CC BY
8ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
И.П. Бухтиярова, С.М. Дроговоз, Е.Г. Щекина, А.М. Ищенко
ВЛИЯНИЕ РАЛЕЙКИНА НА ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН В УСЛОВИЯХ МОДЕЛЬНОГО ДИАБЕТА
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, Украина
Сахарный диабет (СД) занимает важное место среди причин нарушения трудоспособности и ухудшения качества жизни населения планеты. Поэтому оптимизация терапии СД является одной из актуальных медицинских проблем. Согласно современным представлениям о патогенезе СД, одну из ведущих ролей в гибели в-клеток играют провоспалительные цитокины, а именно интерлейкин-1 (ИЛ-1). Также ИЛ-1 играет одну из ключевых ролей в нарушении липидного обмена при СД.
В статье приведены результаты экспериментального сравнительного изучения гиполипидемических свойств рекомбинантного антагониста рецепторов ИЛ-1 ралейкина, полученного в Санкт-Петербургском НИИ ОЧБП (Россия), на моделях аллоксанового и дексаметазонового диабета у крыс.
Результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод, что в условиях модельного диабета двух типов ралейкин проявляет гиполипидемическое и гипохолестеринемическое действие, по выраженности которого превосходитрефе-ренс-препарат метформин и не уступает своему аналогу — рекомбинантному антагонисту рецепторов ИЛ-1 анакинра. Сочетание у ралейкина гипогликемических и гиполипидемических свойств является ценным и делает ралейкин перспективным лекарственным средством для дальнейшего изучения с целью включения в комплексную терапию СД.
Ключевые слова: аллоксановый, дексаметазоновый диабет, ралейкин, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое действие.
ВВЕДЕНИЕ
Сахарный диабет занимает важное место в структуре смертности населения, а также среди причин нарушения трудоспособности и ухудшения качества жизни [1]. По данным Международной федерации диабета от 2011 года количество больных СД в мире достигло 366 млн, а в 2030 году составит 552 млн [2]. Поэтому оптимизация терапии СД является одной из актуальных медицинских проблем.
Согласно современным представлениям о патогенезе СД, одну из ведущих ролей в гибели Р-клеток играют провоспалительные цитокины, а именно интерлейкин-1 (ИЛ-1) [3, 4]. Так, ИЛ-1 подавляет продукцию инсулина Р-клетками и стимулирует их апоптоз [5, 6]. За счет активизации ИЛ-1 в Р-клетках возрастает содержание оксида азота, который индуцирует активность NO-синтетазы и в конечном итоге приводит Р-клетки к гибели [7, 8]. Результаты
современных исследований свидетельствуют, что повышение содержания ИЛ-1 в сыворотке крови является характерным признаком у пациентов с СД [9].
Следует отметить также, что под влиянием ИЛ-1 в крови возрастает уровень липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) и низкой (ЛПНП) плотности. Скорость синтеза ЛПОНП и ЛПНП регулируется концентрацией инсулина в плазме крови и наличием субстратов - свободных жирных кислот и глюкозы [10, 11]. Таким образом, оценка липидного обмена является одной из важных характеристик состояния пациентов с СД. Поэтому постоянно проводится поиск новых лекарственных средств (ЛС) и схем лечения СД. Особого внимания заслуживают потенциальные антидиабетические лекарственные средства с комплексной фармакодинамикой, которые наряду с гипогликемическим действием обладают способностью нормализовать нарушения липидного обмена.
Учитывая наличие у рекомбинантного антагониста рецепторов ИЛ-1 гипоглике-мических и гиполипидемических свойств [12-14], представляло интерес выяснить его влияние на основные показатели ли-пидного обмена у крыс.
Целью данной работы стало экспериментальное сравнительное изучение ги-полипидемических свойств оргинального рекомбинантного антагониста рецепторов ИЛ-1 ралейкина, полученного в Санкт-Петербургском НИИ ОЧБП (Россия), на моделях диабета I типа (аллоксанового) и II типа (дексаметазонового) у крыс.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В качестве ЛС сравнения использовали синтетическое гипогликемическое лекарственное средство метформин, который входит в стандарты лечения СД обоих типов и обладает способностью нормализовать липидный обмен, и анакинра, рекомби-нантный антагонист рецепторов ИЛ-1 с доказанной гипогликемической активностью, который является структур-ным аналогом исследуемого вещества [15, 16].
