CC BY
38ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ФОЛАТНОЙ ПОДДЕРЖКИ В ПРЕГРАВИДАРНЫЙ ПЕРИОД НА УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА
А.В. Путинцева, Е.В. Ших Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки:
Путинцева Анна Викторовна, putintseva@list.ru Ключевые слова:
полиморфизм генов фолатного цикла, гомоцистеин, прегравидарная подготовка, витамин В12, метафолин, фолиевая кислота
Для цитирования:
Путинцева А.В., Ших Е.В. Влияние различных режимов фолатной поддержки в прегравидарный период на уровень гомоцистеина в зависимости от полиморфизма генов ферментов фолатного цикла. Фармакология & Фармакотерапия. 2022; (5): 80-85. БО! 10.46393/27132129_2022_5_80
Аннотация
Полиморфизм генов ферментов фолатного цикла рассматривается как основная причина низкого уровня фолатов, витамина В12, нарушения метаболизма гомоцистеина и развития гипергомоцистеинемии. Целью исследования являлось изучение влияния различных режимов фолатной поддержки в прегравидарный период на уровень гомоцисте-ина в зависимости от полиморфизма генов ферментов фолатного цикла. Представлены результаты наблюдательного исследования в условиях амбулаторно-поликлинической практики с участием 200 женщин в возрасте от 20 до 40 лет, обратившихся с целью прегравидарной подготовки. Прием фолатов проводился в течение трех месяцев по двум схемам: 1) 451 мкг метафолина и 2,6 мкг витамина В12 в составе витаминного комплекса по одной таблетке один раз в сутки; 2) 400 мкг фолиевой кислоты в сутки в виде монопрепарата. На первом визите проводили исследования полиморфизма генов ферментов фолатного цикла MTHFR-677C>T, MTHFR-1298A>C, MTR-2756A>G, MTRR-66A>G методом полимеразной цепной реакции. На первом визите (скрининг), через один и три месяца прегравидарной подготовки определяли уровень общего гомоцистеина крови методом хемилюминесцентного иммунного анализа на микрочастицах. Установлено, что оба режима эффективны у женщин с генотипами, при которых отсутствует носительство редкой аллели, - MTHFR-677CC, MTHFR-1298AA, MTR-2756AA, MTRR-66AA, а также у женщин с гетерозиготным вариантом носительства редкой аллели с генотипами MTHFR-677CT, MTHFR-1298AC, MTR-2756AA, MTRR-66AG. У женщин с гомозиготным вариантом носительства редкой аллели с генотипами MTHFR-677TT, MTHFR-1298CC, MTR-2756GG, MTRR-66GG только применение комбинации 451 мкг метафолина и 2,6 мкг цианокобаламина обеспечило снижение уровня гомоцистеина до референсных значений.
INFLUENCE OF VARIOUS FOLATE SUPPORT REGIMES IN THE PREGRAVIDARY PERIOD ON THE LEVEL OF HOMOCYSTEIN DEPENDING ON THE POLYMORPHISM OF THE FOLATE CYCLE ENZYME GENES
A.V. Putintseva, E.V. Shih I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
For correspondence:
Anna V. Putintseva, putintseva@list.ru
Key words:
folate cycle gene polymorphism, homocysteine, preconception preparation, vitamin B12, metafolin, folic acid
For citation:
Putintseva A.V., Shih E.V. Influence of various folate support regimes in the pregravidary period on the level of homocystein depending on the polymorphism of the folate cycle enzyme genes. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022; (5): 80-85. DOI 10.46393/27132129_2022_5_80
Summary
Polymorphism of the genes of the folate cycle enzymes is considered as the main cause of low levels of folate, vitamin B12, disorders of homocysteine metabolism and the development of hyperhomocysteinemia. The aim of the study was to study the effect of various regimens of folate support in the preconception period on the level of homocysteine, depending on the polymorphism of the genes of the folate cycle enzymes. The results of an observational study in outpatient practice with the participation of 200 women aged 20 to 40 years who applied for preconception preparation are presented. Folate intake was carried out for three months according to two schemes: 1) 451 ^g of metafolin and 2.6 ^g of vitamin B12 as part of a vitamin complex, one tablet once a day; 2) 400 ^g of folic acid per day in the form of a monopreparation. At the first visit, the polymorphism of the genes of the folate cycle enzymes MTHFR-677C>T, MTHFR-1298A>C, MTR-2756A>G, MTRR-66A>G was studied by polymerase chain reaction. At the first visit (screening), after one and three months of preconception preparation, the level of total blood homocysteine was determined by chemiluminescent immunoassay on microparticles. It has been established that both regimens are effective in women with genotypes in which there is no carriage of a rare allele - MTHFR-677CC, MTHFR-1298AA, MTR-2756AA, MTRR-66AA - and in women with a heterozygous variant of carriage of a rare allele with MTHFR-677CT genotypes, MTHFR-1298AC, MTR-2756AA, MTRR-66AG. In women with a homozygous carrier variant of a rare allele with genotypes MTHFR-677TT, MTHFR-1298CC, MTR-2756GG, MTRR-66GG, only the use of a combination of 451 ^g of metafolin and 2.6 ^g of cyanocobalamin provided a decrease in homocysteine levels to reference values.
