CC BY
11
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / CLINICAL INVESTIGATIONS
https://doi.org/10.29001/2073-8552-2021-36-4-86-91 УДК 575.174.015.3:616.124-008.63-06:616-005.6
Полиморфизм генов фолатного обмена и тромботические осложнения у пациентов с функционально единственным желудочком сердца
Ю.Г. Лугачева, Т.Е. Суслова, И.В. Кулагина, Е.В. Кривощеков, О.С. Янулевич
Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук,
634012, Российская Федерация, Томск, ул. Киевская, 111а Аннотация
Цель исследования: проанализировать связь носительства полиморфных вариантов генов фолатного обмена с развитием тромботических осложнений у пациентов с функционально единственным желудочком сердца (ФЕЖС) в ходе хирургического лечения.
Материал и методы. В проведенной работе были обследованы 102 ребенка с ФЕЖС. Всем пациентам выполнялась хирургическая гемодинамическая коррекция (ГК) врожденного порока сердца (ВПС). При ретроспективном анализе историй болезни у обследованных пациентов с ФЕЖС тромбоз диагностирован в 12,7% случаев. При анализе полиморфизма гена фермента MTR Â2756G выявлены значимые различия в группе пациентов с тромбозом в анамнезе и без него.
Результаты. Нами установлено, что риск развития тромбоза связан с носительством гомозиготного генотипа 2756АА гена фермента MTR (отношение шансов - ОШ = 11,21; 95% доверительный интервал - ДИ: 1,39-89,96; p = 0,023).
Ключевые слова: полиморфизм генов фолатного обмена, гомоцистеин, тромбоз, функционально единственный желудочек сердца.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Соответствие принципам этики: информированное согласие получено от каждого законного представителя пациента. Исследование одобрено этическим комитетом НИИ кардиологии Томского НИМЦ (протокол № 98 от 09.10.2012 г)
Для цитирования: Лугачева Ю.Г, Суслова Т.Е., Кулагина И.В., Кривощеков Е.В., Янулевич О.С. Полиморфизм генов фолатного обмена и тромботические осложнения у пациентов с функционально единственным желудочком сердца. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021;36(4):86-91. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2021-36-4-86-91.
Polymorphism of folate metabolism genes and thrombotic complications in patients with functionally single ventricle
Julia G. Lugacheva, Tatiana E. Suslova, Irina V. Kulagina, Evgeny V. Krivoshchekov, Olga S. Yanulevich
Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, 111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012, Russian Federation
Abstract
Aim. To analyze the relationships between the carriage of polymorphic variants in the folate metabolism genes and the development of thrombotic complications in patients with single ventricle (SV) during surgical treatment.
H Лугачева Юлия Геннадьевна, e-mail: ljg@cardio-tomsk.ru.
Material and Methods. A total of 102 children with SV were examined in the performed research. All patients underwent surgical hemodynamic correction of congenital heart disease (CHD). According to a retrospective chart review, thrombosis was diagnosed in 12.7 % of the examined patients with SV. The analysis of polymorphism in the MTR A2756G enzyme gene revealed significant differences between the groups of patients with a history of thrombosis and without it. Results. We found that the risk of developing thrombosis was associated with the carriage of homozygous genotype 2756AA of the MTR enzyme gene (OR = 11.21; 95% CI: 1.39-89.96; p = 0.023).
Keywords: folate metabolism gene polymorphism, homocysteine, thrombosis, single ventricle.
Conflict of interest: the authors do not declare a conflict of interest.
Financial disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned.
Adherence to ethical standards: Informed consent was obtained from each legal representative of the patient. The study was approved by the Ethics Committee of Cardiology Research Institute of Tomsk NRMC (protocol No. 98 from 09.10.2012).
For citation: Lugacheva J.G., Suslova T.E., Kulagina I.V., Krivoshchekov E.V., Yanulevich O.S. Polymorphism of folate metabolism genes and thrombotic complications in patients with functionally single ventricle. The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2021;36(4):86-91. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2021-36-4-86-91.