В первой серии эксперимента модель инсулинзависимого диабета (I типа) воспроизводили с помощью одноразового подкожного введения аллоксана (5% раствор гидрата аллоксана в ацетатном буфере в дозе 20 мг на 100 г массы тела) белым крысам, которых предварительно сутки держали на голодной диете [17]. В эксперименте было использовано 40 белых беспородных самок крыс весом 160-220 г, которые были разделены на 5 групп, по 8 животных в каждой группе. Исследуемые ЛС вводили в лечебном режиме один раз в сутки в течение 10 суток, начиная с 4 дня после воспроизведения аллоксанового диабета: ралейкин в дозе 7 мг/кг и анакинра в дозе 8 мг/кг - подкожно [12], метформин в дозе 30 мг/кг - внутрижелудочно [18].
Во второй серии эксперимента модель инсулиннезависимого диабета (II типа) воспроизводили с помощью подкожного введения дексаметазона в дозе 0,125 мг/кг массы тела 18-месячным крысам в течение 13 суток [17]. Вышеуказанные лекарственные средства вводили в лечебном режиме, начиная с 14 дня эксперимента (после окончания воспроизведения модельной патологии) в течение 10 суток 1 раз в сутки: ралейкин в дозе 7 мг/кг и анакинра в
дозе 8 мг/кг - подкожно [12], метформин в дозе 30 мг/кг - внутрижелудочно [18].
Гиполипидемическое действие исследуемых веществ оценивали на 15-ые сутки (аллоксановая модель диабета) и на 24-ые сутки (дексаметазоновая модель диабета) эксперимента по следующим показателям: содержание холестерола (ХС), триглице-ридов (ТГ), ЛПНП, ЛПОНП, липопроте-идов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови, которые определяли с помощью тест-наборов <ЛаЛета» (Чехия) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе ФП-901 [17, 19].
При работе с животными придерживались «Общих этических принципов экспериментов на животных», согласованных с положениями «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей» [21] и постановлением Первого национального конгресса по биоэтике (Киев, 2001).
В случае учета результатов в виде средняя ± стандартная ошибка статистическую достоверность внутригрупповых различий оценивали по критерию Вилкоксона, межгрупповых - по t критерию Стьюдента с поправкой Бонферони, выживаемость животных - по угловому преобразованию Фишера.
РЕЗУЛЬТАТЫИ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследований приведены в таблицах 1-3. Аллоксан является нестабильным пиримидином (2,4,5,6-тетра-оксогексагидропиримидин), обладающим выраженным диабетогенным действием. После введения в организм аллоксан связывается с мембранами панкреатических Р-клеток, что приводит к быстрому снижению секреции инсулина. Токсический эффект аллоксана проявляется в течение первых минут после введения, выраженная инсулиновая недостаточность - через несколько суток. Повреждения Р-клеток под действием аллоксана подобны аутоиммунному повреждению Р-клеток поджелудочной железы в условиях СД I типа [17, 20].
На 14-ые сутки эксперимента в группе контрольной патологии погибло 3 животных из 8 (выживаемость составила 62,5%, доверительный интервал - 0,90 - 2,16). В группах животных, которым вводили ралей-кин и метформин, выжило 6 крыс из 8 (выживаемость составила 75%, доверительный
интервал - 1,09 - 2,58). В группе животных, которые получали анакинра, выживаемость не отличалась от выживаемости в группе контрольной патологии (62,5%, доверительный интервал - 0,90 - 2,16).
На фоне развития аллоксановой модели диабета у крыс группы контрольной патологии наблюдались существенные на-
рушения липидного обмена, а именно, содержание ХС в сыворотке крови достоверно увеличилось в 1,4 раза, ТГ - в 2,7 раза, ЛПНП - в 1,6 раза, ЛПОНП - в 1,8 раза, уровень ЛПВП снизился в 1,5 раза по сравнению с соответствующими показателями у животных группы интактного контроля (таблица 1).
