CC BY
12
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ОССИНА ПРИ СТЕРОИДНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ с помощью
БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА
Л.А. МАРЧЕНКОВА1, А.В. ДРЕВАЛЬ1, Е.Ю. ПОЛЯКОВА1, И.П. ЕРМАКОВА2, В.П. БУЗУЛИНА2,
Н.М. МЫЛОВ1, М.П. РУБИН3
' Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирско
2 НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ,
3 ГКБ №23 им. Медсантруд
Изучали клиническую эффективность оссина (фторид натрия) при стероидном остеопорозе в постменопаузе и определяли возможности биохимических показателей костного обмена для раннего прогноза эффективности терапии фторидом натрия. Оссин в суточной дозе 80мг в течение 6месяцев получали 20 больных, и 10 — составили контрольную группу.
Результаты исследования продемонстрировали опосредованный аиальгезирующий эффект оссина: у лечившихся больных интенсивность костных болей снижалась в среднем через 3 месяца, и в дальнейшем анальгезирующее действие препарата продолжало нарастать, что способствовало значительному улучшению психоэмоционального состояния пациентов. Исследование биохимических маркеров костного метаболизма выявило повышение активности щелочной фосфатазы и уровня остео-калъцина в плазме крови через 4 месяца лечения оссином. Было обнаружено, что терапия фторидом натрия оказывает значительное влияние на фосфорный обмен - снижается каналъцевая реабсорбция фосфата в почках, и уменьшается уровень неорганического фосфора в плазме. В опытных группах было обнаружено достоверное снижение суточной экскреции кальция с мочой по сравнению с контролем, что косвенно указывает на ослабление всасывания кальция в кишечнике при лечении фторидом натрия. Повышение МПКТпозвонков не менее чем на 2% было обнаружено у 74% лечившихся женщин по сравнению с 30% в контроле. У больных, адекватно ответивших на терапию оссином, через 4 месяца были обнаружены достоверное повышение маркеров костеобразования, снижение концентрации неорганического фосфора в плазме крови и уменьшениереабсорбции фосфата в почках. Контроль динамики данных биохимических показателей позволяет использовать их для раннего прогноза терапевтического эффекта оссина.
Стероидный остеопороз, развивающийся на фоне эндогенного или экзогенного гиперкор-тицизма, является самой распространенной формой вторичного остеопороза. Заболевания, сопровождающиеся эндогенным гиперкорти-цизмом, например, болезнь Иценко-Кушин-га (БИК), являются достаточно редкой патологией, однако частота выявления остеопороза у таких больных достигает 95% [4]. Ятрогенный стероидный остеопороз (ЯСО), возникающий вследствие длительного приема глюкокортикоидных препаратов, является частой причиной остеопоротических переломов в популяции [3].
В основе патогенеза стероидного остеопороза лежит не только активация костной резорбции на фоне снижения продукции половых гормонов и вторичного гиперпаратиреоидизма, развивающегося вследствие отрицательного кальциевого баланса, но и подавление процесса костеобразования. Уменьшение формирования кости обусловлено снижением под воздействием глюкокортикоидов трансформации клеток-предшественниц в функционирующие остеобласты и ослаблением активности зрелых остеобластов, что приводит к уменьшению синтеза остеоида. Второй особенностью стероидного остеопороза является преимущественное поражение костей с трабекулярным типом строения и повышение риска возникновения компрессионных переломов позвонков. Костная масса кортикальной кости при этом снижается незначительно, и есть мнение, что глюкокортикоиды не увеличивают существенно риск перелома шейки бедра [3].
Учитывая особенности стероидного остеопороза, патогенетически обоснованным является применение для его терапии солей фтора, активирующих процесс
костеобразования за счет стимуляции пролиферации и дифференцировки остеобластов [10, 12]. Кроме того, фторид меняет кристаллические свойства кости, встраиваясь в кристаллы костного гидроксиапати-та с образованием фторгидроксиапатита, более устойчивого к костной резорбции [8, 9]. Фториды оказывают выраженный эффект на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) осевого скелета и при назначении в адекватных дозах (15-30 мг F+) снижают риск возникновения позвоночных переломов в среднем на 30% [16, 18].
Большой опыт, накопленный в использовании фторидов при различных типах остеопороза, показывает, что около 30% больных не реагируют на данный вид терапии, и механизмы, лежащие в основе этой резистентности, пока не понятны [3, 5]. В исследовании Riggs с соавт. группы пациентов с хорошим и неадекватным терапевтическим эффектом фторида натрия не различались по возрасту, тяжести остеопо-роза или первоначальной биохимической картине костного обмена, получали идентичные дозы препарата и имели во время лечения схожие средние концентрации фтора в сыворотке крови [17]. Четкие критерии для отбора больных, способных ответить на лечение фторидом, в настоящее время не разработаны. В связи с этим целью нашего исследования было изучение клинической эффективности оссина (фторид натрия) при стероидном остеопорозе в постменопаузе и определение критериев для раннего прогноза эффективности данного вида терапии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследуемую группу формировали из женщин со стероидным остеопорозом в периоде постменопаузы.