Введение
Функционально единственный желудочек сердца (ФЕЖС) - это врожденный порок сердца (ВПС), который включает совокупность анатомических нарушений, требующих проведения последовательных этапов гемодинамиче-ской коррекции (ГК). Риск возникновения послеоперационного тромбоза ассоциируется с летальностью пациентов, что в свою очередь приводит хирургическое и терапевтическое лечение к неблагоприятным исходам. Новые возможности прогнозирования, оценки риска маркеров нарушения гоме-остаза, в том числе генетических, приводящих к развитию тромбообразования, могут способствовать значительному снижению числа осложнений в послеоперационном периоде.
В формировании тромботических осложнений самостоятельное значение имеют нарушения в обмене фолатного цикла, вызывающие гипергомоцистеинемию. Одной из причин повышения содержания гомоцистеина в плазме крови являются генетические изменения, обусловливающие снижение функциональной активности ферментов фолатного обмена [1].
Согласно данным литературы, исследования о распространенности генетических полиморфизмов ферментов фолатного обмена, сопряженных с риском развития
тромботических состояний, и особенностях их феноти-пического проявления у детей освещены недостаточно [2-4], особенно это касается пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [5, 6].
Целесообразность назначения молекулярно-генети-ческого тестирования фолатного обмена в клинической практике остается спорной, что в большинстве случаев объясняется недостаточным числом исследований риска развития тромботического процесса с наличием определенных маркеров в генотипе пациента.
Цель исследования: проанализировать связь носи-тельства полиморфных вариантов генов фолатного обмена с развитием тромботических осложнений у пациентов с ФЕЖС в ходе хирургического лечения.
Материал и методы
Были обследованы 102 пациента с ФЕЖС (47 девочек, 55 мальчиков), которые находились на госпитализации в отделении детской кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ. На рисунке 1 представлено распределение ВПС среди пациентов с различными видами порока. Медиана и интерквартильный интервал данных о возрасте детей с ВПС составляли 3,3 (0,6; 5,0) года.
Рис. 1. Виды врожденного порока сердца у пациентов с функционально единственным желудочком сердца, %
Fig. 1. Types of congenital heart diseases in patients with a single ventricl, %e
Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины _ The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine
2021;36(4):86-91
Всем пациентам проводилась хирургическая ГК ВПС. На первом этапе выполнялась оптимизация легочного и системного кровотока, на втором этапе наложение двунаправленного кавопульмонального соединения (ДКПС). Третьим этапом коррекции ВПС являлось создание тотального кавопульмонального соединения (ТКПС).
Материалом исследования являлась цельная стабилизированная венозная кровь и данные ретроспективного анализа историй болезни пациентов с ФЕЖС. Образцы ДНК пациентов исследованы на наличие однонуклеотид-ных полиморфизмов генов ферментов фолатного цикла: MTHFR: 677C>T (метилентетрагидрофолатредуктаза), MTHFR: 1298A>C (метилентетрагидрофолатредуктаза), MTR: 2756A>G (В12-зависимая метионинсинтаза), MTRR: 66A>G (метионинсинтазаредуктаза). Проведение моле-кулярно-генетического тестирования осуществлялось однократно на разных этапах хирургической коррекции ВПС (n = 102). Генотип определяли методом полимеразной цепной реакции с использованием амплификатора DT-96 и реагентов компании ДНК-Технология (Россия).
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов программ SPSS v.20.0, MedCalc v.17.9.7. Сравнение частот однонуклеотидных полиморфизмов генов ферментов фолатного цикла осуществлялось с помощью х2-критерия Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность при условии, что все значения частот анализируемых признаков больше 5; точного критерия Фишера - при частотах больше или равных 5. При выявлении статистически значимых различий в группах детей вычислялось отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ). Для всех видов анализа статистически значимыми считались различия при уровне p < 0,05.
Результаты
Пациенты с ФЕЖС проходят многоэтапный и сложный путь хирургической коррекции ВПС. Риск развития тромботических осложнений высок на каждом этапе
оперативного вмешательства, в послеоперационном периоде, а также при проведении инвазивных диагностических процедур, сопровождающихся катетеризацией сосудов.