Таблица 1 - Влияние ралейкина на показатели липидного обмена
на модели аллоксанового диабета у крыс (15-ые ^ сутки эксперимента)
Группы ХС, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ,
животных мг/дл мг/дл мг/дл мг/дл мг/дл
Интактный 45,4 ± 13,2 ± 35,0 ± 6,6 ± 36,9 ±
контроль (п =8) 3,7 0,4 3,1 0,3 2,0
Контрольная 64,3 ± 8,6 ± 61,8 ± 10,6 ± 98,2 ±
патология (п =5) 4,0* 0,4* 3,1* 0,6* 5,1*
Ралейкин, 48,9 ± 12,5 ± 40,8 ± 8,0 ± 49,8 ±
7 мг/кг (п =6) 3,1**# 0,5**# 2,1**# 0,3*/** 3,0*/**#
Метформин, 58,5 ± 10,5 ± 51,0 ± 9,1 ± 61,3 ±
30 мг/кг (п = 6) 3,0* 0,5*/** 3 7** 0,4* 3 9*/**
Анакинра, 46,4 ± 12,0 ± 40,8 ± 7,1 ± 50,6 ±
8 мг/кг(п =5) 3,4**# 0,5**# 2,1**# 0,3**# 3 1*/**
Примечание. Статистически значимые различия (р < 0,05): * - к группе интактного контроля; ** - к группе контрольной патологии; # - к группе метформина; п - количество животных в группе.
Таблица 2 - Влияние ралейкина на показатели липидного обмена на модели _дексаметазонового диабета у крыс (24-ые сутки эксперимента)_
Группы животных ХС, мг/дл ЛПВП, мг/дл ЛПНП, мг/дл ЛПОНП, мг/дл ТГ, мг/дл
Интактный контроль (п =8) 44,7 ± 2,8 12,2 ± 0,7 33,1 ± 2,1 6,1 ± 0,2 39,0 ± 3,3
Контрольная патология (п =5) 65,4 ± 4,2* 8,8 ± 0,4* 62,5 ± 4,5* 10,4 ± 0,7* 74,9 ± 4,6*
Ралейкин, 7 мг/кг (п =6) 46,5 ± 4,2** 12,0 ± 0,6** 34,2 ± 3,8** 5,9 ± 0,3**# 46,6 ± 3,3*/**#
Метформин, 30 мг/кг (п = 6) 54,3 ± 4,7 10,7 ± 0,5 41,1 ± 3,1** 7,1 ± 0,3*/** 58,5 ± 4,0*/**
Анакинра, 8 мг/кг (п =5) 44,5 ± 3,0** 11,8 ± 0,5** 39,4 ± 3,9** 6,0 ± 0,3**# 54,4 ± 3,5*/**
Примечание. Статистически значимые различия (р < 0,05): * - к группе интактного контроля; ** - к группе контрольной патологии; # - к группе метформина; п - количество животных в группе.
Таблица 3 - Сравнительный анализ гиполипидемического и гипохолестеринемического
действия ралейкина в условиях аллоксанового и дексаметазонового диабета у крыс
Показатели Ралейкин, 7 мг/кг Метформин, 30 мг/кг Анакинра, 8 мг/кг
АД ДД АД ДД АД ДД
ХС, мг/дл 4 1,3 4 1,4 4 1,1* 4 1,2* 4 1,4 4 1,5
ЛПВП, мг/дл т 1,4 т 1,2 Т 1,2 Т 1,2* Т 1,4 Т 1,3
ЛПНП, мг/дл 4 1,5 4 1,8 4 1,2 4 1,5 4 1,5 4 1,6
ЛПОНП, мг/дл 4 1,2 4 1,8 4 1,2* 4 1,5 4 1,5 4 1,8
ТГ, мг/дл 4 2,0 4 1,6 4 1,6 4 1,3 4 1,6 4 1,3
Среднее значение 1,5 1,6 1,3 1,3 1,5 1,5
Примечание. В таблице приведена кратность изменений относительно контрольной патологии; АД - аллоксановый диабет, ДД - дексаметазоновый диабет; * - изменения недостоверны относительно контрольной патологи.
