CC BY
47
Inj
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ
/ORIGINAL RESEARCHES/
УДК 616.853-009.24 DOI: 10.22141/2224-0713.16.2.2020.200959
Марценковський I.A., Марценковська I.I., Скрипник Т.О., Макаренко Г.В. ДУ «Науково-досл^ний Ыститут noMxioTpii МОЗ УкраТни», м. КиТв, УкраТна
Вплив протиетлептичних лiкаpських засобiв на когнiтивне функцюнування niдлiткiв, хворих на еniлеnсiю
Резюме. Актуальтть. HayKoeiдат вказують на те, що протиепкептичт лкарсьш засоби, maKiяк фенобарб-тал, фентот, карбамазепт, викликають значт когттивт m6i4Hi ефекти, mодi як у доЫдженнях тотрамату й вальпроату отримат суперечливi результати. У той же час повiдомляemься про позитивний вплив на когттивне функцюнування у хворих на епкепаю Ыдлтшв ламотриджину й леветирацетаму. Мета до^дження: оцтити вплив найбкьш часто застосовуваних протиепкептичних лкарських зaсобiв на когттивне функщонуватя в тдлткв з епиепаею. Mamepimu та методи. На початковому етат 160 укратськихлiкaрiв, яш працюють з тдлтками з епкепаею, попросили описати досвiдзастосування проmиепiлепmичнихлiкaрськихзaсобiв i Ихмож-ливий вплив на когттивне функщонуватя тдлткв з епыепаею. На другому етат було проведено проспективне долдження, у яке були включет 58шдлтшвз уперше дiaгносmовaною етлепаею та призначеною монотератею (карбамазетном, вальпроатом, тотраматом, леветирацетамом, ламотриджином) i 11 тдлтшв 1з неконт-рольованими монотератею карбамазетном i солями вальпроевог кислоти епкептичними нападами, яким була призначена полтератя (карбамазепт з вальпроатом або вальпроат з леветирацетамом). Рaндомiзовaнi тдлтки оцтювались за допомогою Кембриджськог автоматизовано'1 батарег нейропсихологiчних mесmiв (CANTAB) до i через кожт десять дтв протягом двох мсящв тсля початку терапи для оцтки гострих когттивних побiчних ефекmiв. Крт того, на початку доЫдження, через 2 мюящ й кожний мсяць терапи протягом 10 мюящв тсля повторног рандом1зацп в тдлтшв оцтювалихрошчш когттивт побiчнi ефекти призначених протиепкептичних лкарських зaсобiв 1з використанням автоматизовано'1батарег те^в Cogtest. Результати. Не виявлено гострих порушень когттивного функщонуватя в тдлтюв, якг отримували ламотриджин i леветирацетам у середнтх терапевтичних дозах. У кожного другого тдлтка, який лщвався вальпроатами в дозi понад 1000мг на добу, i тих хворих, як отримували карбамазепт, виявлене значне порушення когттивного функщонуватя. Найчастш гостре порушення когттивного функщонуватя спостеркалося в тдлтюв, яю отримували карбамазепт у дозi понад 600мг на добу, i тих, хто отримував комбтовану терапю карбамазептом i вальпроатами. Шдлтки, яю отримували новi протиепшептичт лкарсью засоби (ламотриджин iлеветирацетам) у широкому дiaпaзонi доз, не продемонстрували когттивних порушень тсля 12 мюящв лщвання, у той час як монотератя тотраматом супроводжувалася порушеннями когттивних функщй в окремих пaцiенmiв. Бльше шж половина тдлтшв, яю отримували комбтовану терапю (карбамазепт + вальпроат), продемонстрували mривaлi порушення когттивного функщонуватя. Хрошчш порушення когттивного функщонуватя в тдлткв, як отримували терапю карбамазетном або вальпроевою кислотою, залежали вiд дози. Висновки. Шiдлimки з епиепаею, яю отримували лщвання карбамазептом, вальпроатами або тератю комбiнaцiею цихлiкaрськихзaсобiв, потребуютьретельного мотторингу можливих гострих i хротчних порушень когттивного функщонуватя. Шiдлimки, якг отримують тератю тотраматом, потребують мотторингу когштивних побiчних ефекmiв на етат титрування доз. Тератя леветирацетамом i ламотриджином не потребуе контролю когттивних побiчних ефекmiв. Ключовi слова: протиетлептичт лкарськзасоби; госmрi когттивт побiчнi ефекти;хрошчш когттивт побiчнi ефекти; вальпроати; карбамазепт; леветирацетам; ламотриджин; тотрамат
© «Ммнародний невролопчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiieskij zurnal»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: Марценковський 1гор Анатолмович, доктор медичних наук, професор, Науково-дослщний ¡нститут патаатри МОЗ УкраТни, вул. Киршнвська, 103, м. КиТв, 04080, УкраТна; e-mail: martsenkovsky_urisfpda@ukr.net
For correspondence: Ihor Martsenkovsky, MD, PhD, Professor, Ukrainian Research Institute of Psychiatry of the Ministry of Health of Ukraine, Kirilivska st., 103, Kyiv, 04080, Ukraine; e-mail: martsenkovsky_urisfpda@ukr.net
Проблеми з шзнавальними здiбностями й акаде-мiчнi проблеми е поширеними небажаними наслщ-ками епшепсп в дггей [1, 2].
У сучаснiй нейропсихiатрií склалися уявлення про те, що когнiтивнi порушення у хворих на ешлепсш бiльшою мiрою впливають на показники сошально! адаптацп, нiж тяжысть i частота епiлептичних напа-дiв [3, 4].
Нейрокогнiтивнi порушення у хворих на епшеп-сiю пов'язаш зi здатнiстю набувати й утримувати на-вички та знання протягом життя, впливають на комп-лаентнють (прихильнiсть до лiкування й спромож-нiсть дотримуватися терапевтичних рекомендацiй). Дiагностика й оцiнювання когнiтивних порушень дозволяють прогнозувати погiршення повсякден-ного й сошального функцiонування, якостi життя, пов'язано! зi здоров'ям [5].
