CC BY
64
УДК 616.127-005.8: 616.12-008.46
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ОБМЕНА И ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА
Владимир Николаевич МАКСИМОВ13, Инна Владимировна ПОЛЯКОВА2, Юлия Владимировна МАКСИМОВА3, Оксана Николаевна КОВАЛЬ1, Михаил Иванович ВОЕВОДА14
1 ФГБУ НИИ терапии и профилактической медицины СО РАМН
630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1
2 ФГБУ Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. академика Е.Н. Мешалкина Минздрава России
630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15
3 ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52
4 ФГБУН Институт цитологии и генетики СО РАН
630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10
Цель исследования - поиск ассоциаций полиморфизмов в генах фолатного обмена с врожденными пороками сердца и данными клинических и параклинических методов исследований. Материал и методы. Дети с врожденными пороками сердца (ВПС), поступившие для хирургического лечения в клинику (225 мальчиков и 225 девочек). В качестве контроля для определения популяционных частот генотипов полиморфизмов MTHFR (C677T), MTRR (A66G), RFC1 (A80G), MTR (A2756G) были взяты 156 человек из популяционной выборки жителей Новосибирска в возрасте 25-34 года. Результаты и обсуждение. По частотам генотипов (ОНП) генов MTHFR (C677T), MTRR (A66G), RFC1 (A80G) значимых различий между группами не обнаружено. По частотам генотипов полиморфизма A2756G гена MTR в группе контроля и группе детей с ВПС имеются значимые отличия (р = 0,04). Гомозиготы по аллелю 677T гена MTHFR чаще встречаются при тетраде Фалло и других сочетанных ВПС как у мальчиков, так и у девочек. Нарушения проводимости по ЭКГ до операции у мальчиков-носителей генотипа 677СС гена MTHFR выявляются в 2,7 раза реже, чем у мальчиков-носителей двух других генотипов (отношение шансов 0,37; 95 % доверительный интервал 0,16-0,86; р = 0,009). Частота носителей генотипа 677TT в 2 раза выше в группе детей, у которых восстановление сердечной деятельности после окклюзии происходило через атриовентрикулярную блокаду или через фибрилляцию, по сравнению с группой со спонтанным восстановлением сердечной деятельности (р = 0,01).
Ключевые слова: врожденные пороки сердца, однонуклеотидные полиморфизмы, популяционная частота, ассоциативное исследование, MTHFR (C677T), MTRR (A66G), RFC1 (A80G), MTR (A2756G).
Одной из наиболее актуальных задач современной медико-биологической науки является поиск локусов генома, формирующих предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям. Изучение генетического компонента подверженности включает идентификацию локусов, повышающих риск развития патологического фенотипа, определение числа функциональных
аллелей для каждого из локусов, относительной частоты каждого аллеля в популяции и оценку влияния генотипических характеристик на возраст проявления, темпы прогрессирования, восприимчивость к различным лечебным воздействиям и исходы заболевания. Значительное число генетических локусов, ассоциируемых с риском развития и патогенетическими особенно-
Максимов В.Н. - д.м.н., зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, e-mail: medik11@mail.ru
Полякова И.В. - врач-анестезиолог-реаниматолог, e-mail: liska-pol@mail.ru
Максимова Ю.В. - д.м.н., проф., зав. кафедрой медицинской генетики и биологии, e-mail: 164706@mail.ru Коваль О.Н. - младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, e-mail: oxen-ok@mail.ru
Воевода М.И. - д.м.н., проф., чл.-кор. РАМН, директор, e-mail: mvoevoda@ya.ru
стями мультифакториальных заболеваний, в настоящее время идентифицированы в рамках стратегии «генов-кандидатов». Обнаружение локусов генома, ответственных за формирование наследственной предрасположенности к болезням, приобретает основополагающее значение для определения ключевых звеньев их патогенеза, для раннего выявления подверженных лиц и проведения целенаправленной первичной профилактики, для выбора мишеней с целью поиска новых лекарственных средств, для индивидуализации лечебных режимов и разработки новых диагностических подходов. Поиск генов-кандидатов для распространенных сердечно-сосудистых заболеваний является актуальной научной проблемой, имеющей большое практическое и социальное значение.