Под влиянием ралейкина уровень ХС в сыворотке крови экспериментальных животных достоверно снизился в 1,3 раза, содержание ТГ - в 2 раза, ЛПНП - в 1,5 раза, ЛПОНП - в 1,2 раза по сравнению с аналогичными показателями в группе контрольной патологии. На фоне ралейкина уровень ЛПВП достоверно увеличился в 1,5 раза по сравнению с показателем у крыс группы контрольной патологии. Вышеупомянутые показатели липидного обмена в группе животных, получавших ралейкин, достоверно не отличались от соответствующих показателей у крыс группы интактного контроля, кроме содержания ТГ и ЛПОНП. Полученные данные совпадают с результатами предыдущих исследований гиполипи-демических свойств ралейкина в условиях алиментарной гиперлипидемии у крыс [13].
Под действием анакинра уровень ХС в сыворотке крови экспериментальных животных достоверно снизился в 1,4 раза, содержание ТГ - в 1,9 раза, содержание ЛПНП - в 1,5 раза, содержание ЛПОНП -в 1,5 раза по сравнению с аналогичными показателями в группе контрольной патологии. На фоне анакинра уровень ЛПВП в сыворотке крови экспериментальных животных достоверно увеличился в 1,4 раза по сравнению с показателем группы контрольной патологии. Данные показатели липидного обмена в группе животных, получавших анакинра, достоверно не отличались от соответствующих показателей у крыс группы интактного контроля, кроме содержания ТГ.
На фоне метформина содержание ТГ в сыворотке крови крыс достоверно снизилось в 1,6 раза, содержание ЛПОНП - в 1,2 раза по сравнению с аналогичными показателями в группе контрольной патологии. Уровень ЛПВП достоверно увеличился в 1,2 раза по сравнению с показателем у крыс группы контрольной патологии. Полученные результаты совпадают с данными литературы о наличии у метформина способности нормализовать уровень ТГ и ЛПВП в сыворотке крови [18]. На содержание ХС и ЛПНП метформин не выявил достоверного действия. То есть, на модели аллоксанового диабета у крыс по выраженности положительного влияния на большую часть исследуемых показателей ли-пидного обмена метформин уступал ана-кинра и ралейкину. Достоверных различий в выраженности гиполипидемического и
гипохолестеринемического действия ра-лейкина и анакинра не наблюдалось.
Механизм развития патологических процессов, индуцированных дексаметазо-ном, до конца не выяснен. Известно, что введение дексаметазона стимулирует продукцию островкового амилоидного полипептида - амилина, играющего важную роль в патогенезе СД II типа. Амилин синтезируется Р-клетками и является главной составной частью островкового амилоида, тормозит синтез и подавляет влияние инсулина на скелетные мышцы и печень [16, 18]. То есть, данная экспериментальная модель позволяет воспроизвести основные патогенетические механизмы, наблюдаемые у пациентов СД II типа [16, 17].
В группе контрольной патологии на фоне поражения дексаметазоном наблюдались резкие нарушения липидного обмена, а именно, содержание ХС в крови экспериментальных животных достоверно возросло в 1,5 раза, ТГ и ЛПНП - в 1,9 раза, ЛПОНП - в 1,7 раза, содержание ЛПНП снизилось в 1,4 раза.
Под влиянием ралейкина уровень ХС в сыворотке крови крыс достоверно снизился в 1,4 раза, уровень ТГ - в 1,6 раза, ЛПНП и ЛПОНП - в 1,8 раза, содержание ЛПВП возросло в 1,2 раза по сравнению с соответствующими показателями группы контрольной патологии. На фоне анакинра содержание ХС в крови экспериментальных животных снизилось в 1,5 раза, ТГ - 1,4 раза, ЛПНП -в 1,6 раза, ЛПОНП - в 1,7 раза, содержание ЛПВП увеличилось в 1,3 раза. Введение мет-формина также способствовало нормализации основних показателей липидного обмена животных на фоне модельного диабета, а именно, уровень ТГ достоверно снизился в 1,3 раза, ЛПНП и ЛПОНП - в 1,5 раза по сравнению с показателями животных группы контрольной патологии. Достоверных различий в выраженности гиполипидемичес-кого и гипохолестеринемического действия ралейкина и анакинра не зафиксировано. Наблюдалась также тенденция к нормализации уровней ХС и ЛПВП в сыворотке крови животных, однако эти изменения не были достоверными.
Таким образом, на модели дексамета-зонового диабета по повыраженности положительного влияния на большую часть исследуемых показателей липидного обмена метформин достоверно уступал ана-кинра и ралейкину.