При ретроспективном анализе историй болезни у обследованных пациентов с ФЕЖС было установлено, что за весь период проведения хирургической коррекции порока у 89 детей не отмечалось тромботических осложнений. Тромбоз был выявлен на разных этапах ГК в 12,7% случаев (13 из 102 детей). На первом этапе лечения тромбоз диагностирован у 3 пациентов (23,1%) с ФЕЖС, на втором этапе - у 8 (61,5%), на третьем этапе - у 2 пациентов (15,4%).
Локализация тромбоза была различной. У 9 из 12 пациентов с ФЕЖС диагностирован венозный тромбоз. Тромбоз подключичной вены выявлен у 3 пациентов с ФЕЖС, верхней полой вены - у 2, бедренной вены - у 3, подвздошной вены - у 1 ребенка. После оперативного вмешательства (наложение модифицированного Бле-лок - Тауссинг шунта - МБТШ) у 2 пациентов произошел тромбоз данного анастомоза. У 2 пациентов с ФЕЖС диагностирован тромбоз легочной артерии.
Распределение генотипов генов ферментов фолатного цикла было проанализировано в группе пациентов с тромбозом и без него. Результаты проведенного моле-кулярно-генетического тестирования представлены в таблице 1.
Частоты генотипов генов ферментов фолатного обмена MTHFR: 677C>T, MTHFR: 1298A>C, MTRR: 66A>G в анализируемых группах были сопоставимы. В группе пациентов с тромбозом гомозиготный генотип 2756АА гена фермента MTR встречался у 92,3% пациентов, без тромбоза - у 51,7% (p = 0,006). Носителями гетерозиготного генотипа 2756AG являлись 7,7% пациентов с тромбозом, 43,8% - без тромбоза (p = 0,014). Гомозиготный генотип 2756GG гена фермента MTR у пациентов с тромбозом не выявлен, тогда как у пациентов без тромбоза он диагностирован в 4,5% случаев (p = 0,653).
Таблица 1. Частота генотипов генов ферментов фолатного обмена у пациентов с функционально единственным желудочком сердца, % Table 1. Genotype frequencies of genes of folate metabolism enzymes in patients with single ventricle, %
Пациенты с ФЕЖС Patients with SV
Гены Генотип P
Gene Genotype С тромбозом, n=13 With thrombosis, n = 13 Без тромбоза, n = 89 Without thrombosis, n = 89
677CC 10 (76,9) 48 (53,9) 0,143
MTHFR 677CT 2 (15,4) 35 (39,3) 0,126
677TT 1 (7,7) 6 (6,7) 0,899
1298AA 4 (30,8) 41 (46,1) 0,378
MTHFR 1298AC 8 (61,5) 45 (50,6) 0,559
1298CC 1 (7,7) 3 (3,4) 0,460
2756AA 12 (92,3) 46 (51,7) 0,006
MTR 2756AG 1 (7,7) 39 (43,8) 0,014
2756GG 0 4 (4,5) 0,653
66AA 2 (15,4) 17 (19,1) 0,748
MTRR 66AG 8 (61,5) 50 (56,2) 0,773
66GG 3 (23,1) 22 (24,7) 0,898
Примечание: n - количество обследованных пациентов, p - статистическая значимость различий. Note: n - number of examined patients, p - statistical significance of differences.
При анализе связи носительства полиморфных вариантов генов фолатного обмена с риском развития тромбоза получены результаты, представленные в таблице 2. У пациентов с ФЕЖС как в случае гомозиготного носительства генотипа 677TT гена фермента MTHFR (ОШ = 1,15; 95% ДИ: 0,13-10,42; p = 0,899), так и в случае полиморфной замены генов ферментов MTHFR: 1298A>C, MTRR: 66A>G у пациентов с ФЕЖС не связано с риском развития тромботических осложнений. При этом нами установлено, что у пациентов с ФЕЖС риск развития тромбоза связан с носительством гомозиготного генотипа 2756АА MTR (ОШ = 11,21; 95% ДИ: 1,39-89,96; p = 0,023).
Обсуждение
У пациентов с ВПС факторами, обусловливающими повышенное тромбообразование, могут быть повторные хирургические вмешательства, многократные катетер-ные процедуры, изменения в профиле кровотока из-за пассивного кровообращения. Применение синтетических материалов, таких как сосудистые протезы, клапаны, также приводит к активации механизмов свертывающей системы крови. Нельзя оставить без внимания и такие факторы, как генетически обусловленные нарушения со стороны системы гемостаза, снижение функциональной активности антикоагулянтного звена или фибринолити-ческой системы. Большинство исследователей считают необходимым дальнейшее изучение факторов риска развития тромботических осложнений, в первую очередь, генетических [5, 7].