Нейрокогнiтивнi порушення можуть спостерь гатися до появи перших нападiв, мають причинно-наслщковий зв'язок iз прийомом деяких антикон-вульсантiв, терапевтичною рефрактернiстю i про-гредiентнiстю епiлепсiй, але нерiдко наростають пiд час ремюп епiлептичних нападiв на тлi ефективного лiкування [1, 3, 5]. Швидка нормалiзацiя показниыв електроенцефалограми (зменшення або зникнення пароксизмально! активностi), зниження частоти або повне припинення судомних нападiв шд впли-вом протиепiлептичних лiкарських засобiв (ПЕЛЗ) у хворих на ешлепсш можуть супроводжуватися нейропсихiатричними порушеннями (нейроког-нiтивними синдромами) з фiксацiйною амнезiею, порушеннями виконавчих функцiй, руховими роз-ладами, розладами активностi й уваги (синдромом Ландольта) [6, 7].
Протиепшептичш лшарсьы засоби можуть позитивно впливати на шзнавальш функцп, але часпше викликають когнiтивнi побiчнi ефекти.
У жодного ПЕЛЗ першо! генерацп (фенобарбiтал, дифенiн, бензонал), так само як i в антиконвульсан-пв друго! генерацп (солi вальпроево! кислоти, карба-мазепiн), не виявлено сприятливого впливу на когш-тивне функцюнування при епiлепсiях [8].
Уже на початку 80-х стало очевидним, що небез-пека побiчних ефектiв з боку центрально! нервово! системи в пащенпв, якi отримують терапiю ПЕЛЗ першо! генерацп, ранiше недооцiнювалася [9, 10]. Деяы ПЕЛЗ (фештош, бензонал, люмшал, суксилеп, гексамiдин, клоназепам) навпъ у терапевтичних кон-центрацiях викликають пригшчення функцiй центрально! нервово! системи [5, 9, 10]. Застосування фе-штошу в низцi випадыв спричиняе порушення функ-цiй стовбура мозку й мозочка з атакаею, дизартрiею, нiстагмом, диплопiею [11]. За даними В.А. Карлова (2010), поширенють виражених когштивних по-бiчних ефектiв, що приводили до вщмши лiкарських засобiв протягом 3 роыв при лiкуваннi фенобарбь талом (22 %) i фештошом (25 %), була значущо ви-щою, шж при терапп карбамазепiном (11 %) i солями вальпроево! кислоти (5 %) [12]. ПЕЛЗ першо! гене-
рацп, за даними низки дослщжень, можуть ютотно порушувати пiзнавальнi функцп, викликати затримку формування навичок ходьби, мовленневих i шыль-них навичок [13—18].
Новi ПЕЛЗ при застосуванш в педiатричнiй прак-тицi пов'язаш з низьким рiвнем когнiтивних порушень [18-21].
Численш данi свщчать про те, що пацiенти, яы приймають новi ПЕЛЗ (ламотриджин, тошрамат, ле-ветирацетам, габапентин), демонструють кращ^ нiж при лiкуваннi традицiйними ПЕЛЗ, результати при виконанш нейрокогнiтивних теспв i мають кращi показники адаптивного функцюнування [9-12, 22].
Вплив ПЕЛЗ на когштивш функци необхщно розглядати через призму нейропсихологiчного по-лiморфiзму варiантiв розвитку, враховувати бшьшу вразливiсть мозку пiд час дозрiвання й старiння (по-тенцiйно чутливих для формування когштивних по-рушень фаз).
Увага й виконавчi функцп належать до найбшьш часто порушуваних сфер когнщп, що потребуе пер-шочергового нейропсихофармаколопчного мошто-рингу побiчних ефектiв ПЕЛЗ [10, 22].
Негативний вплив деяких антиконвульсанпв (кар-бамазепiну, топiрамату) на шзнавальш процеси у хворих на епшепсп деяы дослщники пов'язують з порушеннями концентрацшно! функци уваги. Когштивш побiчнi ефекти карбамазешну особливо значнi в дiтей iз розумовою вiдсталiстю, специфiчними затримками розвитку шыльних навичок, порушеннями концен-трацшно! функцп уваги й у лишх людей iз деменцiею. Це добре пояснюе асоцшоваш з прийомом цих ПЕЛЗ транзиторш поведiнковi порушення, зокрема у хворих на епшепсп з коморбщними розладами з дефiцитом уваги й гшерактившстю (РДУГ) [23].
В одному з невеликих контрольованих дослщжень було встановлено, що ламотриджин може позитивно впливати на дггей з епшепшею, зменшувати симпто-ми коморбщного РДУГ, частоту епiлептичних напа-дiв i нормалiзувати електроенцефалограму [24]. Деяы експерти вважають, що таы терапевтичш ефекти ла-мотриджину бiльше проявляються при лобових фо-кальних епшепаях [25]. Автори аналiтичного огляду 2017 року стверджують, що ламотриджин i руфшамщ порiвняно з вiгабатрином, тошраматом, леветираце-тамом, окскарбазепiном, лакозамiдом, еслшарбазе-пiном i перампанелом чинять менший негативний вплив на когштивне функцюнування, зокрема в дь тей iз когнiтивною недостатнiстю й розладами уваги в преморбщ [22].
Порiвняльне дослщження лiкування фокально! епiлепсií леветирацетамом i топiраматом продемон-струвало значущi розбiжностi щодо впливу цих ПЕЛЗ на когштивне функцюнування. У груш пашенпв, яы отримували леветирацетам, не спостерпалося змiн у когнiтивнiй дiяльностi шсля титрування лiкарського засобу; у пашенпв, якi отримували топiрамат, попр-шилися показники когштивно! i мовленнево! швид-костi, короткочасно! пам'ятi. Дослiдники дшшли ви-
сновку, що топiрамат, на вiдмiну вiд леветирацетаму, може порушувати функцп лобових дтянок мозку, по-слаблювати iмпульс-контроль, попршувати концен-трацiйну функцiю уваги й оперативну пам'ять. Вщ-сутнiсть когштивних побiчних ефектiв, пов'язаних iз лшуванням леветирацетамом, може мати значення при прийнятп рiшень про лiкування пащенпв iз ней-ропсихологiчним дефiцитом лобових дшянок моз-ку [26].