Охрана здоровья планирующей беременность и беременной женщины, ее будущего ребенка - одна из приоритетных задач современной медицины. Однако распространенность осложнений беременности остается высокой, что увеличивает риск неблагоприятных исходов [1]. Международное сообщество врачей акушеров-гинекологов так и не научилось предупреждать и лечить преэклампсию, задержку роста плода, преждевременные роды и др. Один из путей предотвращения неблагоприятных исходов гестации - коррекция модифицируемых факторов риска во время преграви-дарной подготовки [2].
Генетические факторы
как причина гипергомоцистеинемии
Установлено, что одной из важнейших причин осложненного течения беременности является повышенный уровень гомоцистеина (ГЦ). Гипергомоцисте-инемия (ГГЦ) связана с многочисленными пороками развития плода и осложнениями беременности, включая привычное невынашивание, преэклампсию, преждевременные роды, отслойку плаценты, задержку роста плода и гестационный сахарный диабет [3]. По степени повышения уровня общего ГЦ в плазме ГГЦ условно делят на легкую (от 10 до 30 мкмоль/л), умеренную (от 30 до 100 мкмоль/л) и тяжелую (более 100 мкмоль/л) [4] (табл. 1).
Полиморфизм генов ферментов фолатного цикла рассматривается как основная причина низкого уровня фолатов, витамина В12, нарушения метаболизма ГЦ и развития ГГЦ (см. табл. 1). Выделяют следующие полиморфизмы генов ферментов фолатного цикла:
• полиморфизмы гена метилентетрагидрофолатре-дуктазы (MTHFR-677C>T и MTHFR-1298A>C). Нарушения в этой подсистеме приводят к снижению активности ферментов фолатного цикла, отвечающих за усвоение фолатов [5];
• полиморфизмы гена В12-зависимой метио-нин-синтазы (MTR-2756A>G);
Таблица 1. Причины развития гипергомоцистеинемии различной степени тяжести [4]
Тяжелая ГГЦ (> 100 мкмоль/л)
Наследственная
гомоцистеинурия
(например,
гомозиготность
по дефектам
цистатионин-бета-
синтазы, 5,10-MTHFR
или других ферментов
метаболизма
метионина)
Наследственные нарушения утилизации витамина В12 Острый дефицит витамина В12
Умеренная ГГЦ (30-100 мкмоль/л)
Почечная недостаточность
Умеренный дефицит витамина В12 Острый дефицит фолиевой кислоты
Легкая ГГЦ (10-30 мкмоль/л)
Гетерозиготность по дефектам цистатионин-бета-синтазы
Гомозиготность по полиморфизму C677T 5,10^^^ Почечная недостаточность Трансплантация почки Умеренный дефицит фолиевой кислоты Умеренный дефицит витамина В12 Дефицит витамина В6 Гипотиреоз Алкоголизм
Лекарственные препараты (ниацин, фибраты, метотрексат, изониазид, леводопа, теофиллин, фенитоин, закись азота, триметоприм)
• полиморфизмы гена метионин-синтаза-редук-тазы (MTRR-66A>G). Нарушения в этой подсистеме приводят к накоплению ГЦ - промежуточного продукта обмена метионина в фолатном цикле [6].
Стратегии фолатной поддержки в прегравидарный период
Основа профилактики перинатальных осложнений - прегравидарная подготовка. В настоящее время профессиональными ассоциациями предложено множество стратегий фолатной поддержки при планировании беременности, однако единый оптимальный подход пока не выработан (табл. 2).