Врожденные пороки сердца (ВПС) — одна из основных причин смерти детей первого года жизни. Встречается более 90 вариантов ВПС и множество их сочетаний. Частота ВПС составляет 30 % от всех пороков развития. Около 90 % ВПС относятся к категории мультифакториальных [3].
Первоначально была выявлена связь уровня фолиевой кислоты в организме беременных с частотой пороков нервной трубки у плода, затем показана ассоциация уровня фолиевой кислоты в организме беременных с хромосомной патологией у плода. Когда в широких масштабах начали применять фолиевую кислоту для периконцеп-ционной профилактики пороков нервной трубки у плода, то оказалось, что снижается и частота врожденных пороков сердца, хотя и в меньшей степени [1, 2, 5]. При молекулярно-генетических исследованиях генов, участвующих в метаболизме фолатов (ген 5,10-метилентетрагидрофо-латредуктазы MTHFR (C677T), ген редуктазы метионинсинтазы MTRR (A66G), ген транспортера фолатов RFC1 (A80G), ген метионинсинтазы MTR (A2756G)), сначала обнаружили ассоциацию их полиморфизма с дефектами нервной трубки и синдромом Дауна, а потом уже с ВПС.
MTHFR - ключевой фермент в метаболизме фолатов и гомоцистеина. Вскоре после клонирования и секвенирования последовательности гена MTHFR были обнаружены мутации и одно-нуклеотидные полиморфизмы (ОНП), ассоциированные с повышением уровня гомоцистеина в крови и моче. Одним из первых описанных ОНП был C677T (Ala222Val), который кодирует термолабильный фермент со сниженной активностью [12]. Это самая частая генетическая причина ги-пергомоцистеинемии [6]. Нарушение метаболизма гомоцистеина, обусловленное этим полиморфизмом, ассоциировано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, де-
фектов нервной трубки у плода и некоторых форм рака. Авторы обзора под говорящим названием «Molecular genetics of MTHFR: polymorphisms are not all benign» упоминают 40 мутаций и 60 полиморфизмов [7]. А на момент написания настоящей статьи в базе dbSNP уже имеется 524 ОНП. Естественно, ассоциация с ВПС наиболее изучена для ОНП C677T гена MTHFR [13]. G.M. Shaw и соавторы выявили связь полиморфизма A80G гена RFC1 с частотой ВПС и периконцепционной профилактикой фолиевой кислотой [11]. Цель настоящего исследования - поиск ассоциаций ОНП в генах фолатного обмена с ВПС в целом, с отдельными их видами, с данными клинических методов исследований, с состоянием пациентов (по ряду параметров) до операции, во время и после нее.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследуемую выборку включались дети с разными видами изолированных ВПС (без син-дромальной патологии), поступившие для хирургического лечения в клинику Новосибирского НИИ патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина (225 мальчиков и 225 девочек). На первом этапе набирались дети европеоидного происхождения с широким спектром ВПС, но потом набор был ограничен тремя видами ВПС: дефект межпредсердной перегородки (ДМПП), дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП), тетрада Фалло. Средний возраст детей составлял 5,1 ± 0,2 года. Сформировать контрольную группу в рамках дизайна случай-контроль не представлялось возможным по целому ряду причин (здоровые дети, соответствующие по полу, возрасту, информированное согласие родителей и т.д.). Поэтому в качестве контроля для определения частот генотипов и аллелей изучаемых полиморфизмов генов-кандидатов были взяты 156 человек из популяционной выборки жителей Новосибирска в возрасте 25-34 года (78 мужчин и 78 женщин). Популяционная выборка жителей г. Новосибирска была сформирована НИИ терапии и профилактической медицины СО РАМН при работе по международному проекту ВОЗ «MONICA» (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний) [8]. В связи с тем, что в контрольной группе не было обнаружено различий между мужчинами и женщинами по частотам генотипов и аллелей изучаемых ОНП, в последующем при анализе разделение по полу не проводилось. Выделение ДНК из крови осуществляли методом фенол-хлороформной экстракции [4]. Изучали полиморфизм следующих генов (по опубликованным методикам): ген 5,10-метилен-
тетрагидрофолатредуктазы MTHFR (C677T), ген редуктазы метионинсинтазы MTRR (A66G), ген транспортера фолатов RFC1 (A80G), ген метионинсинтазы MTR (A2756G) [10].