Критерии включения в исследование:
- постменопауза;
- возраст 43-65 лет;
- гиперкортицизм в течение более чем двух лет: а) экзогеннный - прием глюкокортикоидов по поводу бронхиальной астмы или кожных заболеваний или б) эндогенный - при БИК в стадии неполной ремиссии;
-системный остеопороз, который диагностировали а) при снижении МПКТ более чем на 2,5 стандартного отклонения (СО) в позвоночнике или проксимальном отделе бедра или б) при наличии компрессионных деформаций тел позвонков на фоне остеопе-нии любой степени;
- отсутствие лечения препаратами, воздействующими на метаболизм костной ткани, в течение 1 года до проведения исследования.
Критерии исключения:
- повышение активности печеночный ферментов в плазме крови - АЛТ, ACT, ГГТП;
- хроническая почечная недостаточность;
-флюороз.
В исследуемую группу вошли 30 больнык: 15 - с ЯСО и 15 - с БИК, характеристика который представлена в табл. 1. Средняя длительность приема глюкокортикоидов у больнвк: ЯСО составила 11,0±9,1 года, средняя продолжительность БИК - 12,2±6,9 лет, возраст больнык - 56,0±5,6 и 51,4±7,6 года, продолжительность постменопаузы - 8,8±4,5 и 6,5±6,7 года соответственно.
Оссин (фторид натрия, драже-ретард 40 мг производства «Грюненталь ГмбХ», Германия) быш назначен на 6 месяцев 11 больным ЯСО и 9 больным БИК в суточной дозе 80 мг (1 драже 2 раза в день после еды). Остальным больным - 4 женщинам с ЯСО и 6 с БИК - из-за наличия язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки терапия фторидом натрия была противопоказана. Эти больные, не получавшие анти-остеопоротической терапии в течение всего периода исследования, составили две контрольные группы, сопоставимые по возрасту, продолжительности постменопаузы и тяжести остеопороза с соответствующими опытными группами. Всем больным в опытных и контрольных группах была рекомендована диета с су-точныш содержанием кальция 1000-1500 мг, так чтобы прием кальцийсодержащих продуктов не сочетался с приемом оссина. Женщинам, которые по каким-либо причинам употребляли недостаточное количество молочных продуктов, назначали препараты кальция в эквивалентной дозе.
Клиническую эффективность оссина оценивали по динамике минеральной плотности и прочностных характеристик костной ткани, биохимических показателей костного обмена, а также выраженности болевого синдрома в костях и связанный с ним астено-невротических нарушений.
МПКТ исследовали методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. МПКТ поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и проксимального отдела бедренной кости (total) определяли на денситометре DPX+ фирмы «Lunar» (США), МПКТ дисталь-ного отдела предплечья - на денситометре DTX-200 фирмы «Osteometer» (Дания). МПКТ выражали в виде
Т-критерия (отношение фактической костной плотности данной больной к костной плотности здоровых женщин в возрасте 25-30 лет) в процентах и стандартный отклонениях (СО). Согласно критериям ВОЗ 1994 г., значения Т-критерия выше -1,0 СО включительно расценивали как нормальную плотность костной ткани, от -2,5 СО до —1,1 СО включительно - как остеопению, менее -2,5 СО - как остеопороз.
Влияние оссина на прочность костной ткани косвенно определяли по динамике индекса жесткости пяточной кости (ИЖПК), который оценивали с помощью ультразвукового денситометра «Achilles+» фирмы «Lunar» (США). ИЖПК вычислялся автоматически по формуле: ИЖПК=0,5 х ((ШОУ-50)/75х100 + (СРУ-1380)/180x100), где ШОУ - широкополостное ослабление ультразвуковой волны, выражаемое в дБ/МГЦ, СРУ - скорость распространения ультразвука в м/с.
Исследование МПКТ и ИЖПК проводилось до лечения и в динамике через 6 месяцев. Для того чтобы точнее оценить характер воздействия терапии на плотность и прочностные характеристики костной ткани при небольших сроках лечения, через 6 месяцев оценивали динамику МПКТ и ИЖПК не только в группах в целом, но и у каждой больной. Увеличение или уменьшение Т-критерия у пациентки на 2% и более расценивали соответственно как повышение или снижение показателя. Изменение Т-крите-рия не более чем на 1%, т.е. в пределах ошибки воспроизводимости метода, расценивали как отсутствие динамики.
Наличие компрессионный деформаций тел позвонков определяли визуально по рентгенограммам грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции.
Интенсивность специфических костных болей и выраженность связанных с ними астеноневротических нарушений оценивали в баллах до начала лечения и в динамике через 1, 3 и 6 месяцев.
Болевой синдром: 0 - отсутствие болей; 1 - боли в позвоночнике после выраженной физической нагрузки; 2 - боли в позвоночнике при небольшой физической нагрузке и при длительной статической нагрузке; 3 - боли в позвоночнике и других костях скелета при перемене положения тела и в покое; 4 - боли в костях, возникающие при малейшем движении и в покое и нарушающие ночной сон.
