12 месяцев наблюдения проводилось исследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью рентгеновской двухэнергетической абсорбциометрии (DXA). В результате лечения получен достоверный прирост МПКТ в поясничных отделах позвоночника L1-L4 на 9-10% (р<0,001), в проксимальных отделах бедренной кости - на 2,8-3,5% (р<0,01), в костях предплечья - на 1,8-2,1% (р<0,01).
Вывод: применение низкодозированных эстроген-гестагенных препаратов в течение 12 месяцев у женщин с аутоимунным тиреоидитом и диффузно-узловым нетоксическим зобом в пери-и постменопаузе способствовало приросту МПКТ как в трабекулярных, так и в кортикальных костных структурах.
Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, остеопения, менопауза, гипотиреоз, аутои-мунный тиреоидит, диффузно-узловой нетоксический зоб, заместительная гормональная терапия.
Постменопаузальный остеопороз (ПМОП) является одной из наиболее распространенных форм системного остеопороза и относится к поздним обменным нарушениям. ПМОП развивается примерно у 25-30% женщин в возрасте до 75 лет и составляет 85% в структуре первичного остеопороза [1].
Уровень эстрогенов чрезвычайно важен для формирования и поддержания костной массы у женщин. Оказывая прямое действие на остеокласты и опосредованное влияние на остеобласты (через интерлейкин-1,6, фактор роста опухолей В), эстрогены приводят к ингибированию резорбции костной ткани [2].
В ряде исследований показано, что эстрогены стимулируют выработку остеопротегерина (OPG), который взаимодействует с лигандом активатора рецептора ядерного фактора каппа-бетта (RANKL) и препятствует образованию активных остеокластов. При снижении уровня эстрогенов уменьшается выработка OPG и ускоряется процесс резорбции кости [3].
Снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы играет роль пускового
фактора в развитии комплекса нарушений со стороны костной ткани, что приводит к усилению костной резорбции и повышению риска переломов [4]. При отсутствии необходимых профилактических мероприятий в менопау-зальный период скорость снижения массы кости составляет около 2-5% в год. Чаще всего симптомы остеопороза появляются у женщин только через 5-10 лет после начала менопаузы, когда снижение плотности костной ткани достигает 25-30% [5].
Патогенетически оправданным подходом к коррекции эстроген-дефицитных состояний у женщин моложе 60 лет является использование ЗГТ [6]. По данным различных исследований, на фоне ЗГТ нормализуется процесс костного метаболизма: происходит торможение костной резорбции, что является профилактикой потерь костной ткани уже в первые годы после наступления менопаузы [7].
Назначение препаратов ЗГТ предусматривает выбор оптимального дозового режима с целью предупреждения пролиферативного воздействия на эндометрий и молочные железы [5].
В недавно проведенных исследованиях было показано, что даже низкие и ультранизкие дозы ЗГТ могут предупредить потерю костной ткани, при соблюдении необходимых профилактических мероприятий, к которым относятся регулярные упражнения, отказ от курения, адекватный прием кальция и витамина Д3 [5, 8, 9].
По некоторым данным, одним из факторов риска прогрессирования ПМОП является патология щитовидной железы. Имеются сообщения о том, что при манифестации в климактерии диффузного-токсического зоба происходит снижение МПКТ как в трабекулярных, так и в кортикальных костных структурах [10]. По мнению других авторов, потеря костной массы и развитие остеопороза в постменопаузе чаще регистрируется при длительной терапии препаратами тиреоидных гормонов в супрессивных дозах.
До настоящего времени малоизученными остаются вопросы о состоянии костного метаболизма в пери- и постменопаузе у женщин с такими часто встречающимися заболеваниями щитовидной железы, как диффузно-узловой нетоксический зоб и аутоиммунный тиреоидит, а также о возможностях медикаментозной коррекции возникающих изменений в костях.
Цель настоящего исследования состояла в изучении влияния низкодозированных эстро-ген-гестагенных препаратов на костный метаболизм у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом в перименопаузе и постменопаузе.