В таблице 3 приведены результаты сравнительного анализа гиполипидемиче-ского и гипохолестеринемического действия ралейкина на двух моделях диабета. На основании проведенного анализа данных таблицы 3 можно предположить, что все исследуемые ЛС проявили наибольшее гипохолестеринемическое действие на модели дексаметазонового диабета, а гипотриглицеридемическое - на модели аллоксанового диабета (таблица 3).
В условиях аллоксанового диабета исследуемые ЛС максимально повышали уровень ЛПВП в сыворотке крови экспериментальных животных, но активнее нормализовали содержание атерогенных липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) на модели дексаметазонового диабета. В среднем, в отличие от метформина и анакинра, которые проявили одинаковую активность в условиях диабета обох типов, гиполипи-демическое и гипохолестеринемическое действие ралейкина было несколько активнее на модели инсулиннезависимого диабета (дексаметазонового) (таблица 3).
В целом, в условиях модельного диабета, как I, так и II типов, ралейкин проявил мощное гиполипидемическое и гипо-холестеринемическое действие, по выраженности которого не уступал анакинра и превосходил метформин.
На основании полученных результатов можно предположить, что блокада рецепторов ИЛ-1 на фоне СД обоих типов позволяет не только нормализовать глюкозный обмен, проявить протекторное действие, увеличить выживаемость Р-клеток, уменьшить проявления окси-дативного стресса [12, 13], но и поможет снизить выраженность нарушений липид-ного обмена при СД.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В условиях модельного диабета (ин-сулинзависимого и инсулиннезависимого) ралейкин проявляет выраженное гиполи-пидемическое и гипохолестеринемиче-ское действие, по выраженности которого превосходит референсное ЛС метформин и не уступает своему аналогу - рекомби-нантному антагонисту рецепторов ИЛ-1 анакинра.
Сочетание у ралейкина гипогликеми-ческих и гиполипидемических свойств является очень ценным для терапии СД,
поскольку позволяет воздействовать одновременно на несколько звеньев патогенеза заболевания и делает ралейкин перспективным лекарственным средством для дальнейшего изучения с целью включения в комплексную терапию СД.
SUMMARY
I.P. Buhtiyarova, S.M. Drogovoz, K.G. Shchokina, A.M. Ishchenko
THE INFLUENCE OF RALEUKIN
ON LIPID METABOLISM IN THE MODEL OF DIABETES
Diabetes mellitus (DM) occupies an important place among the causes of impaired work capacity and deterioration of quality of life of the population of the planet. Therefore, optimization of diabetes therapy is one of the most pressing health problems. According to modern concepts of the pathogenesis of diabetes, one of the leading roles in the death of P- cells play a pro-inflammatory cytokines, namely interleukin-1 (IL-1). Also, IL -1 plays a key role in lipid metabolism disorders in diabetes.
The article presents the results of an experimental comparative study of lipid-lower-ing properties of the recombinant receptor antagonist IL-1 raleukin obtained in St. Petersburg Research Institute of Pure Biochemicals (Russia) for models of dexamethasone and alloxan diabetes in rats.The results of these studies suggest that in the context of the model of two types of diabetes raleukin exhibits pronounced hypolipidemic and hypocholes-terolemic effect on the severity of which is superior to the reference drug metformin and not inferior to its counterpart - a recombinant receptor antagonist IL-1 anakinra. Combination of lipid-lowering and hypoglycemic properties of raleukin is valuable and makes raleukin promising drug for further study for inclusion in the complex therapy of diabetes.
Keywords: alloxan, dexamethasone diabetes, raleukin, hypolipidemic, hypocholes-terolemic action.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов, И.И. Сахарный диабет -опаснейший вызов мировому сообществу / И.И. Дедов // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - №1. - С. 7 - 13.
2. Эпидемиология сахарного диабета
и прогноз его распространенности / Ю.И. Сунцов [и др.] // Сахарный диабет. - 2011.
- №1. - С. 15 - 18.
3. Бережная, Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н.М. Бережная // Цитокины и воспаление. - 2007.
- Т. 6, № 2. - С. 26 - 34.
4. Human tumor necrosis factor potentiates human interleukin 1-mediated rat pancreatic beta-cell cytotoxicity / T. Mandrup-Poulsen [et al.] // J Immunol. - 1987. - Vol. 139 (12). - P. 4077 - 4082.