Выраженность астеноневротического синдрома оценивали по сумме баллов следующих психоэмоциональных нарушений, связанных с болевым синдромом:
- общая слабость, раздражительность и лабильность настроения: 0 - отсутствие симптома; 1 - симптом выражен слабо; 2 - симптом выражен умеренно; 3 -симптом выражен сильно;
- нарушение сна: 0 - нормальный сон; 1 - трудности при засыпании; 2 - прерывистый сон; 3 - бессонница;
- снижение настроения: 0 - нормальное настроение; 1 - ухудшение настроения в связи с болями в позвоночнике; 2 - меланхолия; 3 - депрессия;
- нарушение либидо: 0 - либидо сохранено; 1 -имеется незначительное снижение либидо; 2 - умеренное снижение; 3 - отсутствие либидо.
Характеристика больных, включенных в исследование (М + 5)
Таблица 1
Показатели ЯСО (п=15) БИК (п=15)
Возраст, годы 56,0±5,6 51,4+7,6
Длительность гиперкортицизма, годы 11,0±9,1 12,2+6,9
Продолжительность постменопаузы, годы 8,8±4,5 6,5+6,7
МПКТ Ь2-Ь4 (Т-критерий. СО) -2.09+0.9 -1.19+1.5
МПКТ бедренной кости (Т-критерий, СО) -0,86±1,2 -1,09+1,1
МПКТ дистального отдела предплечья (Т-критерий, СО) -1,19+1,4 -1,16+1,4
ИЖПК (Т-критерий, СО) -1,52+1,1 -0,52+1,1
Процент больных с компрессионными деформациями позвонков 80% 80%
Сумму баллов от 0 до 6 характеризовали как легкую степень психоэмоциональных нарушений, от 7 до 12 - среднюю степень, от 13 до 18 - как тяжелую степень.
Исследование биохимических показателей кальций-фосфорного гомеостаза проводили до начала терапии и в динамике через 4 месяца на фоне 2-дневной диеты с ограничением потребления кальцийсодержащих продуктов.
В плазме крови исследовали концентрацию общего (норма 2,01-2,57 ммоль/л) и ультрафильтруемого кальция (кальций, составляющий сумму концентраций лигандированного и ионизированного кальция, норма 1,10-1,45 ммоль/л), общего (0,69-0,85 ммоль/л) и ультрафильтруемого магния (0,45-0,62 ммоль/л), неорганического фосфора (0,75-1,45 ммоль/л) и им-мунореактивного паратиреоидного гормона (ПТГ, 1565 пг/мл).
На вторые сутки стандартизации диеты в отношении потребления кальция исследовали суточную экскрецию кальция с мочой, по которой оценивали ин-
тенсивность всасывания кальция в кишечнике (1,25— 3,75 ммоль/сут.) [14].
После 2-х суток стандартизированной диеты натощак на фоне водной нагрузки 500 мл собирали две порции утренней мочи через 60 минут каждую. В утренних порциях мочи исследовали концентрацию кальция, которую рассчитывали на концентрацию креа-тинина (Са/Кр, норма 0,018-0,426), а также максимальную реабсорбцию фосфора в почках (МРФП), которую оценивали по ее величине из 1 литра клубоч-кового фильтрата (ВКФ) по формуле: МРФП/ВКФ = (ФПК-ЭФ/ВКФ)/((1-0,23 х ^(ФПК/(ЭФ/ВКФ)), где ФПК - концентрация фосфора в плазме крови, ЭФ/ВКФ - экскреция фосфора за период времени на величину клубочковой фильтрации. Норма МРФП/ ВКФ 0,74-1,74.
Уровень общего кальция и магния в плазме крови определяли на атомно-абсорбционном спектрофотометре «1Ь-151» (США), концентрацию ультрафильт-руемого кальция и магния измеряли в ультрафильтрате, полученном анаэробно с помощью мембранных
Таблица 2
Динамика биохимических показателей кальций-фосфорного обмена через 4 месяца лечения оссином
Показатели ЯСО БИК
Оссин Контроль Оссин Контроль
Кальций общий в плазме крови, ммоль/л 2,31+0,09 2,32+О,О5 2,29+0,07 2,40+0,05 2,29+0,10 2,34+0,09 2,35+0,06 2,35+0,08
Кальций ультрафильтруемый в плазме, ммоль/л 1,34+0,07 1,35+0,05 1,34+0,07 1,40+0,06 1,35+0,06 1,37+0,07 1,36+0,06 1,38+0,05
Фосфор неорганический в плазме, ммоль/л 1,16+0,19 0,97+0,23* 0,98+0,33 1,00+0,14 1,19+0,12 1,09+0,22 1,16+0,29 1,00+0,20
Общий магний в плазме, ммоль/л 0,79+0,04 0,80+0.04 0,78+0,03 О,8О+О,О5 0,79+0,08'-0,77+0,04 0.76+0,04 0,76+0,06
Магний ультрафильтруемый в плазме, ммоль/л 0,56+0,04 0,58+0,04 0,56+0,04 0,57+0,05 0,57+0,05 0,56+0,03 0,54+0,04 0,55+0,04
Суточная экскреция кальция с мочой, ммоль/сут. 1,23+0,56 1,29+0,34# 1,80+0,58 1,97+0,56 1,24+0,62 0,95+0,27# 1,98+0,71 2,07+1,13
Са/Кр О,13+О,ОЗ 0,15+0,04 О,13+О,О5 0,15+0,04 0,11 +0,04 0,15+0,05 0,12+0,04 0,15+0,31
МРФП/ВКФ 1,20+0,30 О,85+О,28** 0,91+0,37 0,77+0,20 1,17+0,27 0,87+0,19* 1,04+0,38 0,82+0,28
* -р<0,05, ** -р<0,01 по сравнению с исходным уровнем,
* -р<0,05 по сравнению с контролем на соответствующем этапе исследования.