Таблица 2. Стратегии фолатной поддержки женщин в период прегравидарной подготовки, предлагаемые зарубежными профессиональными сообществами
WHO, 2020 FIGO, 2019 SOGC US Preventive
(Canada), 2021 Services Task
Force, 2017
Когда? Начать прием Минимум Минимум за Минимум
как можно за 30 дней 2-3 месяца до за 1 месяц
раньше, до зачатия зачатия, всю до зачатия
в идеале до и в течение беременность и первые
беременности первого и 4-6 недель 2-3 месяца
триместра после беременности
Сколько? 400 мкг 400 мкг 400 мкг 400-800 мкг
4000 мкг 1000 мкг
при ДНТ при среднем
в прошлых риске ДНТ
беременно- 4000-5000
стях мкг при
высоком
риске ДНТ
Кому? Всем планирующим беременность и беременным женщинам
ВОЗ рекомендует всем планирующим беременность женщинам прием монопрепарата, содержащего 400 мкг фолиевой кислоты, как можно раньше [2]; FIGO уточняет, что прием фолиевой кислоты следует начинать как минимум за 30 дней до зачатия у большинства женщин в комбинации с витамином В12 [7]; SOGC подчеркивает, что прием фолиевой кислоты надо начинать за два-три месяца до зачатия [8], и выделяет три группы риска, рекомендуя каждой различные дозы фолиевой кислоты в составе витаминно-минеральных комплексов (ВМК); профилактическая служба США (US Preventive Services Task Force) подчеркивает необходимость применения фолиевой кислоты минимум за месяц до зачатия в дозе 400-800 мкг в составе ВМК [9].
К сожалению, несмотря на широкое внедрение различных программ дотации фолатов, результативность далека от желаемой, поэтому продолжается поиск оптимального подхода к фолатной поддержке при планировании беременности. В связи с высокой распространенностью полиморфизмов генов ферментов фолатного цикла целесообразно рассмотреть эффективность применения активной формы фолатов - мета-фолина в сочетании с витамином В12 в качестве способа коррекции ГГЦ [10] при прегравидарной подготовке. Метафолин - синтетическое производное, созданное на базе 5-метил-тетрагидрофолата (5-МТГФ), молекула, идентичная фолатам, содержащимся в пищевых продуктах и организме человека. Эта активная форма вещества обладает более высокой по сравнению с фо-лиевой кислотой биодоступностью и оптимальным эффектом даже в случае наличия у пациента гомозиготного и/или гетерозиготного генотипов полиморфизма MTHFR, не маскирует симптомы дефицита витамина В12 [11]. Цианокобаламин (витамин В12) важен для поддержания функции фолатзависимого фермента метио-нин-синтазы (MTR) для синтеза аминокислоты метио-нина из гомоцистеина [11].
В связи со сказанным нами проведено собственное сравнительное изучение эффективности коррекции ГГЦ при применении комбинации «метафолин + цианокобаламин» и стандартного режима - 400 мкг монопрепарата фолиевой кислоты у женщин с генотипами ЫТИРР-677СС, МТИБР-677СТ, МТНБР-677ТТ, МТНБВ.-1298АА, МТНБВ.-1298АС, МТНБВ.-1298СС, МТВ.-2756АА, MTR-2756AG, MTR-2756GG, MTRR-66AА, MTRR-66AG, MTRR-66GG. Полученные данные позволят разработать персонализированные рекомендации по коррекции ГГЦ у женщин при прегравидарной подготовке.
Цель - изучить влияние различных режимов фолатной поддержки в прегравидарный период на уровень гомоцистеина в зависимости от полиморфизма генов ферментов фолатного цикла.
Материал и методы
В наблюдательное исследование в условиях амбулаторно-поликлинической практики были включены 200 женщин европеоидной расы в возрасте от 20 до 40 лет, обратившихся к врачу с целью прегравидарной подготовки. Завершили все этапы исследования 194 женщины. Характеристика пациенток, включенных в исследование, представлена в табл. 3.