Первым этапом статистического анализа определяли частоты генотипов и аллелей изучаемых ОНП в группе больных ВПС и в контрольной группе, потом оценивали соответствие частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга в контрольной группе (по критерию с2). Сравнение уровня таких показателей, как рост, масса тела, индекс массы тела, артериальное давление (систолическое, диастолическое, пульсовое), частота сердечных сокращений и др., у носителей разных генотипов проводили после проверки нормальности распределения этих признаков по тесту Колмогорова-Смирнова. Если признак отвечал критериям нормального распределения, то использовали однофакторный дисперсионный анализ. Достоверность различий между двумя генотипическими классами дополнительно проверяли с помощью /-теста для двух независимых выборок. В случае, если изучаемый признак не удовлетворял критериям нормального распределения, сравнение уровня этого признака у носителей разных генотипов проводили с помощью теста Крускала-Уоллиса, достоверность различий между двумя генотипическими классами дополнительно проверяли с помощью теста Манна-Уитни для двух независимых выборок. Ассоциацию ОНП с ВПС проверяли с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия с2 по Пирсону. В случае четырехпольных таблиц для сравнения выборок по частотам генотипов и аллелей применяли точный двусторонний
критерий Фишера. Относительный риск заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов (ОШ). Сравнивали частоты аллелей и генотипов в группе с ВПС в целом, при разделении по полу, по отдельным видам пороков.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Частоты генотипов изучаемых полиморфизмов в контрольной группе соответствуют равновесию Харди-Вайнберга. По частотам генотипов полиморфизма A2756G гена MTR в группе контроля и группе детей с ВПС имеются значимые отличия (р = 0,04). Носители генотипа 2756GG в 2 раза реже встречаются у детей с ВПС, чем в контроле. У мальчиков с ВПС частота генотипа 2756GG меньше, чем у девочек с ВПС (табл. 1).
Гомозиготы по аллелю 677T гена MTHFR несколько чаще, чем в контроле, встречаются при тетраде Фалло и других сочетанных ВПС как у мальчиков, так и у девочек (табл. 2) по сравнению с контролем (различия не достигают уровня статистической значимости). При изолированных ВПС, таких как ДМПП и ДМЖП, частота генотипа 677ТТ у мальчиков не отличается от популяци-онной или даже несколько ниже нее. При ДМПП частота генотипа 677ТТ у девочек в 4 раза выше, чем у мальчиков, при ДМЖП - наоборот, а при тетраде Фалло частоты генотипа 677ТТ идентичны у мальчиков и девочек. Все это показывает насколько важно сформировать фенотипически однородные группы. Только в этом случае можно будет делать выводы о наличии/отсутствии ассоциации конкретного ОНП с однозначно иден-