фильтров фирмы «Amicon» (Голландия). Концентрацию неорганического фосфора в плазме, а также концентрацию кальция, фосфата и креатинина в моче определяли на биохимическом анализаторе «RA-2000» фирмы «Technicon» (США), уровень ПТГ - на элект-рохемилюминесцентном анализаторе «Elecsys 1010» (Германия) наборами фирмы «F. Hoffman - La Roche» (Швейцария).
Влияние оссина на процессы костного ремодели-рования исследовали по динамике биохимических показателей костного метаболизма в плазме крови: маркеров костного формирования - остеокальцина и общей щелочной фосфатазы (ЩФ) и маркеров резорбции - b-изомера С-терминального телопептида коллагена типа 1 (b-СТТК) и тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТРКФ).
Уровень остеокальцина (норма 1-35 нг/мл) и (3-СТТК (0-0,32 нг/мл) исследовали в динамике через 1 и 4 месяца лечения на электрохемилюминесцентном анализаторе «Elecsys 1010» (Германия), а активность ЩФ (35-140 Ед/л) и ТРКФ (0-6,5 МЕ/л) - через 4 месяца на анализаторе «RA-2000» наборами фирмы «F. Hoffman - La Roche».
Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью компьютерной программы Microsoft Statistica 5.0 с применением методов вариационной статистики.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам денситометрического и рентгенологического обследования в группе ЯСО у 27% женщин был диагностирован тяжелый остеопороз, осложненный компрессионными деформациями тел позвонков и другими переломами костей, у 20% - не осложненный остеопороз, у остальных 53% больных были обнаружены остеопоротические компрессионные переломы на фоне остеопении. Среди больных БИК процентное соотношение этих групп составило соот-
ветственно 13%, 13% и 74%. У больных ЯСО средние значения МПКТ позвоночника и дистального отдела предплечья, а также ИЖПК соответствовали остеопении, МПКТ бедренной кости - норме. В группе БИК во всех костных отделах МПКТ была снижена до уровня остеопении, ИЖПК был в пределах нормы (табл. 1).
Через 6 месяцев изменения денситометрических показателей были недостоверны во всех группах (рис. 1), что, очевидно, связано со сравнительно непродолжительным периодом лечения. Сопоставление результатов краткосрочного и долгосрочного лечения фторидом демонстрирует, что при данном виде терапии значительное повышение костной массы можно выявить только через 12-18 месяцев, поскольку в первые месяцы фторид не оказывает существенного влияния на ретенцию кальция [3].
В то же время анализ динамики МПКТ и ИЖПК у больных показал, что уже через 6 месяцев оссин оказывает эффект на костную массу позвоночника - повышение МПКТ позвонков не менее чем на 2% было обнаружено у 74% лечившихся женщин по сравнению с 30% таковых в контроле (рис. 2). Преимущественный эффект фторидов на костную массу осевого скелета был продемонстрирован во многих исследованиях [1, 2, 5, 9, 16, 18]. Данный феномен можно объяснить тем, что костные кристаллы, по-видимому, могут действовать как трансдукторы механического стресса, генерируя в кости пьезоэлектрические потоки, оказывающие влияние на активность остеобластов. Повышенная жесткость фторапатита, образующегося при лечении фторидом, может усиливать пьезоэлектрические потоки в костных отделах, несущих нагрузку весом, таких как позвоночник и подвздошная кость. Этим, очевидно, объясняется более выраженный эффект фторидов на осевой скелет [3].
Жалобы на боли в спине, связанные с компрессионными деформациями тел позвонков, до начала
Показатели Этап исследования, ЯСО БИК
мес. Оссин Контроль Оссин Контроль
ЩФ, Ед/л Исх. 4 116,4+29,5 139,0±48,1# 92,7+19,7 84,0+8,6 155,6+81,0 211,5+68,5* 102,2+26,1 112,3+28,9
ТРКФ, Ед/л Исх. 4 3,85+0,81 4,05+0,89 3,85+0,90 3,62+0,82 3,98+0,62 4,76+0,90* 5,65+4,36 3,96+0,65
Остеокальцин, нг/мл Исх. 1 4 28,6+19,7 33,8±13,1# 34,7+18,3 13,9+10,5 17,1+12,9 23,1+10,1 25,9+10,3 33,2+20,5 62,6+50,5* 15,6+9,8 17,3+8,6 18,8+3,6
Р-СТТК, нг/мл Исх. 1 4 0,60+0,23 0,46+0,30 0,58+0,30 0,44+0,30 0,28+0,15 0,41+0,22 0,57+0,25 0,59+0,30 0,93+0,76 0,40+0,20 0,42+0,22 0,36+0,24
ПТГ, пг/мл Исх. 1 4 52,7+16,0# 40,1+21,7 50,7+32,5# 84,2+36,2 65,9+13,1 92,9+14,1 73,4+60,1 67,2+28,2 65,0+24,6 59,6+52,4 49,3+13,0 54,9+23,4
Таблица 3