Крiм iндивiдуальноí' толерантностi, ризик неспри-ятливих когштивних побiчних ефектiв залежить вщ того, у якому виглядi (монотерашя чи полiтерапiя) застосовуеться ПЕЛЗ, вщ швидкостi титраци ПЕЛЗ, фази розвитку мозку [22, 27-30].
На думку експерпв, порушення когштивного функцiонування при застосуванш топiрамату ви-никають переважно як дозозалежш побiчнi ефекти при недотриманш правил нарощування дози (при швидкому нарощуванш дози лiкарського засобу) або призначенш доз, що перевищують стандартш тера-певтичнi [27-28].
ПЕЛЗ, коли вони потрапляють в оргашзм дитини внутршньоутробно або при годуванш груддю, мо-жуть викликати порушення психiчного й моторного розвитку. Внутршньоутробний вплив солей вальпро-ево! кислоти збшьшуе ризик розвитку розладiв аутис-тичного спектра (РАС) порiвняно iз загальною попу-ляцiею в 3-5 разiв [29]. Метааналiз випадкiв РАС у породшь (5 когортних дослщжень, 2551 дитина) про-демонстрував, що окскарбазешн, солi вальпроево! кислоти, ламотриджин, полггерашя солями вальпроево! кислоти з вальпроатами при !х застосуванш шд час вагiтностi й грудного вигодовування статистично значущо збшьшують ризик первазивного розвитку. Також встановлено (11 когортних дослщжень, 1145 дгтей), що вальпроати i карбамазепiн + фенобарбь тал + вальпроат пов'язанi зi значно вищим ризиком розладу розвитку рухових функцш [30].
Тяжкi побiчнi ефекти ПЕЛЗ, пов'язанi з впливом на центральну нервову систему, можуть бути наслщ-ком !х комбшованого застосування [31, 32]. Напри-клад, тяжкi когнiтивнi порушення можливi внасль док утворення велико! кiлькостi нейротоксичних 10,11-епоксидних метаболiтiв карбамазепiну при по-лiтерапií iз солями вальпроево! кислоти, блокаторами кальшевих каналiв, ламотриджином, еритромщином. Утворення епоксидiв може бути пов'язане iз селек-тивним iнгiбуванням метаболiзму карбамазепiну при фармакокiнетичнiй взаемодп лшарських засобiв. Концентрацiя карбамазепiну в сироватш кровi, що перевищуе 20 мкг/мл, може привести до виражено! дисфункцп стовбура мозку й глибокого пригшчення когнiтивного функцiонування [32, 33].
Перевагою леветирацетаму й тошрамату можна вважати низький порiвняно з карбамазепiном i солями вальпроево! кислоти ризик лшарських взаемо-дiй [32, 34, 35]. Нейротоксичш ефекти карбамазепiну можуть проявлятися й унаслщок рiзкого шдвищення в кровi вiльно!, не пов'язано! з альбумiнами фракци
лiкарського засобу при додатковому прийомi пацieн-том лiкiв, що мають високий piBeHb зв'язування з бш-ками кровi, наприклад iнгiбiторiв зворотного захвату серотоншу [34, 35].
Обговорення формал'повано)' процедури к1льк1сно1 оцнки порушень когштивного функц 'юнування у хворих на еплепсю пд впливом терапп ПЕЛЗ
1снуе низка вимог до шкал, що можуть застосову-ватися для оцшювання порушень когштивного функ-цюнування у хворих на ешлепсш шд впливом терапи ПЕЛЗ. Такi шструменти мають бути валiдними для оцшки окремих пiзнавальних порушень; мають за-безпечувати можливiсть оцiнки як власне когштивних функцш, так i певних аспекпв психiчноi дiяль-носп, що опосередковано пов'язанi з шзнавальною дiяльнiстю, окремими особливостями порушень про-цесiв вiдчуття та сприйняття; окремi шкали повин-нi мати високий стушнь кореляцii мiж собою, мають забезпечувати порiвняннiсть результатiв.
На сьогодш рiзнi дослiднi центри застосовують велику кшьшсть формалiзованих тестiв для оцшки когштивних порушень, результати оцшювань за якими практично неможливо зютавити. Iнодi пiсля тестування рiзних ПЕЛЗ щодо наявностi або вiдсут-носп ix впливу на когнiтивнi функцп рiзнi дослiдни-ки отримували взаемовиключш результати [13—28].
Рекомендований для контрольованих кшшчних дослiджень iнструментарiй мае бути достатньо мют-ким, мае дозволяти не тшьки отримувати загаль-не уявлення про тяжшсть порушень шзнавальних функцiй, але й оцiнювати рiвнi порушень окремих аспектiв когнiцii; повинен мати ктька рiвнiв склад-носп, що забезпечать можливiсть його застосування для оцшювання пашенпв iз рiзними ступенями порушень когнiцii; повинен мати можливосп застосування в рiзниx вiковиx групах, мати дослщш й зручнi для застосування у контрольованих дослщженнях i клiнiчнiй практиш модифiкацii. Дiагностичний iн-струментарiй мае бути зручним для адаптацГ! при застосуванш в рiзниx крашах.
бвропейське агентство з оцiнки лшарських за-собiв (ЕМЕА) [36—41] рекомендуе до застосування в контрольованих дослщженнях когштивних функцш низку шструменпв, зокрема батаре!' тестiв Luria — Nebraska, CANTAB, CogState, Cogtest. Нами для по-дальшого дослiдження гострих когштивних порушень була вщбрана Кембриджська автоматизована батарея нейропсихолопчних тестiв (CANTAB), для дослщження xронiчниx нейрокогнiтивниx порушень — автоматизована батарея теспв Cogtest.