Таблица 3. Характеристика участниц исследования
Параметр Показатель
Возраст, лет 28,6 ± 0,3
Антропометрические Рост, см 165,4 ± 0,4
данные Вес, кг 63,1 ± 0,7
Индекс массы тела Нормальная масса тела 18,5-24,9 кг/м2 95 (48,9%)
Избыток массы тела 25-29,9 кг/м2 99 (51,03%)
Наличие в анамнезе беременности (от 1 до 3) 96 (49,5%)
Наличие осложненного акушерско-гинекологического анамнеза (ранние потери беременности: выкидыш, привычный выкидыш, неразвивающаяся беременность, преждевременные роды и др.) 45 (23,2%)
В исследование не включались женщины с персональным анамнезом дефекта нервной трубки плода (ДНТ), семейным анамнезом ДНТ (первой степени родства); пациентки, принимавшие лекарственные препараты, влияющие на уровень фолатов в плазме крови (карбамазепин, вальпрое-вая кислота, фенитоин, фенобарбитал, метформин, метотрексат, сульфасалазин, триметоприм); пациентки, страдавшие воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или имевшие в анамнезе оперативные вмешательства на ЖКТ; пациентки с сахарным диабетом, ожирением, онкологическими заболеваниями, тяжелыми нарушениями со стороны сердечно-сосудистой, мочеполовой или дыхательной систем.
Все пациентки, включенные в исследование, не принимали в течение последних 6 месяцев фолаты и/или витамин В12.
Артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС) участниц программы находились в пределах нормы. Значения лабораторных показателей (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови) были в пределах референсных значений.
Прием фолатов проводился в течение трех месяцев по двум схемам: 1) 451 мкг метафолина и 2,6 мкг витамина В12 в составе ВМК по одной таблетке один раз в сутки; 2) 400 мкг фолиевой кислоты в сутки в виде монопрепарата. Режимы микронутриентной поддержки были выбраны участницами добровольно до включения в исследование и применялись согласно инструкции/вкладышу используемого препарата или комплекса [12, 13].
В рамках исследования участницы посещали врача для получения стандартной медицинской помощи три раза в течение трех месяцев наблюдения: первый визит - скрининговый, второй визит - через месяц, третий визит - через три месяца после начала микронутриентной поддержки. На скрининговом визите у пациенток собирали анамнез: предшествующие и сопутствующие экстрагенитальные, гинекологические заболевания, оперативные вмешательства, наличие вредных привычек, проводимая ранее лекарственная терапия; выполняли объективное обследование с оценкой антропометрических показателей, АД, ЧСС, частоты дыхательных движений (ЧДД). На этом визите забирали биологический материал для проведения фармакогенетического исследования полиморфизма генов ферментов фолатного цикла: MTHFR-677C>T, MTHFR-1298A>C, MTR-2756A>G, MTRR-66A>G; образцы крови для клинического и биохимического анализов; определения уровня ГЦ крови. На втором и третьем визитах были собраны жалобы, проведена оценка общего состояния, оценена переносимость применяемых микронутриентов, выполнено объективное обследование с измерением АД, ЧСС, ЧДД. Проведены лабораторные исследования: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, анализ уровня гомоцистеина плазмы крови.
Генотипирование полиморфных локусов MTHFR-677C>T, MTHFR-1298A>C, MTR-2756A>G, MTRR-66A>G проведено методом полимеразной цепной реакции с анализом кривых плавления (амплификатор «ДТ-96», ООО «ДНК-Технология», Москва) с использованием комплекта реагентов «Генетика метаболизма фо-латов» (ООО «ДНК Технология», Москва).
Методика определения ГЦ (общего ГЦ плазмы) - хемилюминесцентный иммунный анализ на микрочастицах. Использован иммунохимический анализатор Architect i2000 с хемилюминесцентной технологией Chemiflex (фирма ABBOTT LABORATORIES S.A., США). Исследуемый материал - гепаринизиро-
ванная плазма. Забор крови осуществлялся в положении сидя, так как ортостатические реакции влияют на результаты анализа - доказано, что через 30 минут в положении лежа уровень ГЦ снижается на 19-30% (2,1-3,5 мкмоль/л). Также пациентки не принимали богатую метионином пищу за 8-12 часов до забора крови. Нижняя граница пределов нормальных колебаний ГЦ варьировала от 3,5 до 5 мкмоль/л. Верхней границей пределов нормальных колебаний является концентрация ГЦ 10 мкмоль/л [4].