Динамика биохимических маркеров костного ремоделирования в плазме крови
* -р<0,05 по сравнению с исходным уровнем,
' — п<0.05 по сравнению с контролем на соответствующем этапе исследования
Таблица 4
Динамика биохимических показателей костного обмена у больных с адекватным и неадекватным терапевтическим ответом на терапию оссином
Показатели Этап исследования, мес. Положительный эффект лечения (п=14) гОтсутствие эффекта лечения (п=5)
Возраст, годы Исх. 55.8±5,8 50.4±5,9
Продолжительность постменопаузы, годы Исх. 10,1±5,5 7,40±6.3
МПКТ Ь2-Ь4, (Т-критерий, %) Исх. 6 81,5±12,5 85,2±12,6 81,4±9,1 78,2±8,8
Болевой синдром, баллы Исх. 1 3 6 1,9±0,80 1,8±0,93 1,2±0,72 0,92±0,64** 1,8±0.44 1,6±0,54 1,2±0,44 1,0±0,70
Астеноневротический синдром, баллы Исх. 1 3 6 8,0±2,9 8,0±3,4 6,2±2,5 4,9±2,4** 8,8±2,4 8,4±2,4 7,0±4,0 5,0±2,9
Неорганический фосфор в плазме крови, м моль/л Исх. 4 1,16±0,20 0,97±0,25* 1,25±0,04 1,14±0.14
МРФП/ВКФ Исх. 4 1,14+0,31 0.74±0,18***# 1,40±0,23 1,13±0,16
ШФ, Ед/л Исх. 4 123,1±42,8 172,0±66.8* 153,2±102,8 143.6±78.2
ТРКФ, Ед/л Исх. 4 3,96±0,69 4,47±0,97 3,72±0,97 3,94±0,90
Остеокальцин, нг/л Исх. 4 27,9±17,1 57,9±47,3* 29,7±15,3 35,1±7.2
Ь-СТТК, нг/мл Исх. 4 0,56±0.27 0,74±0,67 0,66±0.15 0,72±0,12
ПТГ, пг/л Исх. 4 61,6±51,6 62.6±27,4 66,1±10,7 42,2±34.8
* -р<0,05, ** - р<0,0], *** - р<0,001 по сравнению с исходным уровнем,-
" -р<0,001 между группами на соответствующем этапе исследования.
терапии предъявляли большинство больных ЯСО. В опытной группе боли выраженностью в 1 балл отмечались у 27% женщин, в 2 балла - у 64% (в контроле соответственно у 9% и 27% больных). У 27% женщин из-за болевого синдрома и костных деформаций был значительно ограничен объем движений, у 80% - отмечались различные психоэмоциональные нарушения (плохой сон, раздражительность, ухудшение настроения). Исходно средняя интенсивность болевого синдрома в опытной и контрольной группах больных ЯСО составила соответственно 1,5±0,69 и 1,8±0,49 балла (р>0,05), выраженность астеноневротических нарушений - соответственно 7,4±3,0 и 7,3±2,5 балла (р>0,05).
В группе БИК болевой синдром был выражен более значительно - характерные для остеопороза боли в костях и психоэмоциональные расстройства имелись у всех женщин. В опытной группе у 78% больных интенсивность костных болей соответствовала 2 баллам, у остальных - 3 баллам (в контроле у 17% - 1 баллу, у 66% - 2 баллам, у 17% - 3 баллам). Из-за множественных компрессионных переломов у 4 женщин была существенно снижена двигательная активность, а 2 пациентки не могли передвигаться без посторонней помощи. Средняя интенсивность болевого синдрома у больных БИК соответствовала 2,2±0,44 балла в опытной группе и 2,0+0,63 балла в контрольной (р>0,05), выражен-
ность астеноневротического синдрома - 9,9±2,0 и 8,3±3,9 балла соответственно (р>0,05).
Достоверное уменьшение костных болей наблюдалось в обеих опытных группах в среднем через 3 месяца лечения, и в дальнейшем анальгезирующий эффект продолжал нарастать (рис. 3). В контрольных группах существенной динамики болевого синдрома обнаружено не было. Кроме того, через 6 месяцев у женщин с ЯСО, получавших оссин, средняя интенсивность костных болей была значительно ниже, чем в контроле. Достоверное улучшение психоэмоционального состояния больных также отмечалось только в опытных группах - в среднем через 6 месяцев (рис. 4).
К концу исследования у 26% женщин, лечившихся оссином, боли в костях были полностью купированы, у остальных больных - наблюдалась отчетливая положительная динамика. В контроле уменьшение болевого синдрома отмечали 40% женщин, однако полного исчезновения болей не наблюдалось ни у кого.
Таким образом, при стероидном остеопорозе в постменопаузе лечение оссином существенно снижает болевой синдром, а также способствует улучшению психоэмоционального состояния пациентов. Механизм анальгезируюшего действия препарата пока не ясен, хотя уменьшение костных болей и расширение двигательной активности больных остеопорозом при лече-
Ятрогсннын стерои лнын ос г со но |Н и
Ц
1.,- Ц бедренная кость нрелплечье пяточная
1,5
0.5
-0.5
Г
-1.5
1
Ьианиь МIичк<| К'-1:т111".1
I. - Ц белрениа» кисть предплечье
Щ Лечи витки больные Щ Контроль
Рис. 1.