Носительство генетических полиморфизмов, ассоциированных с изменениями функциональной активности ферментов фолатного обмена, рассматривают как одну из причин развития тромбоза. Наиболее часто обсуждаемым ферментным дефектом, который связан с повышенным уровнем гомоцистеина в плазме крови, является полиморфизм гена, кодирующего метилентетрагидрофо-латредуктазу, В12-зависимую метионинсинтазу и метио-нинсинтазуредуктазу, которые участвуют в фолатном обмене. Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови
сопровождается как повреждением эндотелия сосудов, так и угнетающим действием на естественные биологические антикоагулянты, выделяемые сосудистой стенкой, - тромбомодулин, антитромбин III, гепарин, проста-циклин. Подавление синтеза тромбомодулина приводит к нарушению процесса активации тромбином естественных антикоагулянтов (протеинов C и S), в норме оказывающих прессорное воздействие на активность факторов Va и Villa. В результате V фактор свертывания крови становится нечувствительным к действию протеина С. Описанные процессы способствуют дополнительному повышению коагуляционных свойств крови, увеличивая тем самым риск развития тромботических осложнений.
Полиморфизм гена фермента фолатного цикла MTHFR в позиции C677T наследуется по аутосомно-ре-цессивному типу. Изменения активности данного фермента наиболее выражены у носителей гомозиготного генотипа 677ТТ метилентетрагидрофолатредуктазы. Активность фермента снижена на 70% у гомозигот 677TT гена фермента MTHFR, а у носителей гетерозиготного 677CT генотипа - на 35% [1]. Снижение активности фермента метилентетрагидрофолатредуктазы приводит к легкой или умеренной гипергомоцистеине-мии, которая может запускать нарушения в свертывающей системе крови. Ранее в нашей работе у пациентов с ФЕЖС было показано, что содержание гомоцистеина в плазме крови у носителей 677ТТ генотипа гена фермента MTHFR был значимо выше по сравнению с носителями генотипа 677СС - 9,0 мкмоль/л (p = 0,020) [8]. Мы сделали вывод, что носительство гомозиготного генотипа 677TT у пациентов с ФЕЖС ассоциировано с повышенным содержанием гомоцистеина в плазме крови. У детей содержание гомоцистеина в плазме крови значительно ниже, чем у взрослых. Физиологической нормой у детей до 12 лет независимо от пола считается уровень до 5 мкмоль/л [9].
Полиморфная замена А1298С гена фермента фолатного цикла MTHFR снижает его активность, хотя и не так значительно, как при полиморфизме С677Т MTHFR. Сочетания гетерозиготных компаундов гена MTHFR СТ677 и гена MTHFR АС1298 снижают активность фермента и повышают содержание гомоцистеина в плазме крови [1].
В литературе обращается внимание на снижение функциональной активности фермента В12-зависимой метионинсинтазы MTR A2756G, сопровождающееся повышением уровня гомоцистеина в плазме крови. Значимость полиморфной замены A2756G гена фермента MTR описана в группе пациентов и связана с патологией развития плода, а именно с повышением риска развития синдрома Дауна, незаращением нервной трубки. Ранее в нашей работе мы установили, что у носителей гомозиготного генотипа 2756АА гена фермента MTR и 677CT/ TT гена фермента MTHFR содержание гомоцистеина в плазме крови составило 8,2 мкмоль/л [8]. Комбинация данных полиморфизмов является факторами риска ги-пергомоцистеинемии у пациентов с ишемическим инсультом в корейской популяции [12].
Полиморфизм A66G гена фермента фолатного цикла MTRR в 4 раза снижает активность данного фермента. Влияние полиморфной замены увеличивается на фоне дефицита витамина В12. Полиморфизм A66G гена фермента фолатного цикла MTRR также усиливает гипер-гомоцистеинемию, вызываемую полиморфной заменой C677T MTHFR [1].