Таблица 1
Частоты генотипов полиморфизма C677T гена MTHFR, A66G гена MTRR, A80G гена RFC1, A2756G генаMTR в популяции г. Новосибирска и в группе с ВПС
Ген Генотип Контроль Все дети с ВПС Мальчики с ВПС Девочки с ВПС
n % n % n % n %
MTHFR 677СС 73 46,9 175 48,2 92 50,5 83 45,9
677СТ 71 45,7 154 42,4 74 40,7 80 44,2
677ТТ 12 7,4 34 9,4 16 8,8 18 9,9
MTRR 66GG 59 38,3 127 34,6 62 33,5 65 35,7
66GA 74 48,1 199 54,2 101 54,6 98 53,8
66AA 21 13,6 41 11,2 22 11,9 19 10,4
MTR 2756AA 96 63,2 207 57,2 103 56,9 104 57,5
2756AG 45 29,6 142 39,2 74 40,9 68 37,5
2756GG 11 7,2 13 3,6 4 2,2 9 5,0
RFC1 80AA 37 23,7 76 21,3 44 24,4 32 18,1
80AG 82 52,6 177 49,6 86 47,8 91 51,4
80GG 37 23,7 104 29,1 50 27,8 54 30,5
Таблица 2
Частоты генотипов полиморфизма C677Tгена MTHFR, A66G гена MTRR, A80G гена RFC1, A2756G гена MTR у мальчиков и девочек с разными видами ВПС
Генотип ДМПП ДМПП и др. ДМЖП ДМЖП и др. Тетрада Фалло
n % n % n % n % n %
Мальчики
MTHFR 677СС 18 56,3 6 31,6 27 55,1 13 44,8 28 52,8
MTHFR 677CT 13 40,6 10 52,6 19 38,8 13 44,8 19 35,8
MTHFR 677TT 1 3,1 3 15,8 3 6,1 3 10,3 6 11,3
Девочки
MTHFR 677СС 24 48,0 5 35,7 23 47,9 12 40,0 19 48,7
MTHFR 677CT 20 40,0 7 50,0 23 47,9 14 46,7 16 41,0
MTHFR 677TT 6 12,0 2 14,3 2 4,2 4 13,3 4 10,3
Мальчики
MTRR 66AA 12 36,4 6 31,6 14 28,6 12 41,4 18 32,7
MTRR 66AG 15 45,5 11 57,9 25 51,0 16 55,2 34 61,8
MTRR 66GG 6 18,2 2 10,5 10 20,4 1 3,4 3 5,5
Девочки
MTRR 66AA 22 43,1 4 30,8 18 37,5 11 35,5 10 25,6
MTRR 66AG 26 51,0 9 69,2 24 50,0 15 48,4 24 61,5
MTRR 66GG 3 5,9 6 12,5 5 16,1 5 12,8
Мальчики
MTR 2756AA 19 59,4 12 66,7 27 55,1 17 58,6 28 52,8
MTR 2756AG 12 37,5 6 33,3 21 42,9 11 37,9 24 45,3
MTR 2756GG 1 3,1 1 2,0 1 3,4 1 1,9
Девочки
MTR 2756AA 25 50,0 7 50,0 29 61,7 18 58,1 25 64,1
MTR 2756AG 20 40,0 6 42,9 17 36,2 12 38,7 13 33,3
MTR 2756GG 5 10,0 1 7,1 1 2,1 1 3,2 1 2,6
Мальчики
RFC1 80AA 5 15,6 5 26,3 7 14,3 11 40,7 16 30,2
RFC1 80AG 17 53,1 7 36,8 26 53,1 10 37,0 26 49,1
RFC1 80GG 10 31,3 7 36,8 16 32,7 6 22,2 11 20,8
Девочки
RFC1 80AA 11 22,4 4 28,6 7 15,6 3 10,3 7 17,5
RFC1 80AG 22 44,9 8 57,1 23 51,1 16 55,2 22 55,0
RFC1 80GG 16 32,7 2 14,3 15 33,3 10 34,5 11 27,5
тифицированным фенотипом. Есть данные, что наиболее неблагоприятное сочетание факторов в плане риска возникновения у плода ВПР нервной трубки, хромосомной патологии, ВПС состоит в следующем: гомозиготность 677ТТ по гену MTHFR у плода и матери, отсутствие перикон-цепционной профилактики фолиевой кислотой. Но и эти данные нуждаются в проверке и уточнении.