Динамика МПКТ и ПЖПК (Т-критерий, %) через 6 месяцев лечения оссином
1_ I
<|г|НН|МН1ТМ (К|.|ЬМ№ <11=20)
Л
и
Ц - бедренная (¿ость предплечье пяточная
КпНфОЛЬ (п=10)
(кл ренты кисть предплечье пяточная
кость
111пщ,|[|и]н1к- МПКТИОтсупсгвнс шшммки \1IIKТИОшжсмие М!IК.I
Рис. 2.
Процентное соотношение больных с различной динамикой МПКТ и ПЖПК через 6 месяце* лечения оссином
нии оссином было отчетливо продемонстрировано в некоторых работах [1, 2].
По результатам биохимического исследования, у больных в опытных группах исходно была значительно снижена суточная экскреция кальция с мочой, что на фоне стандартизированной диеты с ограниченным содержанием кальция свидетельствует о низкой инте-стинальной абсорбции кальция (табл. 2) [14]. Кроме того, во всех исследуемых группах отмечалось увеличение уровня Ь-СЕЕК, а в опытной группе БИК и контроле ЯСО - уровня ПТГ (табл. 3), что указывает на высокую активность костной резорбции. У больных стероидным остеопорозом ухудшение всасывания кальция является следствием прямого воздействия глюкокортикоидов на тонкий кишечник. Негативный кальциевый баланс приводит к вторичному гиперпаратироидизму и активации костной резорбции [19].
Через 4 месяца суточная экскреция кальция с мочой в опытных группах оказалась достоверно ниже, чем в соответствующих контрольных, при том, что исходные значения этого показателя во всех группах статистически не различались (табл. 2). Полученные данные могут служить косвенным указанием на то, что фторид натрия способствует ослаблению всасывания кальция в кишечнике. В связи с этим многие исследователи для повышения абсорбции кальция, предотвращения вторичного гиперпаратироидизма и улучшения минерализации костной ткани рекомендуют сочетать терапию фторидом с препаратами витамина Д [26].
Через 4 месяца у лечившихся пациенток (п=20) было также выявлено значительное снижение уровня неорганического фосфора в плазме (с 1,18+0,16 до 1,02+0,23 ммоль/л, р<0,05) при отсутствии его изменения у контрольных больных (с 1,09+0,29 до 0,99+0,15 ммоль/л, р<0,05). Наиболее выраженное уменьшение концентрации неорганического фосфата в крови наблюдалось у женщин с ЯСО, получавших оссин. Кроме того, в обеих опытных группах отмечалось достоверное снижение канальцевой реабсорбции фосфора в почках при отсутствии динамики этого показателя в контроле (табл. 2).
Поскольку средние значения ПТГ в процессе лечения существенно не изменились (табл. 3), выявленная динамика фосфатного обмена не могла быть связана с вторичным гиперпаратироидизмом. Таким образом, снижение канальцевой реабсорбции фосфора, следствием которого явилось уменьшение концентрации фосфора в плазме, обусловлено, по-видимому, прямым воздействием фторида натрия на почечные канальцы и изменением трансмембранного транспорта неорганического фосфата [3].
Исследование биохимических маркеров костного метаболизма показало, что у больных, получавших оссин (п=20), через 4 месяца наблюдалось значительное повышение активности ЩФ (с 134,0+24,3 до 169,5+71,0 Ед/л, р<0,01 по сравнению с контролем) и уровня остеокальцина в плазме крови (с 27,3+15,8 до 47,1+37,8 нг/мл, р<0,05 по сравнению с исходным уровнем, р<0,05 по сравнению с контролем). При раздельном анализе этих показателей у больных с эк-
1,5
0.5 f-0
ВОЛСВОЙ ,'.: ! ргч. I'!',
о 1 з r.
ОССИН
!) I 1 fl контроль
0 J 3 6 Mcfw UIJ контроль
□ ЯСО "piO.'J?, "p<(l,ll! ~ no сряинсипк! с исходным уровней
■ ItllK Vp-Ii.n- V.'л |- om-iHOl* it к ■■ п m,i ::i' :|V,mm.imii
Рис. 3.
Динамика болевого синдрома в костях при лечении
оссином
10 Астеноневротический синдром, баллы
S ft •1
0 1 3 6 «(,'ИН
0 13 6 оссин
I I
I) I 3 f UCCHH
0 1 3 4 nampwt
□ ЯСО ЦШК
0 13 6 0 13 6 контроль оссин
(i 1 3 (v месяцы
контроль
0 13 6 месяцы контроль
шсРис. 4.
Дрнами кшстенонтремич те&мыжщома
при леченииоссином
зогенным и эндогенным гиперкотицизмом изменения активности ЩФ были аналогичны, однако динамика уровня остеокальцина была менее заметна (табл. 3). Полученные данные подтверждают активирующее влияние фторида натрия на процесс костеобразова-ния за счет стимуляции пролиферации и дифферен-цировки остеобластов [10, 12].