CANTAB — дiагностичний шструментарш для нейрокогнiтивного скринiнгу, що не потребуе семан-тично! адаптацГ!, складаеться виключно з нелiнгвiс-тичних (невербальних) тестiв. Iнструментарiй може використовуватися для оцшювання пашенпв рiзниx вiковиx груп, мае субтести для оцшки рiвня штелекту (IQ) у дiтей. CANTAB мае декшька модифiкацiй: для
застосування лшарями-клшщистами й використання в контрольованих дослщженнях. Iнструментарiй мае велику базу даних пащенпв, якi пройшли дослщжен-ня [36, 37].
Cogtest — дiагностичний iнструментарiй, роз-роблений компашею Cognitive Therapeutics Limited, рекомендований ЕМЕА до застосування в бвропей-ському Сшвтовариств^ вiн найбiльш повно вщпо-вiдае стандартам, за якими проводяться клшчш до-слiдження лiкарських засобiв [38, 39]. Iнструментарiй мае кшька модифiкацiй залежно вiд галузi застосування. Методика дослщження включае первинну оцшку загальних когнiтивних здiбностей, залежно вш яко! визначаеться ступiнь складносл наступних тестiв. За пiдсумками тестування оцшюеться загаль-на швидкiсть психiчних процесiв, увага, пам'ять, ви-конавчi функцп (проблемно-вирiшальна поведiнка, здатнiсть до стратепчного планування), вiзуально-просторове сприйняття, швидшсть сенсорно-мотор-них реакцiй, а також сошально-когштивне й емоцш-но-когштивне функцiонування.
Мета дослщження: оцiнити порушення когштивно-го функцiонування у хворих на епшепсш пiдлiткiв при терапи протиепiлептичними лiкарськими засобами.
Матерiали та методи
Шд час дослiдження були: 1) проаналiзованi уяв-лення укра!нських лiкарiв про можливi варiанти когштивних порушень при епiлепсiях у пщдотшв i !х зв'язок iз терашею ПЕЛЗ; 2) оцiненi можливостi застосування низки формалiзованих iнструментiв для стандартизовано! оцшки когнiтивних розладiв, проведення !х адаптаци для використання в Укра!ш; 3) виконана кiлькiсна оцiнка порушень когштивного функцiонування в пiдлiткiв, хворих на епшепсш, пiд впливом ПЕЛЗ iз використанням CANTAB для ней-ропсихологiчного скринiнгу [36—37] i автоматизова-но! батаре! тестiв Cogtest для когштивного скриншгу [38, 39].
На першому етапi дослiдження були проведет на-пiвструктурованi iнтерв'ю з 160 неврологами й пси-хiатрами з рiзних регiонiв Укра!ни щодо !х думки про вплив ПЕЛЗ на когштивне функцiонування пiдлiткiв, хворих на епшепсш.
У 2004—2007 роках були проанатзоваш штерв'ю зi 110 лшарями з 24 областей Укра!ни, Автономно! Рес-публiки Крим, мiст Киева i Севастополя. Протягом 2018—2019 роыв були проведенi додатковi iнтерв'ю з 50 лшарями з 22 областей Укра!ни (за винятком До-нецько! i Лугансько!) i мiста Киева.
Вибiрки лiкарiв були репрезентативнi щодо кадрового забезпечення кожного з репошв за критерь ями рандомiзацi!': спецiалiзацiею (неврологiя, дитяча неврологiя, психiатрiя, дитяча психiатрiя), стажем роботи за спешальшстю, мiсцем роботи (стацiонар чи амбулаторiя), атестацiйною категорiею (друга, перша, вища), наявнiстю вченого ступеня (кандидат, доктор медичних наук), наявшстю додатково! спеш-ально! пiдготовки в T^^i психiатрi! для неврологiв
(неврологи — для психiатрiв), наявнiстю спецiально! подготовки, досвiду роботи з надання допомоги хво-рим на епiлепсiю вшповшно до статистичних даних Мiнiстерства охорони здоров'я.
Анкетування проводилося шляхом онлайн-опи-тування з використанням спещально розроблених нашвструктурованих iнтерв'ю. Оцiнювали думку ль карiв щодо ризику розвитку когштивних порушень у пащенпв з епшепаею при використаннi рiзних антиконвульсантiв i !х комбiнацiй. Питання були сформульоваш таким чином, щоб можна було оцши-ти динамiку формування когштивних порушень (на початку лкування, при пiдборi дози, при тривалому використанш лiкарського засобу), а також виявити й оцшити чинники, якi, на думку експерпв, можуть пiдвищувати ризик виникнення когштивних розладiв (передозування, комбшована терапiя, швидке збшь-шення дози (неправильна титрашя лiкарського засобу), наявшсть коморбiдних соматичних, психiчних, невролопчних захворювань, що можуть впливати на фармакокшетичш й фармакодинамiчнi показники).
На другому еташ дослiдження у 2004—2007 i 2018— 2019 роках iз використанням CANTAB для нейропси-холопчного скринiнгу й автоматизовано! батаре! тес-тiв Cogtest — для когштивного скриншгу оцшювали в пiдлiткiв, хворих на епшепсш, змши когнiтивного функцюнування, асоцiйованi з призначенням або змшою протиепiлептично! терапи.