Материалы и методы
В исследование были включены 114 женщин в пери- и постменопаузе в возрасте от 45 до 57 лет (средний возраст - 52,64±0,44 года), которые были разделены на 2 группы. Основную группу составили 74 женщины с диффуз-но-узловым нетоксическим зобом (ДУНЗ) и аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), которым назначалась ЗГТ в постоянном режиме в течение 12 месяцев. Контрольную группу составили 40 женщин без патологии щитовидной железы, не получавших ЗГТ. Средняя продолжительность менопаузального периода в обеих группах составляла 2,32±0,09 года.
Всем больным проводили общеклиническое обследование, УЗИ органов малого таза, щитовидной железы, маммографию молочных желез, цитологическое исследование мазков и осмотр гинеколога с целью исключения противопоказаний к ЗГТ.
Измерение МПКТ проводили с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбци-ометрии (DXA) на аппарате Hologic-М в поясничном отделе позвоночника (L1-L4), проксимальном отделе бедра (total hip), шейке бедра (neck) и костях предплечья в начале исследования и через 12 месяцев наблюдения. Для оценки МПКТ использовался Т-критерий - число стандартных отклонений (SD) от среднего значения МПКТ у лиц с максимальной пиковой костной массой. По рекомендациям ВОЗ за норму принимали отклонения менее чем на 1 SD, значения Т-критерия от -1 до -2,4 SD оценивались как остеопения, значения Т-критерия <-2,5 SD - как остеопороз. В случаях выявления остеопении или остеопороза пациенткам рекомендовали принимать препараты кальция (1000 мг в сутки) и витамин D (800 ЕД в сутки).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета STATISTIKA for WINDOWS (версия 5.5). Сравнение количественных показателей осуществлялось с использованием непараметрических методов (критерии Манна - Уитни, Вилкоксо-на, корреляции Спирмена). Статистически значимые различия считались при p <0,05.
Результаты и их обсуждение
Данные DXA показали, что остеопороз у женщин основной группы встречался чаще (18%), чем в контрольной группе (5%). Остеопения выявлена у 31% женщин основной группы и у 40% женщин - контрольной. У 51% женщин основной и у 55% женщин контрольной групп показатели МПКТ находились в пределах нормальных значений (рис.1 ).
В зависимости от функционального состояния щитовидной железы все пациентки основной группы были разделены на 2 подгруппы. В I подгруппу вошли 35 женщин с АИТ, которым до начала ЗГТ с целью компенсации гипотиреоза назначали препараты тироксина в суточной дозе от 50 мкг до 100 мкг, при этом целевой уровень тиреотропного гормона (ТТГ) находился в среднем диапазоне нормальных значений. II подгруппу составили 39 женщин с ДУНЗ и исходно сохраненной функцией щитовидной железы, не получавших терапию препаратами тиреоидных гормонов.
В I подгруппе до начала лечения отмечалось статистически значимое снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника L2-L4 (p<0,001), в проксимальном отделе бедра (p<0,01) и в шейке бедренной кости (р<0,05),
Рис. 1. Частота встречаемости остеопороза и остеопении у женщин основной и контрольной группы
по сравнению со II подгруппой и с контрольной группой. Во II подгруппе показатели Т-критерия в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедра и в шейке бедра не отличались от аналогичных показателей у женщин контрольной группы. Статистической разницы МПКТ костей предплечья между подгруппами основной группы и контрольной группой выявлено не было (табл. 1).
У женщин основной группы в качестве ЗГТ был использован низкодозированный эстроген-гестагенный препарат, содержащий 2 мг дро-спиренона и 1мг 17-р-эстрадиола, в постоянном режиме в течение 12 месяцев. К концу лечения у пациенток I подгруппы был выявлен статистически значимый прирост уровня МПКТ в области поясничного отдела позвоночника на 9-10% по сравнению с исходными данными (р<0,001), в проксимальном отделе бедра - на 2,7% (р<0,01) и в костях предплечья на - 2,1% (р<0,01). Аналогичная динамика Т-критерия через 12 месяцев лечения в сравнении с исходными данными наблюдалась и у женщин II подгруппы, у которых прирост МПКТ в области L2-L4 составил 8-9% (р<0,001), в проксимальном
отделе бедра - 2,5 % (р<0,01), в костях предплечья - 1,8% (р<0,01) (табл. 1). Достоверного прироста МПКТ в области шейки бедренной кости в обеих подгруппах не получено (табл. 2).