При анализе ассоциаций полиморфизма C677T гена MTHFR с рядом клинических показателей обнаружено, что нарушения проводимости, зарегистрированные на ЭКГ, до операции у мальчиков-носителей генотипа 677СС выявляют-
ся реже, чем у мальчиков-носителей двух других генотипов (ОШ 0,37; 95 % доверительный интервал ДИ 0,16-0,86; р = 0,009). Частота носителей генотипа 677ТТ в 2 раза выше в группе детей, у которых восстановление сердечной деятельности после окклюзии происходило через атриовентри-кулярную блокаду или через фибрилляцию, по сравнению с группой со спонтанным восстановлением сердечной деятельности (р = 0,01).
В объединенной группе мальчиков с тетрадой Фалло и ДМЖП (в сочетании с другими пороками) частота редкого гомозиготного генотипа по полиморфизму A66G гена МТЯЯ в 3 раза ниже, чем в контроле (95 % ДИ 1,1-9,5; р = 0,045), в то
время как при изолированных ДМПП и ДМЖП -напротив, 1,5 раза выше, чем в контроле. У мальчиков с изолированными ДМПП и ДМЖП частота генотипа 66АА оказалась в 4 раза выше (95 % ДИ 1,5-15,2; р = 0,004), чем у мальчиков с тетрадой Фалло и ДМЖП (в сочетании с другими пороками). У девочек с тетрадой Фалло, изолированным ДМЖП и ДМЖП (в сочетании с другими пороками) частоты редкого гомозиготного генотипа не отличаются от частоты в контроле, а при изолированном ДМПП, ДМПП (в сочетании с другими пороками) - в 3 раза ниже, чем в популяции (р = 0,05). При анализе ЭКГ до операции обнаружено, что частота носителей генотипа 66АА среди детей с зубцом Т на изолинии или положительным в 3 раза меньше, чем среди детей с другим положением зубца Т (р = 0,04). Имеется тенденция к накоплению носителей генотипа 66АА среди детей с неполной блокадой правой ножки пучка Гиса по сравнению с лицами без данной патологии. Давление в легочной артерии значимо выше у носителей генотипа 66АА по сравнению с носителями двух других генотипов (р = 0,006). Артериальное давление до искусственного кровообращения и после него у носителей генотипа 66АА ниже, а в процессе искусственного кровообращения - выше, чем у носителей двух других генотипов. Содержание калия до операции меньше, а суточного хлора - больше у носителей генотипа 66АА по сравнению с носителями двух других генотипов.
Частота генотипов полиморфизма A80G гена КБС1 у мальчиков значимо отличается в группе с ДМПП и ДМЖП, по сравнению с группой с тетрадой Фалло и другими сочетанными пороками (р = 0,002). Частота генотипа 80АА при изолированных ДМПП и ДМЖП у мальчиков в 2 раза ниже, чем при тетраде Фалло и других сочетан-ных пороках. У девочек нет различий по частотам генотипов гена КБС1 при разных видах ВПС, но имеется тенденция к накоплению носителей генотипа 80GG по сравнению с контролем. Артериальное давление на этапе раннего послеоперационного периода значимо различалось у носителей гетерозиготного генотипа, по сравнению с гомозиготами обоих типов (р = 0,022).