Пiд нашим спостереженням перебували 58 пшдот-кiв з уперше дiагностованими епiлепсiями, яким була призначена монотерашя ПЕЛЗ (солями вальпроево! кислоти в дозi менше за 1000 мг/добу — 5, понад 1000 мг/добу — 6 оаб; карбамазешном у дозi менше за 600 мг/добу — 4, понад 600 мг/добу — 15 оаб; ла-мотриджином у дозi менше за 200 мг/добу — 4, понад 200 мг/добу — 4 особи; тошраматом у дозi менше за 200 мг/добу — 4, понад 200 мг/добу — 4 особи; леве-тирацетамом у дозi менше за 1000 мг на добу — 2, понад 1000 мг добу — 5 ошб), та 11 пшдотшв iз неконт-рольованими монотерашею карбамазешном i солями вальпроево! кислоти епшептичними нападами, яким була призначена полггерашя ПЕЛЗ (солями вальпроево! кислоти з карбамазешном — 8 оаб, солями вальпроево! кислоти з леветирацетамом — 3 особи).
На першому вiзитi проводилося оцшювання когштивних функцш iз використанням CANTAB i Cogtest. Дослшники, яы оцiнювали когнiтивне функцюнування рандомiзованих хворих, не мали доступу до iнформацi! про протиепшептичну терапiю, яку отримували пiдлiтки.
У першш фазi дослiдження в равдо^зованих па-цiентiв напередоднi рандомiзацi! та кожш 10 днiв протягом першого й другого мюяшв лiкування ПЕЛЗ проводили скриншг гострих когнiтивних порушень iз використанням CANTAB. Не завершили дослщження з рiзних причин 5 пашенпв.
Пiсля повторно! рандомiзацi! 52 пщдотки продо-вжили участь у другш фазi дослiдження. Протягом 10 мюяшв друго! фази контрольованого дослщжен-
ня у включених у дослiдження пiдлiткiв щомюячно з використанням Cogtest оцiнювали хрошчш когш-тивнi порушення. Мoнoтерапiю солями вальпроево! кислоти в дoзi менше за 1000 мг/добу продовжи-ли 2, понад 1000 мг/добу — 6 ошб; карбамазепiнoм у дoзi менше за 600 мг/добу — 5, понад 600 мг/добу — 6 оиб; ламотриджином у дoзi менше за 200 мг/добу — 3, понад 200 мг/добу — 6 ошб; тош-раматом у дoзi менше за 200 мг/добу — 6, понад 200 мг/добу — 5 ошб; леветирацетамом до 1000 мг на добу — 2, понад 1000 мг/добу — 6 оаб. Шсля повторно! рандoмiзацii полггерапш карбамазешном iз солями вальпроево! кислоти отримували 7, леветирацетамом iз солями вальпроево! кислоти — 5 шдлпгав.
Як контрольна група були обстежеш 30 практично здорових людей пе! ж стат й вiку, що й пащенти основно!групи.
Отриманi в першш i другiй фазах дослщження по-казники кoгнiтивнoгo функцioнування за CANTAB i Cogtest пoрiвнювали з результатами оцшювань до призначення ПЕЛЗ. При зютавленш результатiв тестування розраховувалися середш значення i се-редньоквадратичш вiдхилення середнiх значень вiд контрольних показниыв (SD).
Результати
Уявлення л 'кар 'в про очкуваний вплив ПЕЛЗ на когштивне функцюнування пдл'пюв, хворих на еплепсю
Результати нашвструктурованого штерв'ювання лiкарiв щодо впливу ПЕЛЗ на когштивне функцю-нування пiдлiткiв пoданi в табл. 1.
Украшсьш лiкарi добре розмежовували гoстрi (до-зoзалежнi) i хрoнiчнi (iдioсинкратичнi) кoгнiтивнi порушення, зумовлеш терапiею ПЕЛЗ. Як мoжливi предиктори шосинкратичних порушень найбiльш часто називалися розумова вщсталють, специфiчна затримка розвитку шкшьних навичок i розлади аутис-
тичного спектра. Як на предиктори розвитку дозо-залежних когнiтивних порушень лiкарi вказували на наявшсть гiперкiнетичних розладiв, резидуальних проявiв перинатального гiпоксично-iшемiчного ура-ження мозку, прогредieнтного неврологiчного захво-рювання.
Бшьшють опитаних фахiвцiв були впевненi, що якщо когнiтивнi порушення пов'язанi з нарощуван-ням доз ПЕЛЗ, то вони проявляються переважно дозозалежними порушеннями пам'ятi й уваги. Порушення концентрацшно! функцii уваги, на думку опитаних лiкарiв, можуть супроводжуватися поси-ленням iмпульсивностi, агресивностi, погiршенням сощального функцiонування. Швидке нарощування доз ПЕЛЗ, здатних викликати седацiю (карбамазеш-ну, тошрамату), у пiдлiткiв iз порушеннями активнос-тi й уваги може супроводжуватися емоцшною дисре-гуляцieю, формуванням опозицшних поведiнкових розладiв.
Когнiтивнi порушення, що виявляються у хворих шсля досягнення стабiльноi терапевтичноi дози ПЕЛЗ, лшар^ якi взяли участь в анкетуванш, як правило, трактували як наслiдок !х хрошчно'1' щосинкра-тично'1' побiчноi ди.
Деяш неврологи вважають, що когнiтивнi порушення при епшепси пов'язанi не стшьки з прийомом того чи шшого ПЕЛЗ, скiльки з побiчними ефекта-ми, зумовленими взаeмодieю лшарських засобiв або низькою якiстю вживаних генеричних лшарських за-собiв.
Деяш психiатри переконанi, що значну частину випадшв тяжких когнiтивних порушень при терапп епiлепсiй можна пояснити недiагностованими ко-морбiдними розладами: iнфантильними деменщями, депресiями, розумовою вiдсталiстю.