5. Роль цитокинов в патогенезе аутоиммунного диабета, вопросы иммуноин-тервенции / Е.Б. Кравец [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - № 1.
- С. 76 - 83.
6. Long-term treatment with interleukin-1P induces insulin resistance in murine and human adipocytes / C. Lagathu [et al.] // Dia-betologia. - 2006. - № 49. - Р. 2162 - 2173.
7. Прозапальш цитокши при цукрово-му дiабетi 1-го типу / В.А. Скибчик [та ш.] // Експериментальна та клшчна фiзiологiя та бiохiмiя. - 2012. - № 1. - С. 57 - 60.
8. Glucose, palmitate and pro-inflammatory cytokines modulate production and activity of a phagocyte-like NADPH oxidase in rat pancreatic islets and a clonal P cell line / D. Morgan [et al.] // Diabetologia - 2007. -Vol. 50. - P. 359 - 369.
9. Borjesson, A. Altered proinsulin conversion in rat pancreatic islets exposed long-term to various glucose concentrations or interleukin-1beta / A. Borjesson, C. Carlsson // J. Endocrinol. - 2007. - Vol. 192 (2). - P. 381 - 387.
10. Балаболкин, М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Кремин-ская. - Москва, 2005. - 512 с.
11. Коноваленко, О.В. Ефектившсть впливу на лшщний обмш постшно'1 тдшюрно'1 шфузп шсулшу та безперерв-ного мошторингу гшкемп при л^ванш хворих на цукровий дiабет 1-го та 2-го типу / О.В. Коноваленко, В.Й. Кресюн // Журн. АМН Украни, - 2010, - № 2. Т. 16.
- С. 313 - 322.
12. Бухтсярова, 1.П. Вивчення гшолшь демiчних властивостей ралейкшу на моде-лi стрептозоцинового дiабету у щурiв / 1.П. Бухтсярова // Фармакология та лшарська токсикология. - 2013. - №6 (35). - С. 14 -19.
13. Експериментальне вивчення анти-оксидантно'1 та riполiпiдемiчноi дп реком-бшантного антагошста рецепторiв ште-рлейкшу-1 / К.Г. Щокша [та ш.] // Вюник фармацп. - 2010. - № 3 (63). - С. 79 - 82.
14. Interleukin-1 receptor antagonist prevents low dose streptozotocin induced diabetes in rats / J.O. Sandgerg [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 1994. -Vol. 202 (1). - P. 543 - 548.
15. Полторак, В.В. Стандарт современных пероральных антидиабетических препаратов / В.В. Полторак // Medicus Amicus. - 2005. - № 5. - С. 16.
16. Шумейко, О. Г. Експеримен-тальне обгрунтування застосування ек-стракту з мщп чорноморсьюо' (Mytilus galloprovincialis Lam.) у комплекснш терапп цукрового дiабету: дис. ... канд. мед. наук : 14.01.14 - ендокринолопя, Х., 2009. - 153 с.
17. Доклшчш дослщження лшарських засобiв: метод. рек. / за ред. член-кор. АМН Украши О.В. Стефанова. - К.: Авщенна, 2001. - 528 с.
18. Вплив метформшу на розвиток шсулшорезистентносп, iндукованоi декса-метазоном у щурiв / В.В. Полторак [та ш.] // Ендокринолопя. - 2000. - Т. 5, № 2. - С. 249 - 251.
19. Камышников В.С. Справочник по клиническо-биохимической лабораторной диагностике: в 2 т. / В.С. Камышников. -Минск: «Беларусь», 2002. - Т.1. - 495 с. -Т.2. - 463 с.
20. Mechanisms of pancreatic fi-cell death in type 1 and type 2 diabetes. Many differences, few similarities / M. Cnop [et al.] // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, Suppl. 2. - P. S97 - S107.
21. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes (Strasbourg, 18.03.1986).
Адрес для корреспонденции:
61002, г. Харьков,
ул. Пушкинская, 53,
Национальный фармацевтический
университет,
кафедра фармакологии,
e-mail: [email protected],
тел. (057) 706-30-69,
Щекина Е.Г.
Поступила 30.05.2014 г.