Таблица 2. Связь носительства полиморфных вариантов генов фолатного обмена с риском развития тромбоза у пациентов с функционально единственным желудочком сердца
Table 2. Associations of polymorphic variants in the folate metabolism genes carriage with the risk of thrombosis in patients with single ventricle
Гены Genes Генотип Genotype Отношение шансов Odds ratio p
MTHFR 677GG 2,84 (0,7311,05) 0,130
677GT 0,28 (0,061,34) 0,111
677TT 1,15 (0,1310,42) 0,В99
MTHFR 1298AA 0,52 (0,151,81) 0,305
1298AC 1,56 (0,475,15) 0,462
129ВСС 2,38 (0,2324,85) 0,466
MTR 2756AA 11,21 (1,3989,96) 0,023
2756АG 0,11 (0,010,85) 0,035
2756GG 0,70 (0,0313,82) 0,В17
MTRR 66AA 0,77 (0,163,80) 0,74В
66AG 1,25 (0,384,12) 0,716
66GG 0,91 (0,233,62) 0,В9В
Примечание: p - статистическая значимость. В скобках (95% ДИ) - 95% доверительный интервал.
Note: p - statistical significance. In brackets (95% CI) - 95% confidence interval
Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine
Мы проанализировали риск развития тромботических осложнений у пациентов с ФЕЖС с тромбозами в анамнезе и без него. Многими авторами описывается связь гомозиготного генотипа 677ТТ MTHFR с риском развития венозных и артериальных тромбозов [1, 10]. U. Nowak-Gottl и соавт. продемонстрировали, что носительство только 677TT гена фермента MTHFR повышает риск развития ишемического инсульта у детей в 2,6 раз (ОШ = 2,6; 95% ДИ: 1,5-4,5) [11]. В работах отдельных авторов у детей носительство гомозиготного генотипа 677TT гена фермента MTHFR не влияло на риск развития церебральных венозных тромбозов (ОШ = 1,2; 95% ДИ: 0,2-6,9) [12] и (ОШ = 1,0; 95% ДИ: 0,3-3,6) [13]. В нашем исследовании носительство гомозиготного генотипа TT гена фермента MTHFR у пациентов с ФЕЖС не связано с риском развития тромботических осложнений (ОШ = 1,15; 95% ДИ: 0,13-10,42; p = 0,899).
В представленной нами ранее работе анализ частоты генотипов генов ферментов фолатного цикла у пациентов с ФЕЖС был сопоставим с группой практически здоровых детей [8]. Распределение частоты генотипов гена фермента MTR А2756G в группе пациентов с ФЕЖС без тромбоза соответствовало группе практически здоровых детей. В результате проведенного анализа частота генотипов гена фермента MTR А2756G статистически значимо различалась у пациентов с тромбозом в анамнезе и без него. Мы установили, что риск развития тромбоза связан с носительством гомозиготного генотипа 2756АА гена фермента MTR (ОШ = 11,21; 95% ДИ: 1,39-89,96; p = 0,023). В литературе мы не нашли подтверждающих данных, связывающих носительство генотипа 2756АА гена фермента MTR с риском развития тромботических осложнений.
Литература
1. Azzini E., Ruggeri S., Polito A. Homocysteine: Its possible emerging role in at-risk population groups. Int. J. Mol. Sciences. 2020;21(4):1421. DOI: 10.3390/ijms21041421.
2. Строзенко Л.А., Лобанов Ю.Ф., Черепанова Л.А., Колесникова М.А., Снигирь O.A., Королева Е.А. и др. Качество жизни подростков - носителей полиморфизмов генов фолатного цикла. Российский педиатрический журнал. 2017;20(l):11-18. DOI: 10.18821/1560-95612017-20-1-11-18.
3. Klaassen I.L.M., van Ommen C.H., Middeldorp S. Manifestations and clinical impact of pediatric inherited thrombophilia Irene. Blood. 2015;125(7):1073-1077. DOI: 10.1182/blood-2014-05-536060.
4. Yang J.Y.K., Chan A.K.C. Pediatric thrombophilia. Pediatr. Clin. North. Am. 2013;60(6):1443-1462. DOI: 10.1016/j.pcl.2013.09.004.