Проводился сравнительный анализ динамики уровня общего ГЦ в плазме крови пациенток, получавших разные схемы саплементации в зависимости от выявленных полиморфизмов генов ферментов фолатного цикла:
1) полиморфизмы гена метилентетрагидрофолатре-дуктазы (MTHFR-677C>T и MTHFR-1298A>C):
- замена в 677-й позиции гена (677 С>Т, rs1801133) цитозина (C) на тимин (Т). Изучались генотипы MTHFR-677CC, MTHFR-677CT, MTHFR-677TT [13];
- замена в 1298-й позиции гена (1298 А>С, rs1801131) аденина (А) на цитозин (С). Изучались генотипы MTHFR-1298AA, MTHFR-1298AC, MTHFR-1298CC;
2) полиморфизмы гена В12-зависимой метио-нин-синтазы (MTR). Изучались генотипы MTR-2756AA, MTR-2756AG, MTR-2756GG;
3) полиморфизмы гена метионин-синтаза-редук-тазы (MTRR). Изучались генотипы MTRR-66AA, MTRR-66AG, MTRR-66GG.
Анализ полученных результатов проведен с использованием статистических и аналитических методов исследований. Основными инструментами анализа были описательная статистика (параметрическая и непараметрическая) и аналитические методы. Выбор критерия оценки сравниваемых показателей (параметрический или непараметрический) был осуществлен после проверки типа распределения данных на соответствие нормальному закону распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (M) и ошибки средней арифметической (± m). Статистическая достоверность различий оценивалась с использованием параметрического критерия Стьюден-та. При распределении данных, отличном от нормального, групповой анализ проводился с использованием непараметрического (рангового) критерия Вилкоксона ( оценка динамики внутри групп) и критерия Манна-Уитни (межгрупповое сравнение). Значения считали статистически значимыми при р < 0,05. Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проводилась с использованием специализированного программного обеспечения - статистического пакета IBM SPSS Statistics 26.0. Для расчета х2 Пирсона использована среда разработки Rstudio версии 1.0.143 для языка программирования R.
Результаты и обсуждение
Сравнительный анализ динамики уровня ГЦ у женщин с генотипами MTHFR-677CC, MTHFR-677CТ, MTHFR-677ТТ показал, что наиболее интенсивное снижение уровня общего ГЦ плазмы крови наблюдается у женщин, принимающих ВМК с метафолином, особенно у женщин с генотипом MTHFR-677ТТ, имеющих гомозиготный вариант носительства редкой аллели Т. У женщин второй группы с генотипом MTHFR-677ТТ, получавших фолиевую кислоту, даже к третьему визиту уровень ГЦ не достиг оптимального значения и составил 10,2 ± 0,2 мкмоль/л.
Сравнительный анализ динамики уровня ГЦ у женщин с генотипами MTHFR-1298АА, ЫтаРЯ-1298АС, MTHFR-1298СС продемонстрировал, что в конце периода наблюдения, несмотря на статистически значимое снижение, у женщин второй группы с генотипом MTHFR-1298СС уровень ГЦ оставался повышенным и составил 10,2 ± 0,3 мкмоль/л.
Сравнительный анализ динамики уровня ГЦ у женщин с генотипами MTR-2756AА, MTR-2756AG, MTR-2756GG показал, что наиболее значительное снижение уровня ГЦ плазмы крови наблюдается у женщин первой группы. У пациенток второй группы с генотипом MTR-2756GG через три месяца
Таблица 4. Сравнительная динамика уровня гомоцистеина (мкмоль/л) при применении различных схем фолатной поддержки
Полиморфизмы Первая группа Статистический Вторая группа Статистический
исследуемого (451 мкг метафолина и 2,6 мкг В12 в составе ВМК анализ (400 мкг фолиевой кислоты в сутки) анализ
гена в сутки)
Визит 1 Визит 2 Визит 3 р-уа!ие Полиморфизмы Визит 1 Визит 2 Визит 3 р-уа!ие
исследуемого
Абсолютное Д% Абсолютное Д% ^^ п Абсолютное Д% Абсолютное Д%
значение значение значение значение
МТНРР-6770>Т СС (п = 52) 9,3 ± 0,4 6,5 ± 0,3 -30,1 5,7 ± 0,1 -12,3 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001* СС (п = 33) 8,3 ± 0,5 7,5 ± 0,4 -9,6 6,0 ± 0,3 -20,0 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