Обращает на себя внимание повышение через 4 месяца активности ТРКФ у лечившихся больных БИК по сравнению с контролем (табл. 3), что свидетельствует о повышении костной резорбции. Как продемонстрировали в своих работах D. Baylink и J. M. Lane с соавт. [7, 13], в первые месяцы терапии фторид оказывает прямое стимулирующее воздействие на остеокласты, не зависящее от уровня ПТГ, за счет чего повышается скорость костного метаболизма. В то же время продолжительное лечение фторидом сопровождается снижением резорбтивной активности кости, что доказано при помощи изучения кинетики кальция и гистоморфометрических методов [8, 9]. Изменения кристаллических свойств апатита, а также высокие концентрации фторида, который на определенном этапе лечения начинает высвобождаться из фторид-содержащей кости, могут ингибировать ос-теокластическую активность, что объясняет противоречия между ранними и отдаленными изменениями костного метаболизма [3].
Основной задачей нашего исследования было изучение возможностей биохимических показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма для раннего выявления пациентов, способных ответить на терапию оссином. В связи с этим все лечившиеся женщины в зависимости от динамики МПКТ в позвоночнике были разделены на 2 группы: группа больных с положительной динамикой МПКТ (п=14) и без позитивных изменений, т.е. с понижением или отсутствием динамики МПКТ через 6 месяцев терапии (п=5). Как видно из табл. 4, эти группы практически не отличались по возрасту, продолжительности постменопаузы, ИМТ, степени снижения костной массы в позвоночнике или выраженности субъективных клинических симптомов. Не было выявлено значимых различий и в исходных значениях всех биохимических показателей.
Через 4 месяца у больных с положительной динамикой МПКТ были обнаружены значительное повышение активности ЩФ и уровня остеокальцина, снижение концентрации неорганического фосфора в плазме крови и уменьшение реабсорбции фосфата в почках. У пациенток с отрицательной динамикой костной массы достоверного изменения биохимических параметров не наблюдалось (табл. 4). Аналогичные результаты в отношении ЩФ были получены Б. ВауИпк и I. Ь. 1уеу с соавт. [6, 11], которые высказали предположение, что пациентов, плохо реагирующих на терапию фторидом, характеризует слабая ответная реакция этого фермента.
Таким образом, у больных, адекватно отвечающих на лечение оссином, через 4 месяца наблюдаются повышение уровня маркеров костеобразования, уменьшение реабсорбции фосфата в почках и снижение уровня неорганического фосфора в плазме крови. Хотя механизмы, лежащие в основе индивидуальной вариабельности ответной реакции на фторид, пока до конца не изучены, контроль динамики указанных биохимических показателей, по нашему мнению, уже через 4 месяца может выделить больных с хорошим терапевтическим эффектом.
Побочные реакции, возникновение которых могло быть связано с приемом оссина, были отмечены у 5 больных. В частности, у двух женщин в среднем через 2 месяца появились симптомы обострения гас-тродуоденита (боли в эпигастральной области и изжога после приема препарата). В обоих случаях гас-троинтестинальные симптомы исчезли после снижения дозировки оссина до 40 мг/еут. и назначения симптоматического лечения.
У двоих больных на фоне терапии возникли арт-ралгии (в одном случае - в голеностопном суставе, в другом - в коленном суставе). У обеих женщин после временной отмены оссина и назначения противовоспалительной терапии суставные боли исчезли. Лечение было возобновлено после 3-недельного перерыва в дозе 40 мг/сут. без последующих осложнений.
У одной пациентки через 4 месяца появились интенсивные боли в пояснице, которые уменьшились через 10 дней после отмены препарата, однако появились вновь практически сразу после возобновле-
ния терапии через 3 недели в меньшей дозе. Хотя контрольное рентгенологическое исследование не выявило заметного прогрессирования компрессии тел позвонков, болевой синдром, по нашему мнению, был обусловлен возникновением стрессовый микропереломов на фоне повышения интенсивности костного метаболизма [15]. У этой больной препарат быш отменен.
Таким образом, побочные реакции наблюдались у 25% лечившихся женщин, однако частота и характер осложнений являются типичными для данного вида терапии [3]. Прекращение лечения потребовалось только в одном случае (5%), у остальных больных побочные явления были купированы назначением симптоматической терапии на фоне временной отмены или снижения дозировки оссина.
ВЫВОДЫ
1. При стероидном остеопорозе в постменопаузе лечение оссином способствует значительному уменьшению костных болей и улучшению психоэмоционального состояния больных.
2. В первые месяцы терапии оссин стимулирует процесс костеобразования, незначительно активирует костную резорбцию, а также снижает уровень неорганического фосфора в плазме крови за счет ослабления реабсорбции фосфата в почках. Фторид натрия способствует ослаблению всасывания кальция в кишечнике, в связи с чем лечение оссином необходимо сочетать с препаратами кальция и витамина Д.
3. Оссин увеличивает минеральную плотность костной ткани в осевом скелете в среднем у 74% больных.
4. Пациентов, адекватно отвечающих на лечение оссином, характеризует повышение активности щелочной фосфатазы и уровня остеокальцина, уменьшение реабсорбции фосфата в почках и снижение уровня неорганического фосфора в плазме через 4 месяца терапии. Для раннего прогноза терапевтического эффекта при лечении оссином необходим контроль указанных биохимических показателей.
SUMMARY
The aim of this study was to investigate the effectiveness of OssinT in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in postmenopausal women and to assess the usefulness of bone turnover markersfor monitoring fluoride treatment efficacy.