С целью изучения воздействия длительности приема препаратов тиреоидных гормонов на костный метаболизм проведен анализ динамики МПКТ в подгруппе женщин с АИТ. Выявлено статистически значимое снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника L1-L4 (p<0,001) и в проксимальном отделе бедренной кости (р<0,01) у женщин, принимавших тироксин больше 5 лет, по сравнению с аналогичными показателями у женщин, принимавших препарат в течение года. У пациенток с длительностью заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов от 1 года до 5 лет зарегистрировано статистически значимое снижение МПКТ в области бедренной кости (total hip) (р<0,01), между тем как в области L1-L4 отмечалась только тенденция к её снижению. Существенного влияния длительности приема тироксина на МПКТ костей предплечья и области шейки бедренной кости у женщин с АИТ выявлено не было (рис. 2).
Таблица 1
Минеральная плотность костной ткани у женщин с аутоиммунным тиреоидитом и диффузно-узловым нетоксическим зобом до начала терапии низкодозированными
гестаген-эстрогенными препаратами
Показатели минеральной плотности костной ткани (T-критерий) Основная группа (n=74) Контрольная группа (n=40) '
I подгруппа (n=35) II подгруппа (n=39)
Позвоночник (L2-L4) -1,45±0,18*** -0,77±0,14 -0,66±0,19
Бедренная кость (total hip) -0,61±0,14** -0,09±0,15 -0,26±0,15
Бедренная кость (neck) -1±0,15* -0,63±0,13 -0,51±0,13
Кости предплечья -0,51±0,16 -0,28±0,15 -0,45±0,14
Примечание: ***p<0,001; ** p<0,01; * p<0,05.
Таблица 2
Показатели МПКт у женщин с аутоиммунным тиреоидитом и диффузно-узловым нетоксическим зобом до и после лечения
Показатели минеральной плотности костной ткани (Т-критерий) I подгруппа (n=35) II подгруппа (n=39)
До лечения После лечения До лечения После лечения
Позвоночник (L2-L4) -1,45±0,18 -1,3±0,18*** -0,77±0,14 -0,58±0,15***
Бедренная кость (total hip) -0,61±0,14 -0,55±0,14** -0,09±0,15 -0,1±0,15**
Бедренная кость (neck) -1±0,15 -1,03±0,14 -0,63±0,13 -0,66±0,14
Кости предплечья -0,51±0,16 -0,47±0,15** -0,28±0,15 -0,26±0,14**
Примечание: ***p<0,001; **p<0,01.
I
I
Бопьшв S пет
■ Позвоночник L1-L4 Д Бичриннлн кость (total hip)
Прием препаратов L-r кроксина
Рис. 2. Изменение массы плотности костной ткани
у женщин с компенсированным гипотиреозом в зависимости от длительности приема препаратов тироксина
В нашем исследовании наиболее выраженные изменения МПКТ, характерные для поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, были выявлены у женщин с компенсированным гипотиреозом, что соответствует данным многочисленных работ, свидетельствующих о значительном снижение МПКТ у женщин с гипотиреозом по сравнению со здоровыми женщинами [6, 9, 12].
Предметом продолжающихся дискуссий остается вопрос о возможном влиянии длительности приема препаратов тиреоидных гормонов на костный метаболизм. Так, в работах J.Frannlyn, (1998) и Schneider (1994), установлена прямая корреляция между длительностью тиреоидной терапии и степенью снижения МПКТ. У пациенток, получавших препараты тироксина в дозах более 100 мкг в сутки в среднем в течение 10 лет, отмечалась высокая степень снижения МПКТ в дисталь-
ных отделах предплечья и проксимальных отделах бедра, что способствовало риску раннего развития ПМОП [15].