СТ (п = 41) 9,5 ± 0,5 6,8 ± 0,4 -28,4 4,6 ± 0,1 -32,4 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001* СТ (п = 53) 9,3 ± 0,4 8,4 ± 0,4 -9,7 6,9 ± 0,2 -17,9 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
ТТ (п = 7) 13,0 ± 0,3 9,7 ± 0,2 -25,4 5,2 ± 0,1 -46,4 Р1УБ2 = 0,018* Р2УБЗ = 0,018* ТТ (п = 8) 12,1 ± 0,3 11,1 ± 0,2 -8.3 10,2 ± 0,2 -8,1 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
МТНРР-1298Д>0 ДД (п = 51) 7,6 ± 0,4 5,8 ± 0,3 -23,6 4,4 ± 0,1 -24,1 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001* ДД (п = 65) 8,0 ± 0,3 7,2 ± 0,3 -10,0 5,9 ± 0,2 -18.1 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
А/С (п = 34) 11,2 ± 0,4 8,7 ± 0,3 -22,3 4,9 ± 0,08 -43,7 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001* Д/0 (п = 19) 11,7 ± 0,4 10,6 ± 0,3 -9,4 8,5 ± 0,2 -19,8 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
0/0 (п = 15) 12,2 ± 0,1 9,0 ± 0,2 -26,2 5,6 ± 0,08 -37,8 Р1УБ2 = 0,001* Р2УБЗ = 0,005* 0/0 (п = 10) 12,1 ± 0,5 11 ± 0,4 -9,1 10,2 ± 0,3 -7,3 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
МТР-2756Д>Э А/А (п = 38) 7,4 ± 0,4 5,8 ± 0,3 -21,6 4,4 ± 0,1 -24,1 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001* А/А (п = 64) 8,1 ± 0,4 7,2 ± 0,3 -11,1 6,2 ± 0,2 -13,9 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
А/в (п = 42) 10,3 ± 0,4 7,9 ± 0,3 -23,3 4,8 ± 0,1 -39,2 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001* А/Э (п = 21) 11,2 ± 0,5 10,2 ± 0,4 -8,9 8,8 ± 0,2 -13,7 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
Э/Э (п = 20) 11,9 ± 0,4 8,9 ± 0,3 -25,2 5,3 ± 0,1 -40,4 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001* Э/Э (п = 9) 12,3 ± 0,4 11,1 ± 0,3 -9,8 10,4 ± 0,2 -6.3 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
МТРР-66Д>Э А/А (п = 43) 7,0 ± 0,3 5,3 ± 0,2 -24,3 4,2 ± 0,1 -20,8 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001* А/А (п = 10) 9,1 ± 0,6 8,2 ± 0,6 -9,9 6,6 ± 0,4 -19,5 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
А/Э (п = 50) 11,5 ± 0,3 8,8 ± 0,2 -23,5 5,2 ± 0,06 -40,9 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001* А/Э (п = 83) 9,2 ± 0,3 8,3 ± 0,3 -9,8 7,3 ± 0,2 -12,0 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001*
Э/Э (п = 7) 11,4 ± 0,6 8,6 ± 0,4 -24,6 5,2 ± 0,1 -39,5 Р1УБ2 < 0,001* Р2УБЗ < 0,001* Э/Э (п = 1) 11,6 10,8 -6,9 10,3 -4,6
* Статистически значимые отличия. р1уэ2 - статистическая значимость отличий показателей между скринингом и визитом 2; р2уэ3 - статистическая значимость отличий показателей между вторым и третьим визитами.
саплементации уровень ГЦ остался повышенным -10,4 ± 0,3 мкмоль/л.
Сравнительный анализ динамики уровня ГЦ у женщин с генотипами MTRR-66AA, MTRR-66AG, MTRR-66GG показал, что в первой группе пациенток, получавших метафолин и цианокобаламин в составе ВМК, выявлено достоверное снижение уровня гомо-цистеина до референсных значений. Во второй группе пациенток, получавших монопрепарат фолиевой кислоты, при оценке динамики уровня ГЦ выявлено снижение данного показателя до оптимальных уровней после трех месяцев саплементации у женщин с генотипами MTRR-66AA и MTRR-66AG. Уровень ГЦ при генотипе MTRR-66GG не достиг референсных значений и остался выше 10 мкмоль/л после трех месяцев применения (см. табл. 4).
Таким образом, анализ результатов проведенного исследования показал, что у женщин с генотипами, при которых отсутствует носительство редкой аллели, - MTHFR-677CC, MTHFR-1298AA, MTR-2756AA, MTRR-66AA - оба режима микронутриентной фолат-ной коррекции эффективны и могут быть использованы с целью прегравидарной подготовки. Уже через месяц применения были достигнуты оптимальные уровни ГЦ, к третьему визиту уровень ГЦ продолжал снижаться, оставаясь в оптимальных пределах.