5. Alioglu B., Avci Z., Tokel K., Atac F.B., Ozbek N. Thrombosis in children with cardiac pathology: analysis of acquired and inherited risk factors. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2008;19(4):294-304. DOI: 10.1097/ MBC.0b013e3282fe73b1.
6. Malbora B., Ozbek N., Avci Z., Verdi H., Alioglu B., Varan B. et al. Role of thrombophilic mutations in childhood cardiac and great vessel thrombosis. Journal of Pediatric Sciences. 2014;6:e218.
7. De Leval M.R., Deanfield J.E. Four decades of Fontan palliation. Nat. Rev. Cardiol. 2010;7(9):520-527. DOI: 10.1038/nrcardio.2010.99.
8. Лугачева Ю.Г., Кулагина И.В., Ковалев Л.А., Кривощеков Е.В., Яну-левич О.С., Плотникова И.В. и др. Распределение аллельных вариантов генов ферментов фолатного цикла и уровень гомоцистеина у пациентов с врожденными пороками сердца с функционально
References
1. Azzini E., Ruggeri S., Polito A. Homocysteine: Its possible emerging role in at-risk population groups. Int. J. Mol. Sciences. 2020;21(4):1421. DOI: 10.3390/ijms21041421.
2021;36(4):86-91
Исходя из результатов проведенных исследований, можно предположить, что у пациентов с ФЕЖС имеются генетические факторы риска, такие как полиморфизм ферментов фолатного цикла, приводящие к повышению содержания гомоцистеина в плазме крови. В предыдущих работах показано наличие носительства полиморфных вариантов генов системы гемостаза (гетерозиготного генотипа 20210GA гена фактора II, гомозиготного генотипа 10976GG гена фактора VII) [14]. Реализация тромботиче-ских осложнений в каждом клиническом случае зависит от индивидуального генетического фона пациента и факторов риска в данный момент времени.
Заключение
В результате нашего исследования мы установили, что у пациентов с ФЕЖС носительство гомозиготного генотипа 677TT MTHFR не связано с риском развития тромбоза (ОШ = 1,15; 95% ДИ: 0,13-10,42; p = 0,899). Не выявлено связи носительства полиморфных вариантов генов ферментов MTHFR: 1298A>C, MTRR: 66A>G у пациентов с ФЕЖС с риском развития тромботических осложнений. Мы определили, что риск развития тромбоза связан с носительством гомозиготного генотипа 2756АА MTR (ОШ = 11,21; 95% ДИ: 1,39-89,96; p = 0,023).
Распространенность генетических полиморфизмов генов ферментов фолатного обмена и особенности их фенотипической реализации среди пациентов с ВПС в доступной литературе рассматриваются в единичных сообщениях. Формирование базы данных о частоте полиморфных вариантов генов ферментов фолатного обмена и их роли в реализации тромботических осложнений у пациентов с ВПС требует дальнейшего изучения в рамках исследования полиморфизма факторов системы гемостаза.
единственным желудочком. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015;60(6):55-59.
9. Березовская Т.С., Мироманова Н.А. Диагностическое значение определение гомоцистеина в сыворотке крови у детей при ней-роинфекциях. Журнал инфектологии. 2018;10(1):42-46. DOI: 10.22625/2072-6732-2018-10-1-42-46.
10. Kenet G., Lutkhoff L.K., Albisetti M., Bernard T., Bonduel M., Brandao L. et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral si-nonenosus thrombosis in neonates and children: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2010;121(16):1838-1847. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.913673.
11. Nowak-Gottl U., Janssen V., Manner D. Venous thromboembolism in neonates and children—update 2013. Thromb. Res. 2013;131(1):S39-S41. DOI: 10.1016/S0049-3848(13)70019-7.
12. Kim O.J., Hong S.P., Ahn J.Y., Hong S.H., Hwang T.S., Kim S.O. et al. Influence of combined methionine synthase (MTR 2756A>G) and meth-ylentetrahydrofolate reductase (MTHFR 677 C>T) polymorphisms to plasma homocysteine levels in Korean patients with ischemic stroke. Yonsei Med. J. 2007;48(2):201-209. DOI: 10.3349/ymj.2007.48.2.201.