По результатам нашей работы, в группе женщин с АИТ, получавших заместительную терапию препаратами тироксина по поводу гипотиреоза, наблюдалось статистически значимое снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и в шейке бедра по сравнению с аналогичными показателями у женщин с ДУНЗ, не получавших препараты тиреоидных гормонов. Нами получена прямая корреляция между длительностью заместительной тиреоидной терапии и снижением МПКТ в области позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. Полученные результаты согласуются с данными авторов, указывающими о поражении костей как с трабекулярным, так и с кортикальным строением [15].
В многочисленных исследованиях продемонстрировано положительное влияние низко-дозированных эстроген-гестагенных препаратов на МПКТ у женщин в постменопаузе. Так, в работах В.Н.Гайдаровой (2011), посвященных исследованию патологии щитовидной железы у женщин в постменопаузе в йоддефицитном регионе, к концу первого года использования 1 мг 17-В-эстрадиола и 2 мг дроспиренона прирост МПКТ в области L1-L4 составил 8-10%, в проксимальном отделе бедренной кости - от 2,6 до 4,6 % [13]. В нашем исследовании через 12 месяцев применения ЗГТ в постоянном режиме прирост МПКТ в поясничном отделе позвоночника составил 9-10%, в проксимальном отделе бедренной кости - 2,8-3,5 %, в костях предплечья - 1,8-2,1%. Важно отметить, что у обследованных пациенток, как получавших, так
и не получавших ЗГТ, не было зарегистрировано ни одного случая переломов.
Таким образом, можно полагать, что терапия низкодозированными эстроген-гестаген-ными препаратами не только предотвращает потерю костной ткани, но и обеспечивает прирост костной массы как в трабекулярных, так и в кортикальных костных структурах и может быть рекомендована для профилактики и лечения ПМОП у женщин в пери- и постменопаузе с АИТ и ДУНЗ.
Выводы:
1. У женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоимунным тиреоидитом в период перименопаузы и постменопаузы, отмечается более высокая частота остеопороза, чем у женщин аналогичного возраста без патологии щитовидной железы.
2. У женщин с аутоимунным тиреоидитом длительная заместительная терапия препаратами тироксина является дополнительным фактором риска потери костной массы в перименопа-узе и постменопаузе.
3. Использование низкодозированной заместительной гормональной терапии в течение года в перименопаузе и постменопаузе у женщин с диффузно-узловым и аутоимунным ти-реоидитом повышает МПКТ как в трабекуляр-ных, так и в кортикальных костных структурах по сравнению с исходными данными.
Литература:
1. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Никитина Т.И. Менопаузальный остеопороз: руководство для врачей. ГЭОТАР-Медиа, 2013. 64 с.
2. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. ООО« Медицинское информационное агентство», 2002.
3. Riggs B.L. The mechanisms of estrogen regulation of bone resorption. // J. Clin. Invest. 2000. Т. 106, № 10. С. 1203-1204.
4. Ворохобина Н.В., Волкова Е.А., Зеленина Т.А. Постменопаузальный остеопороз. Учебное пособие. СПб, 2010.
В.А. Громова
Тел.: +7-911-254-90-47
5. Тарасова М., Ярмолинская М. Принципы индивидуального выбора гормональной заместительной терапии в пери--и постменопаузе. Litres, 2014.
6. Birkhäuser M.H. и др. Updated practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri-and postmenopause // Climacteric. Informa UK Ltd, 2008. Т. 11, № 2. С. 108-123.
7. Беневоленская Л. Руководство по остео-порозу/Под ред // Беневоленской ЛИ-М. Бином. - 2003.-523 с. 2003.
8. Вихляева Е.М. Постменопаузальная терапия. Влияние на связанные с менопаузой симптомы, течение хронических заболеваний и качество жизни // М. МЕДпресс-информ. 2008.