Як серед невролопв, так i серед психiатрiв поши-реною е точка зору, що новi ПЕЛЗ мають перевагу перед конвенцшними, солi вальпроево'1' кислоти —
Таблиця 1. Уявлення л'кар'в Укра/ни про оч1куван1 когн1тивн1 поб'чн ефекти протиеплептичних лкарських засоб'в у пщлтк1в, хворих на еплепсю
ПЕЛЗ BapiaH^ впливу ПЕЛЗ на когштивне функцюнування Рейтинг лшарських 3aco6iB вiдповiдно до очiкувaних порушень когштивного функцiонувaння
1 2 3 4 5
% ± m % ± m % ± m % ± m % ± m
Барб^урати 96,9 ± 1,4 90,0 ± 2,4 80,0 ± 3,2 45,0 ± 3,9 1,9 ± 1,1 1
Карбамазепш 80,0 ± 2,2 95,6 ±1,3 83,1 ± 2,1 1,9 ± 1,1 1,9 ± 1,1 2
Солi вальпроево!кислоти 26,3 ± 3,2 22,5± 3,3 76,3 ± 3,4 23,1 ± 3,3 30,6 ± 3,6 3
Тотрамат 28,1 ± 3,6 76,9 ± 3,3 38,8 ± 3,9 18,8 ± 3,1 15,6 ± 2,9 4
Леветирацетам 15,0 ± 2,8 31,9 ± 3,7 37,5 ± 3,8 23,8 ± 3,4 35,0 ± 3,8 5
Ламотриджин 4,4 ± 1,6 5,0 ± 1,7 57,5 ± 3,9 18,1 ± 3,0 38,8 ± 3,9 6
Примтки: 1-5 — вар1анти впливу л1карських засоб1в на когнтивне функцонування за даними опитуван-ня; 1 — дозозалежн когн1тивн1 порушення при л1кування лкарськими засобами в дозах, що перевищу-ють середньотерапевтичш; 2 — дозозалежн транзиторн1 когнтивн1 порушення, пов'язан 3i швидким нарощуванням доз; 3 — когн1тивн1порушення, пов'язан 3i взаемодею лкарськихзасобiв при полтерапп; 4 — iдiосинкратичнi когн1тивн1 порушення; 5 — когнiтивнi порушення вiдсутнi.
перед карбамазешном, а ламотриджин i леветира-цетам при тривалiй тераш! епiлепсiй не погiршують, а в низш випадкiв можуть покращувати шзнавальш функцi!.
Частина лiкарiв також вважае, що топiрамат при епiлептичних енцефалопапях iз тяжкими порушен-нями розвитку когштивних функцiй, зокрема синдромах Леннокса — Гасто та Веста, при досягненш контролю над епшептичними нападами й зменшенш епiлептичних феномешв на електроенцефалограмi може покращувати подальшi перспективи загально-го розвитку.
Результати оцнки з використанням CANTAB i Cogtest впливу ПЕЛЗ на когн'пивне функцюнування хворих на еплепсю тдлпюв
У табл. 2 подаш результати скриншгу хворих на епшепсш пщдотыв з гострими порушеннями когш-тивного функцiонування шсля рiзних варiантiв про-тиепiлептично! тераш!.
Незважаючи на невеликий обсяг вибiрки, результати скринiнгу за допомогою CANTAB гострих ког-нiтивних порушень при прийомi ПЕЛЗ у пщдотшв, хворих на епiлепсiю, е досить наочними. Отримаш данi добре узгоджуються з результатами експертних оцiнок лiкарiв i лiтературними даними. За результатами дослщження не було встановлено значущих гострих порушень когштивного функцiонування при тераш! ламотриджином у широкому дiапазонi доз i леветирацетамом — у середньотерапевтичних дозах у жодного рандомiзованого пiдлiтка. Застосування
вищих за середньотерапевтичш доз леветирацетаму, полiтерапiя леветирацетамом iз солями вальпроево! кислоти, терашя топiраматом при дотриманнi повшь-ного режиму титрацп доз продемонстрували низький (1 iз 2,5—4 випадкiв застосування) ризик виникнення гострих когштивних порушень. Солi вальпроево! кислоти в дозi понад 1000 мг на добу i карбамазепш навiть у невеликих дозах викликали значнi гос^ когнiтивнi порушення частiше (у кожного другого шдлггка з еш-лепшею). Найбiльш небезпечною щодо ризику розвитку гострих когштивних порушень була терашя карбамазешном у дозi понад 600 мг на добу й полггерашя карбамазешном iз солями вальпроево! кислоти. При таких варiантах тераш! гострi когштивш порушення мали мiсце у двох iз трьох рандомiзованих пiдлiткiв.
У табл. 3 подаш результати мониторингу хворих на епшепсш з хрошчними порушеннями когштивного функцюнування. Результати мошторингу за допомогою Cogtest так само добре узгоджуються з результатами експертних оцшок лiкарiв, лгтера-турними даними й демонструють достатньо наочно здатнiсть ПЕЛЗ викликати хронiчнi (щосинкратич-нi) порушення когштивного функцюнування у хворих на епшепсш
Новi протиепшептичш лшарсьш засоби (ламотриджин i леветирацетам) за результатами нашо-го дослщження не викликали хронiчних порушень когштивного функцюнування при застосуванш в широкому дiапазонi доз у хворих на епшепсш шд-лiткiв. Монотерапiя тошраматом супроводжувалася значущими хронiчними порушеннями когштивного функцюнування лише в окремих пашенпв.