В ходе работы над проектом, которая началась еще в 2003 году, по мере увеличения феноти-пически и этнически однородных групп больных с разделением их по полу, выявился ряд ранее не идентифицированных отличий. Проблема формирования групп исследования с максимальным соблюдением принципов фенотипической и этнической однородности трудно разрешима даже при ясном понимании всей ее важности. Первые результаты, полученные в начале работы над
проектом, по мере формирования групп уточнялись, перепроверялись и не всегда подтверждались, что обусловлено неизбежными издержками попыток анализа на сравнительно небольших по объему и недостаточно однородных группах. Это одна из главных причин несовпадения результатов, полученных разными исследователями. В полной мере сопоставимы только результаты многоцентровых исследований, выполненных по идентичному дизайну с постоянным контролем качества. Подтверждение нашего мнения мы нашли в обзоре с метаанализом, выполненном van I.M. Beynum с соавторами, в котором очерчивается целый ряд проблем, усложняющих изучение ассоциации ОНП C677T в гене MTHFR с ВПС: гетерогенность данных по популяциям (например, факт периконцепционного применения фо-лиевой кислоты), разный дизайн исследований, разные типы ВПС. Авторы попытались сравнить результаты 13 исследований: 10 из них были выполнены по дизайну «случай - контроль», а три -на семейном материале с анализом неравновесия по сцеплению. При этом в четырех из 10 исследований «случай - контроль» изучались плоды, в двух - матери, в четырех - те и другие. Все это в совокупности не позволило авторам прийти к сколько-нибудь определенным выводам. Чтобы их сделать, по мнению авторов обзора, нужны большие исследования с хорошо определенными фенотипами и факторами риска [13]. К аналогичному выводу пришли и авторы более поздних ме-таанализов [9, 14].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Обнаружены ассоциации некоторых ОНП в генах фолатного обмена с отдельными видами ВПС и рядом клинических параметров, характеризующих состояние пациентов до, во время и после операции. Подтверждение полученных данных на большой по объему однородной группе больных в исследовании, построенном на принципах доказательной медицины, даст возможность сделать выводы о практическом значении обнаруженных ассоциаций. Проблема поиска надежных информативных прогностических показателей для формирования групп повышенного риска развития заболевания или его осложнений с целью проведения первичной профилактики еще далека от разрешения. Комплекс ОНП идеально подошел бы для решения этой проблемы, в частности, благодаря своей неизменности в течение жизни индивидуума. Но пока мы находимся на этапе накопления знаний, необходимых для его формирования.
БЛАГОДАРНОСТИ
Авторы выражают глубокую признательность академику Юрию Петровичу Никитину и профессору Софье Константиновне Малютиной за предоставленную возможность сформировать контрольную группу на материале когорты MONICA.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РГНФ в рамках научно-исследовательского проекта РГНФ («Изучение молекуляр-но-генетических маркеров предрасположенности к развитию врожденных пороков сердца»), проект № 05-06-06119а.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Вайнер А.С., ЖечевД.А., Кечин А.А. и др. Метаболизм фолатов и врожденные аномалии развития // Мать и дитя в Кузбассе. 2011. (2). 3-10.
2. Жученко Л.А. Первичная массовая профилактика фолат-зависимых врожденных пороков развития: автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2009.
3. Подзолков В.П., Шведунова В.Н. Врожденные пороки сердца // Рус. мед. журн. 2001. 9. (10). 430-433.
4. Смит К., Калко С., Кантор Ч. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК // Анализ генома / Под ред. К. Дейвиса; пер. с англ. М.: Мир, 1990. 58-94.
5. Czeizel A.E. Primary prevention of neural-tube defects and some other major congenital abnormalities: recommendations for the appropriate use of folic acid during pregnancy // Paediatr. Drugs. 2000. 2. (6). 43749.
6. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nature Genet. 1995. 10. 111-113.
7. Leclerc D., Rozen R. Molecular genetics of MTHFR: polymorphisms are not all benign // Med. Sci. 2007. 23. (3). 297-302.
8. MONICA Monograph and Multimedia Sourcebook. World,s largest study of heart disease, stroke, risk factors, and population trends 19792002. Edited by Hugh Tunstall-Pedoe (with 64 other contributors for the WHO MONICA Project) //WHO. Geneva. 2003. 237.
9. Nie Y., Gu H., Gong J. et al. Methylenetetrahy-drofolate reductase C677T polymorphism and congenital heart disease: a meta-analysis // Clin. Chem. Lab. Med. 2011. 49. (12). 2101-2108.