У женщин с гетерозиготным вариантом носи-тельства редкой аллели c генотипами MTHFR-677CT, MTHFR-1298AC, MTR-2756AG предпочтителен режим «метафолин + цианокобаламин в составе ВМК», который обеспечивает быстрое устранение ГГЦ (через месяц применения). Использование монопрепарата фолиевой кислоты менее эффективно - только через три месяца саплементации уровень ГЦ достиг оптимального.
У женщин с гетерозиготным вариантом носитель-ства редкой аллели c генотипами MTRR-66AG, согласно полученным результатам, предпочтительным является режим «метафолин и цианокобаламин в составе ВМК», который обеспечил устранение ГГЦ через три месяца применения. Прием монопрепарата фолиевой кислоты в течение трех месяцев неэффективен, в связи с чем его использование для прегравидарной подготовки нецелесообразно.
У женщин с гомозиготным вариантом носи-тельства редкой аллели c генотипами MTHFR-677TT, MTHFR-1298CC, MTR-2756GG, MTRR-66GG предпочтителен режим «метафолин и цианокобаламин в составе ВМК». Только этот режим обеспечивает устранение ГГЦ. Использование монопрепарата фолиевой кислоты у этих пациенток неэффективно - через три месяца са-плементации ГГЦ не была скорректирована.
Заключение
Полученные данные свидетельствуют о целесообразности индивидуального подхода к фолатной поддержке женщин в прегравидарный период. У жен-
щин с гомозиготным вариантом носительства редкой аллели с генотипами MTHFR-677TT, MTHFR-1298CC, MTR-2756GG, MTRR-66GG только применение комбинации 451 мкг метафолина и 2,6 мкг цианокобаламина обеспечивает снижение уровня гомоцистеина до рефе-ренсных значений.
Литература
1. Здравоохранение в России 2021. Статистический сборник. М.: Росстат, 2021. 171 с.
2. WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience. Nutritional interventions update: Multiple micronutrient supplements during pregnancy. Geneva: WHO, 2020. 68 p.
3. Dai C., Fei Y., Li J. et al. A novel review of homocysteine and pregnancy complications. Biomed. Res. Int. 2021; 2021: 6652231.
4. Lentz S., Haynes W. Homocysteine: is it a clinically important cardiovascular risk factor? Cleve. Clin. J. Med. 2004; 71 (9): 729-734.
5. Botto L.D., Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am. J. Epidemiol. 2000; 151 (9): 862-877.
6. Menezo Y., Elder K., Clement A., Clement P. Folic acid, folinic acid, 5 methyl tetrahydrofolate supplementation for mutations that affect epigenesis through the folate and one-carbon cycles. Biomolecules. 2022; 12 (2): 197.
7. FIGO Working Group on Good Clinical Practice in Maternal-Fetal Medicine. Good clinical practice advice: Micronu-trients in the periconceptional period and pregnancy. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2019; 144 (3): 317-321.
8. Wilson R.D., Van Mieghem T., Langlois S., Church P. Guideline No. 410: prevention, screening, diagnosis, and pregnancy management for fetal neural tube defects. J. Obstet. Gy-naecol. Can. 2021; 43 (1): 124-139.e8.
9. US Preventive Services Task Force. Folic acid supplementation for the prevention of neural tube defects: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2017; 317 (2): 183-189.
10. Gaustadnes M., Rudiger N., Rusmussen K. et al. Intermediate and severe hyperhomocysteinemia with thrombosis: a study of genetic determinants. Thromb. Haemost. 2000; 83 (4): 554-558.
11. Servy E.J., Jacquesson-Fournols L., Cohen M., Menezo Y.J.R. MTHFR isoform carriers. 5-MTHF (5-methyl tetrahydrofolate) vs folic acid: a key to pregnancy outcome. A case series. J. Assist. Reprod. Genet. 2018; 35 (8): 1431-1435.
12. Вкладыш по применению ВМК Элевит® Планирование и Первый Триместр, биологически активной добавки (БАД) к пище, свидетельство о государственной регистрации № RU.77.99.88.003.E.001560.04.17 от 03.04.2017.
13. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата 9 месяцев Фолиевая кислота, регистрационный номер: ЛСР-005902/08 от 23.07.2008.