13. Miller S.P., Wu Y.W., Lee J., Lammer E.J., Iovannisci D.M., Glidden D.V. et al. Candidate gene polymorphisms do not differ between newborns with stroke and normal controls. Stroke. 2006;37(11):2678-2683. DOI: 10.1161/01.STR.0000244810.91105.c9.
14. Лугачева Ю.Г., Кулагина И.В., Ковалев И.А., Кривощеков Е.В., Януле-вич О.С., Суслова Т.Е. Факторы риска тромботических осложнений у пациентов с функционально единственным желудочком сердца. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64(2):68-74. DOI: 10.21508/1027-4065-2019-64-2-68-74.
2. Strozenko L.A., Lobanov Yu.F., Cherepanova L.A., Kolesnikova M.A., Snigir O.A., Koroleva E.A. et al. Quality of life of adolescents-carriers of folate cycle gene polymorphisms. Russian Pediatric Journal. 2017;20(1):11-18 (In Russ.). DOI: 10.18821/1560-9561-201720-1-11-18.
3. Klaassen I.L.M., van Ommen C.H., Middeldorp S. Manifestations and clinical impact of pediatric inherited thrombophilia Irene. Blood. 2015;125(7):1073-1077. DOI: 10.1182/blood-2014-05-536060.
4. Yang J.Y.K., Chan A.K.C. Pediatric thrombophilia. Pediatr. Clin. North. Am. 2013;60(6):1443-1462. DOI: 10.1016/j.pcl.2013.09.004.
5. Alioglu B., Avci Z., Tokel K., Atac F.B., Ozbek N. Thrombosis in children with cardiac pathology: analysis of acquired and inherited risk factors. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2008;19(4):294-304. DOI: 10.1097/ MBC.0b013e3282fe73b1.
6. Malbora B., Ozbek N., Avci Z., Verdi H., Alioglu B., Varan B. et al. Role of thrombophilic mutations in childhood cardiac and great vessel thrombosis. Journal of Pediatric Sciences. 2014;6:e218.
7. De Leval M.R., Deanfield J.E. Four decades of Fontan palliation. Nat. Rev. Cardiol. 2010;7(9):520-527. DOI: 10.1038/nrcardio.2010.99.
8. Lugacheva Yu.G., Kulagina I.V., Kovalev L.A., Krivoshchekov E.V., Yan-ulevich O.S., Plotnikova I.V. et al. The distribution of allelic variants in the folate cycle enzyme genes and the level of homocysteine in patients with congenital heart disease and functional single ventricle. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2015;60(6):55-59 (In Russ.).
9. Berezovskaya T.S., Miromanova N.A. Diagnostic meaning of determination of homocystein in the blood serum in children with neuroinfections. JournalInfectology. 2018;10(1):42-46 (In Russ.). DOI: 10.22625/20726732-2018-10-1-42-46.
Информация о вкладе авторов
Лугачева Ю.Г. провела молекулярно-генетическое исследование генов ферментов фолатного цикла, анализировала и интерпретировала данные, написала первую версию рукописи.
Суслова Т.Е., Кулагина И.В. предложили концепцию исследования, разработали его протокол, внесли вклад в доработку исходного варианта рукописи.
Кривощеков Е.В. выполнял хирургическое вмешательство и проводил послеоперационное наблюдение.
Янулевич О.С. участвовала в обсуждении результатов.
Все авторы дали окончательное согласие на подачу рукописи и согласились нести ответственность за все аспекты работы, ручаясь за их точность и безупречность.
Сведения об авторах
Лугачева Юлия Геннадьевна, канд. мед. наук, врач клинической лабораторной диагностики клинико-диагностической лаборатории, Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук. ORCID 0000-0002-5417-1038.
E-mail: ljg@cardio-tomsk.ru.
Суслова Татьяна Евгеньевна, канд. мед. наук, заведующий отделением клинической лабораторной диагностики, Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук. ORCID 0000-0001-9645-6720.
E-mail: tes@cardio-tomsk.ru.
Кулагина Ирина Владимировна, канд. мед. наук, заведующий клинико-диагностической лабораторией, Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук. ORCID: 0000-0002-6147-0060.