10. Relton C.L., Wilding C.S., Pearce M.S. et al. Gene-gene interaction in folate-related genes and risk of neural tube defects in a UK population // J. Med. Genet. 2004. 41. (4). 256-260.
11. Shaw G.M., Zhu H., Lammer E.J. et al. Genetic variation of infant reduced folate carrier (A80G) and risk of orofacial and conotruncal heart defects // Am. J. Epidemiol. 2003. 15. 158. (8). 747-752.
12. Strain J.J., Dowey L., WardM. et al. B-vitamins, homocysteine metabolism and CVD // Proc. Nutr. Soc. 2004. 63. (4). 597-603.
13. Van Beynum I.M., den Heijer M., Blom H.J., Kapusta L. The MTHFR 677C->T polymorphism and the risk of congenital heart defects: a literature review and meta-analysis // QJM. 2007. 100. (12). 743-53.
14. Yin M, Dong L., Zheng J. et al. Meta analysis of the association between MTHFR C677T polymorphism and the risk of congenital heart defects // Ann. Hum. Genet. 2012. 76. (1). 9-16.
POLYMORPHISM OF FOLATE-RELATED GENES AND CONGENITAL HEART DISEASES
Vladimir Nikolaevich MAXIMOV13, Inna Vladimirovna POLYAKOVA2, Julia Vladimirovna MAKSIMOVA3, Oksana Nikolaevna KOVAL3, Mikhail Ivanovich VOEVODA14
1 Institute of Internal and Preventive Medicine of SB RAMS,
630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1
2 Institute of Circulation Pathology, of Minzdrav of Russia 630055, Novosibirsk, Rechkunovskaya str., 15
3 Novosibirsk State Medical University, 630091, Novosibirsk, Krasny av., 52
4 Institute of Cytology and Genetics of SB RAS,
630090, Novosibirsk, Akademic Lavrentev av., 10
Aim: To study the associations between polymorphism of folate metabolism genes with congenital heart diseases (CHD), paraclinical and clinical features. Methods: Children with congenital heart disease received surgical treatment at the clinic (225 boys and 225 girls). The 156 residents of Novosibirsk population sample aged 25-34 years were examined as a control to determine the population genotype frequencies of polymorphisms of MTHFR (C677T), MTRR (A66G), RFC1 (A80G), MTR (A2756G). Results: The differences in genotypes frequencies of SNPs of MTHFR, MTRR and RFC1 genes between patients with CHD and control have not been found. Statistically significant differences (p = 0.04) between compared groups were observed for A2756G polymorphism of MTR gene. The homozygous 677TT of the MTHFR gene were more frequent in patients with Fallows tetrad and other combined heart defects in both sexes. Boys with MTHFR 677CC genotype had lower frequency of conductivity abnormalities before operation then patients with two other genotypes (OR 0.37; 95 % CI 0.16-0.86;p = 0.009). It was also noted that patients with MTHFR 677TT genotype had higher frequency of AV blockade or atrial fibrillation after surgery (p = 0.01).
Key words: congenital heart diseases, SNP, population frequency, association study, MTHFR (C677T), MTRR (A66G), RFC1 (A80G), MTR (A2756G).
Maximov V.N. - doctor of medical sciences, head of the laboratory for molecular genetic studies of therapeutic diseases, e-mail: medik11@mail.ru
Polyakova I.V. - anaesthesiologist-resuscitation specialist, e-mail: liska-pol@mail.ru
Maximova J.V. - doctor of medical sciences, professor, head of the department of medical genetics and biology, e-mail: 164706@mail.ru
Koval O.N. - junior researcher of the laboratory for molecular genetic studies of therapeutic diseases, e-mail: oxen-ok@mail.ru
Voevoda M.I. - doctor of medical sciences, professor, corresponding member of RAMS, director, e-mail: mvoevoda@ya.ru