Таблиця 2. Частота гострих когштивних порушень у пщл1тк1в з ептепс1ею залежно вд отримано/
протиепшептичноУ терапИ
Протиепшептичш лшарсью засоби Кшькють спостережень Кшькють пащенлв i3 попршенням когштивного функцюнування за CANTAB > 2 SD, n (%) Рейтинг ПЕЛЗ i Тх комбшацм вщповщно до ризику розвитку гострих порушень когштивного функцюнування
Ламотриджин (< 200 мг/добу) 4 0 1
Ламотриджин (> 200 мг/добу) 4 0 1
Леветирацетам (< 1000 мг/добу) 5 0 1
Леветирацетам (> 1000 мг/добу) 4 1 (25,0) 2
Тотрамат (< 200 мг/добу) 4 1 (25,0) 2
Тотрамат (> 200 мг/добу) 4 2 (25,0) 2
Леветирацетам i3 солями вальпроево! кислоти 3 1 (33,3) 2
Солi вальпроево! кислоти (< 1000 мг/добу) 5 2 (40,0) 2
Карбамазепш (< 600 мг/добу) 4 2 (50,0) 3
Солi вальпроево! кислоти (> 1000 мг/добу) 6 3 (50) 3
Карбамазепш (> 600 мг/добу) 15 9 (60) 4
Карбамазепш i3 солями вальпроево! кислоти 8 5 (62,5) 4
64 26 (40,6)
Таблиця 3. Частота хрон1чних когнтивних порушень у пщл1тк1в з еп1лепс1ею залежно вд отриманоУ
протиепшептичноУ терапГУ
Протиепшептичш лiкарськi засоби Кшьюсть спостережень Кшьюсть пащенлв i3 попршенням когштивного функ- цiонування за CANTAB > 2 SD, n (%) Рейтинг ПЕЛЗ i Тх комбшацм вiдповiдно до ризику розвитку хронiчних порушень когштивного функцюнування
Ламотриджин (< 200 мг/добу) 3 0 1
Ламотриджин (> 200 мг/добу) 6 0 1
Леветирацетам (< 1000 мг/добу) 2 0 1
Леветирацетам (> 1000 мг/добу) 6 0 1
Солi вальпроево! кислоти (< 1000 мг/добу) 2 0 1
Солi вальпроево! кислоти (> 1000 мг/добу) 6 1 (16,7) 2
Тотрамат (< 200 мг/добу) 6 1 (16,7) 2
Тотрамат (> 200 мг/добу) 5 1 (20,0) 2
Карбамазепш (< 600 мг/добу) 5 1 (20,0) 2
Леветирацетам i3 вальпроатом 5 1 (20,0) 2
Карбамазепш (> 600 мг/добу) 6 3 (50,0) 3
Карбамазепш i3 вальпроатом 7 5(71,4) 4
59 13 (22)
Когштивш побiчнi ефекти при довготривалому за-стуванш карбамазешну й солей вальпроево! кислоти були дозозалежними. При терапп карбамазепiном у дозi до 600 мг/добу значущi порушення мали мюце в кожного п'ятого, у дозi понад 600 мг/добу — у кожного другого шдлггка. При лшуванш солями вальпроево! кислоти в дозi до 1000 мг на добу хрошчних ког-штивних порушень не встановлено, при застосуванш високих доз ПЕЛЗ вони мали мюце в одного iз шести включених у дослiдження пiдлiткiв з ептепшею. При полiтерапi! карбамазепiном iз солями вальпроево! кислоти ризик побiчних ефектiв найвищий, у нашому дослщжеш хронiчнi когнiтивнi побiчнi ефекти спо-стерiгалися бiльше нiж у половиш випадкiв.
Висновки
Отриманi результати свщчать, що при порiвняль-них дослщженнях впливу ПЕЛЗ на когнiтивне функ-цiонування хворих на епiлепсiю необхщно окремо оцiнювати гострi (переважно дозозалежш) i хронiчнi (дозозалежнi й щосинкратичш) побiчнi ефекти. Ви-пробування лшарських засобiв повиннi бути довго-строковими.
Необхщно проводити оцiнювання як власне ког-нiтивних функцiй, так i аспекпв психiчно! дiяльностi, опосередковано пов'язаних iз когнiтивним функцю-нуванням, що дозволяе отримати даш про особливос-т цих порушень i визначити iндивiдуальний профiль впливу кожного ПЕЛЗ.
Негативний вплив деяких ПЕЛЗ (карбамазешну, тошрамату) на шзнавальш процеси у хворих на еш-лепсп може бути пояснений порушеннями концен-
трацiйноi функцп уваги в рандомiзованих пацieнтiв. Когштивш no6i4Hi ефекти Kap6aMa3eniHy бiльш зна-чущi в дiтей i3 розумовою вiдсталiстю, специфiчними затримками розвитку шкшьних навичок, порушеннями концентрацiйноi функцп уваги.
При лшуванш карбамазепiном, солями вальпроево'] кислоти, а також у разi полiтерапii цими лшар-ськими засобами мае здiйснюватися безперервний мошторинг впливу ПЕЛЗ на шзнавальш процеси протягом усього курсу лшування. При терапп тош-раматом мониторинг впливу на пiзнавальнi функцп мае здшснюватися на етапi титрацп доз.
У датей з порушеннями активност й уваги, озна-ками первазивного розладу розвитку нарощування доз карбамазешну, солей вальпроево'] кислоти, тошрамату мае вщбуватися повшьшше.
Терапiя леветирацетамом i ламотриджином шд-лiткiв, хворих на ешлепсш, не потребуе мошто-рингу когнiтивного функцiонування. Оцiнювання впливу цих ПЕЛЗ на шзнавальш функцй' може бути рекомендоване за наявност розладiв нейророзвитку (специфiчних розладiв розвитку шкшьних навичок, гшеркшетичного розладу, розладiв аутистичного спектра).
Результати дослiдження дозволяють рекоменду-вати для оцiнки гострих когштивних порушень при вивченнi переносимост ПЕЛЗ шкалу CANTAB, а для оцшки хронiчних когнiтивних порушень як побiчних ефектiв ПЕЛЗ — шкалу Cogtest.
Конфлiкт штереив. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту штерешв при пiдготовцi цiei статтi.
Список лператури
1. Baker G.A., Jacoby A. (ed.). Quality of Life in Epilepsy: Beyond Seizure Counts in Assessment and Treatment. Psychology Press, 2013. 237p.
2. Afafzalaghaee M, Dehghani M. et al. Predictors of quality of life in patients with epilepsy. 2015. P. 11-18.
3. Nikolic D.M., Zeljka R. Quality of life in children with epilepsy. Scripta Medica. 2019. Vol. 50. P. 134-137.
4 Aguirre C, Quintas S. et al. Do people with epilepsy have a different lifestyle?Epilepsy & Behavior. 2017. Vol. 74. С. 27-32.