9. Риз М. и др. Менопауза // Пер. с англ. ВВ Пожарского. Под ред. ВП Сметник. М ГЭО-ТАР-Медиа. 2011. Т. 240.
10. Franklyn J.A. и др. Effect of estrogen replacement therapy upon bone mineral density in thyroxine-treated postmenopausal women with a past history of thyrotoxicosis // Thyroid. 1995. Т. 5, № 5. С. 359-363.
11. Эседова А.Э. Реакция костной ткани на заместительную гормональную терапию у женщин в постменопаузе при тиреоидной дисфункции, обусловленной дефицитом йода // Акуш. и гинекол. 2006. № 2. С. 51-54.
12. Щеголева О.А. Минеральная плотность костной ткани и факторы риска развития остео-пороза у женщин с нарушениями функци щитовидной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Иркутск, 2005. 166 с.
13. Гайдарова В.Н. Остеопороз и остеопения у женщин в постменопаузе в йододефицитном регионе // Автореферат. дис. ... канд. мед. наук. М. 2011. 26 с.
14. La Vignera S. и др. L-thyroxin treatment and post-menopausal osteoporosis: relevance of the risk profile present in clinical history. // Minerva Ginecol. 2008. Т. 60, № 6. С. 475-484.
15. Schneider D.L., Barrett-Connor E.L., Morton D.J. Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women: effects of estrogen // Jama. American Medical Association, 1994. Т. 271, № 16. С. 1245-1249.
Громова В.А., Ворохобина Н.В., Малыгина О.Ф., Кузнецова А.В. Влияние низкодозированных эстроген-геста-генных препаратов на показатели минеральной плотности костной ткани у женщин постменопаузального периода с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2015. — Том 7, № 3. — С. 38—43.
BONE DENSITY PARAMETERS CHANGING IN POSTMENOPAuSAL WOMEN
with diffuse sites nontoxic goiter and autoimmune thyroiditis
IN TREATMENT LOW-DOSE ESTROGEN-PROGESTOGENS MEDICATION
Gromova V.A., Vorokhobina N.V., Malygina O.F., Kuznetsova A.V. North-Western State Medical University named after I.I. Metschnikov, Saint-Petersburg, Russia
Postmenopausal osteoporosis - multifactorial disease, on the pathogenesis of which affect not only the estrogen deficiency, but functional state of other endocrine glands, particularly the thyroid gland. The article presents the results of a research 74 women with autoimmune thyroiditis and diffuse nodular nontoxic goiter, which during perimenopause and menopause for 12 months received low-dose estrogen-progestin preparation containing 2 mg drospirenone and 1 mg of 17-p-estradiol. The control group consisted of 40 women of similar age without thyroid disease who were not receiving drugs hormone replacement therapy (HRT). To study the effect of HRT on bone metabolism all women at baseline and after 12 months of follow-conducted study of bone mineral density (BMD) with dual energy X-ray absorptiometry (DXA). As a result of the treatment received reliable increase in BMD in the lumbar spine L1-L4 9-10% (p <0.001) in the proximal femur - by 2.8-3.5% (p <0.01) in the bones forearm - by 1.8-2.1% (p <0.01).
Conclusion: The use of low-dose estrogen-progestin drugs for 12 months in women with autoimmune thyroiditis and diffuse nodular nontoxic goiter in peri- and postmenopausal period helped gain in BMD in both trabecular and cortical bone structure.
Keywords: postmenopausal osteoporosis, osteopenia, menopause, hypothyroidism, autoimmune thyroiditis, diffuse nodular nontoxic goiter, hormone replacement therapy.
Authors
V. Gromova
Tel.: +7-911-254-90-47
Gromova V.A., Vorokhobina N.V., Malygina O.F., Kuznetsova A.V. Bone density parameters changing in postmenopausal women with diffuse sites nontoxic goiter and autoimmune thyroiditis in treatment low-dose estrogen-progestogens medication // Herald of the Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov. - 2015. - Vol. 7, № 3. - P. 38-43.