Methods: 11 osteoporotic women used corticosteroids and 9 women sufferedfrom Cushing's disease received 80 mg/ day ofOssin for 6 months. Two control groups consisted of 10
and osteocalcin (ОС) vs. baseline and vs. controls at all treated women, and a significant increase in serum tartrate-resistant acidphosphatase vs. baseline in treated Cushing's patients. No significant mean BMD and calcaneal Stiffness changes werefound both in treated and control groups, but spinal BMD increased in 74 % of treated women vs. 30% of controls. We compared4-months changes of bone markers in responders and non-responders to Ossin treatment by spinal BMD.
There were an increase in AP (p<0.05 vs. Baseline), and a decrease in TmP/GFR (p<0.001 vs. baseline and vs. non-responders after 4months) and iP(p<0.05vs. baseline) in responders. There were no any significant changes in biochemicalpicture in non-responders.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арапова С.Д., Марова Е.И. с соавт. Результаты лечения стероидного остеопороза при болезни Иценко - Кушинга оссином // Остеопороз и остеопатии. 1999. № 1. С. 33-36.
2. Лазебник Л.Б., Маличенко СБ., Бондарь Л.В. Клиническая эффективность оссина при сенильном и постменопау-зальном остеопорозе // Остеопороз и остеопатии. 1999. №1. С. 30-32.
3. Риггз Б.Л., Мелтон III Д. Остеопороз: Пер. с англ. М. - СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000. 560 с.
4. Рожинская Л.Я. Нарушение костного метаболизма и минерального обмена и их коррекция при болезни Иценко - Кушинга: Дис. ... канд. мед/наук. М, 1990.
5. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз: Пер. с нем. М.: Медицина, 1995. 304 с.
6. Baylink D., Duane P.B. et al. Monofluorophosphate physiology: the effects of fluoride on bone // Caries Res., 1983. V.17 (suppl. 1). P. 56-76.
7. Baylink D., Wergedal J. et al. Effects of fluoride on bone formation, mineralization, and resorption in the rat. In: Vischer T.L. ed. Fluoride and medicine. Bern: Hans Huben, 1970. P. 37-69.
8. Charles P., Mosekilde L. et al. Effects of sodium fluoride, calcium phosphate, and vitamin D: for one to two years on calcium and phosphorus metabolism in postmenopausal women with spinal crush fracture osteoporosis // Bone, 1985. V. 6. P. 201-206.
9. Eriksen E.F., Mosekilde L., Melsen F. Effects of sodium fluoride, calcium phosphate, and vitamin D: on trabecular bone balance and remodeling in osteoporotics // Bone, 1985. V. 6. P. 381-389.
10. Farley J.R., Wergedal J.E., Baylink D.J. Fluoride directly stimulates proliferation and alkaline phosphatase activity of bone-forming cells // Science, 1983. V. 222. P. 330-332.
11. Ivey J.L., Farley J.R., Baylink D.J. Alkaline phosphatase response in sodium fluoride-treated osteoporotics // Clin. Res., 1981. V. 29. P. 95 (abstr.).
12. Kassern M., Risteli L. et al. Formation of osteoblast-like cells from human mononuclear bone marrow cultures // APM1S, 1991. V. 99. P. 269.
13. Lane J.M., Healey J.H. et al. Treatment of osteoporosis with sodium fluoride: Effects on vertebral fractures incidence and bone histomorphometry // Orthop. Clin. North Amer., 1984. V. 15. P. 729-745.
14. Nordin B.E.C. Calcium, phosphate and magnesium metabolism. Edinburgh, 1976. P. 469-500.
15. O'Duffy J.D., Wahner H.W. et al. Mechanism of acute lower extremity pane syndrome in fluoride-treated osteoporotic patients // Am.
women with glucocorticoid-induced osteoporosis did not receiVe Med-> I986 ,Y'80' p; 561 t566-
° D,rrt , c .rr 16. Pak C.Y.C., Sakhaee K. et al. Treatment of postmenopausal
any treatment Jor studyperl°a. nMV, calcaneal StiJJness, osteoporosis with slow-release sodium fluoride: Final report of randomized clinical and laboratory picture were assessed. controlled trial //Ann. Intern. Med., 1995. V. 123. P. 401-408.
Results: The bonepain significantly improved after 3 month 17. Riggs BL> Hodgson ,SF et 31 f of fluoride °n
, , , .,...,, „ , , . , fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis // N. Engl. J.
and the asthenia diminished after 6 months in treated women. Med 1990 V 322 P 802
We found a significant decrease in serum inorganic phosphorus 18. Riggs B.L., OEallon W.M. et al. Clinical trial of fluoride therapy
(iP) and renal tubular maximum reabsorption of phosphate relative to glomerularfiltration rate (TmP/GFR) vs. baseline, and 24-hour urinary calcium on a standard limited calcium intake vs. controls in treated patients. There were a significant of patients under glucocorticoid" therapy // Metabolism. 1983. V. 32. increase in serum total alkaline phosphatase (AP) vs. controls
in postmenopausal osteoporotic women: Extended observations and additional analysis // J. Bone Miner. Res., 1994. V. 9. P. 265-275.
19. Suzuki Y., Ichikawa Y. et al. Importance of increased urinary calcium excretion in the development of secondary hyperparathyroidism
P. 151-156.