E-mail: kulagina@cardio-tomsk.ru.
Кривощеков Евгений Владимирович, д-р мед. наук, заведующий кардиохирургическим отделением № 2, Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук. ORCID: 0000-0002-0828-3995.
E-mail: KEV@cardio-tomsk.ru.
Янулевич Ольга Сергеевна, канд. мед. наук, врач-детский кардиолог, кардиохирургическое отделение № 2, Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук. ORCID: 0000-0003-3690-5373.
E-mail: osya@cardio-tomsk.ru.
Лугачева Юлия Геннадьевна, e-mail: ljg@cardio-tomsk.ru.
Поступила 06.05.2021
10. Kenet G., Lutkhoff L.K., Albisetti M., Bernard T., Bonduel M., Brand-ao L. et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinonenosus thrombosis in neonates and children: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2010;121(16):1838-1847. DOI: 10.1161/CIRCULATIONA-HA.109.913673.
11. Nowak-Gottl U., Janssen V., Manner D. Venous thromboembolism in neonates and children-update 2013. Thromb. Res. 2013;131(1):S39-S41. DOI: 10.1016/S0049-3848(13)70019-7.
12. Kim O.J., Hong S.P., Ahn J.Y., Hong S.H., Hwang T.S., Kim S.O. et al. Influence of combined methionine synthase (MTR 2756A>G) and meth-ylentetrahydrofolate reductase (MTHFR 677 C>T) polymorphisms to plasma homocysteine levels in Korean patients with ischemic stroke. Yonsei Med. J. 2007;48(2):201-209. DOI: 10.3349/ymj.2007.48.2.201.
13. Miller S.P., Wu Y.W., Lee J., Lammer E.J., Iovannisci D.M., Glidden D.V. et al. Candidate gene polymorphisms do not differ between newborns with stroke and normal controls. Stroke. 2006;37(11):2678-2683. DOI: 10.1161/01.STR.0000244810.91105.c9.
14. Lugacheva Yu.G., Kulagina I.V., Kovalev I.A., Krivoschekov Y.V., Yan-ulevich O.S., Suslova T.E. Risk factors of thrombotic complications in patients with single functional ventricle. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2019;64(2):68-74 (In Russ.). DOI: 10.21508/1027-40652019-64-2-68-74.
Information on author contributions
Lugacheva J.G. conducted molecular genetic study for the genes of folate cycle enzymes, analyzed and interpreted the data, and wrote the first version of the manuscript.
Suslova T.E. and Kulagina I.V. proposed the study concept, developed study protocol, and revised the final version of the manuscript.
Krivoshchekov E.V. performed surgical interventions and conducted postoperative observation.
Yanulevich O.S. participated in the discussion of the results.
All authors gave their final consent to the submission of the manuscript and agreed to be responsible for all aspects of the work, vouching for their accuracy and perfection.
Information about the authors
Julia G. Lugacheva, Cand. Sci. (Med.), Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Clinical Diagnostic Laboratory, Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre, Russian Academy of Sciences. ORCID 0000-0002-5417-1038.
E-mail: ljg@cardio-tomsk.ru.
Tatiana E. Suslova, Cand. Sci. (Med.), Head of the Clinical Diagnostic Laboratory, Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre, Russian Academy of Sciences. ORCID 0000-0001-9645-6720.
E-mail: tes@cardio-tomsk.ru.
Irina V. Kulagina, Cand. Sci. (Med.), Chief of the Clinical Diagnostic Laboratory, Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre, Russian Academy of Sciences. ORCID 0000-0002-6147-0060.
E-mail: kulagina@cardio-tomsk.ru.
Evgeny V. Krivoshchekov, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Cardiac Surgery No. 2, Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre, Russian Academy of Sciences. ORCID: 00000002-0828-3995.
E-mail: KEV@cardio-tomsk.ru.
Olga S. Yanulevich, Cand. Sci. (Med.), Pediatric Cardiologist, Cardiac Surgery No. 2, Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre, Russian Academy of Sciences. ORCID: 0000-0003-36905373.
E-mail: osya@cardio-tomsk.ru.
Julia G. Lugacheva, e-mail: ljg@cardio-tomsk.ru.
Received May 06, 2021