5. Helmstaedter C, Witt J.A. Anticonvulsant Drugs and Cognition. NeuroPsychopharmacotherapy. 2020. P. 1-12.
6. Гагара Д.А., Евтушенко С.К. Психические расстройства у детей с труднокурабельными формами эпилепсии как проявления насильственной нормализации электроэнцефалограммы (синдром Ландольта). Русский журнал детской неврологии. 2018. Т. 13. № 4. С. 70-73.
7. Loganathan M.A., Enja M, Lippmann S. Forced normalization: epilepsy and psychosis interaction. Innovations in clinical neuroscience. 2015. Vol. 12. № 5-6. P. 38-41.
8. Helmstaedter C, Witt J.A. Anticonvulsant Drugs and Cognition. NeuroPsychopharmacotherapy. 2020. Р. 1-12.
9. Goldberg J.F., Burdick K.E. Cognitive side effects of anticonvulsants. The Journal of clinical psychiatry. 2001. Vol. 62. P. 27-33.
10. Aldenkamp A.P. Cognitive side-effects of antiepileptic drugs. Neuropsychology of Childhood Epilepsy. Boston, MA: Springer, 2001. P. 257-267.
11. Ijff D.M., Aldenkamp A.P. Cognitive side-effects of antiepilep-tic drugs in children. Handbook of clinical neurology. Vol. 111. Elsevier, 2013. P. 707-718.
12. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых, женщин и мужчин. Москва, 2010. 720 c.
13. Calandre E.P., Dominguez-Granados R., Gomez-Rubio M. et al. Cognitive effects of long-term treatment with phenobarbital and valproic acid in school children. Acta Neurologica Scandinavica. 1990. Vol. 81. № 6. P. 504-506.
14. Farwell J.R., Lee Y.J., Hirtz, D.G. et al. Phenobarbital for febrile seizures — effects on intelligence and on seizure recurrence. New England Journal of Medicine. 1990. Vol. 322. № 6. P. 364-369.
15. Sabers A., Moller A., Dam M. et al. Cognitive function and anticonvulsant therapy: effect of monotherapy in epilepsy. Acta Neurologica Scandinavica. 1995. Vol. 92. № 1. P. 19-27.
16. Seidel W.T., Mitchell W.G. Cognitive and behavioral effects of carbamazepine in children: data from benign rolandic epilepsy. Jour-nalofchildneurology. 1999. Vol. 14. № 11. P. 716-723.
17. Stores G., Williams P.L., Styles E. et al. Psychological effects of sodium valproate and carbamazepine in epilepsy. Archives of disease in childhood. 1992. Vol. 67. № 11. P. 1330-1337.
18. Blennow G, Heijbel J., Sandstedt P. et al. Discontinuation of antiepileptic drugs in children who have outgrown epilepsy: Effects on cognitive function. Epilepsia. 1990. Vol. 31. P. S50-S53.
19. Hanci F., Canpolat M., Per H. et al. The relation between antiepileptic drug type and cognitive functions in childhood epilepsy: a prospective observational study. Experimental Biomedical Research. 2019. Vol. 2. № 2. P. 62-68.
20. Chambers R.M., Morrison-Levy N., Chang S. et al. Cognition, academic achievement, and epilepsy in school-age children: a
case-control study in a developing country. Epilepsy & Behavior. 2014. Vol. 33. P. 39-44.
21. Sogawa Y, Masur D, O'Dell C. et al. Cognitive outcomes in children who present with a first unprovoked seizure. Epilepsia. 2010. Vol. 51. № 12. P. 2432-2439.
22. Moavero R., Santarone M.E, Galasso C. et al. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain and Development. 2017. Vol. 39. № 6. P. 464-469.
23. Verrotti A., Moavero R. et al. The challenge of pharmacotherapy in children and adolescents with epilepsy-ADHD comorbidity. Clinical Drug Investigation. 2018. Vol. 38. № 1. P. 1-8.
24. Han S.A., Yang E.J. et al. Effects of lamotrigine on attention-deficit hyperactivity disorder in pediatric epilepsy patients. Korean journal of pediatrics. 2017. Vol. 60. № 6. P. 189-193.
25. Wang M, Zhao Q. et al. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children with epilepsy. Irish Journal of Medical Science. 2020. Vol. 189. № 1. P. 305-313.
26. Gomer B, Wagner, K. et al. The influence of antiepileptic drugs on cognition: a comparison of levetiracetam with topiramate. Epilepsy & Behavior. 2007. Vol. 10. № 3. P. 486-494.
27. Meador K.J. Effects of topiramate on cognition. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2001. Vol. 71. № 1. P. 134-135.
28. Meador K.J., Loring D.W. et al. Cognitive and behavioral effects of lamotrigine and topiramate in healthy volunteers. Neurology. 2005. Vol. 64. № 12. P. 2108-2114.
29. Ayano G, Maravilla J.C, Alati R. Risk of autistic spectrum disorder in offspring with parental mood disorders: A systematic review and meta-analysis. Journal of affective disorders. 2019. Vol. 248. P. 185-197.
30. Veroniki A.A., Rios P., Cogo E. et al. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 2017. Vol. 7. № 7. P. e017248.
31. Brodie M.J. Drug interactions in epilepsy. Epilepsia. 1992. Vol. 33(1). P. 13-22.
32. Patsalos P.N. Antiepileptic drug interactions: a clinical guide. Springer, 2016. 340 p.
33. Verrotti A., Iapadre, G. et al. Pharmacokinetic considerations for anti-epileptic drugs in children. Expert opinion on drug metabolism & toxicology. 2019. Vol. 15. № 3. P. 199-211.
34. Spina E, Pisani F, de Leon J. Clinically significant phar-macokinetic drug interactions of antiepileptic drugs with new antide-pressants and new antipsychotics. Pharmacological research. 2016. Vol. 106. P. 72-86.
35. Bruun E, Virta L.J. et al. Co-morbidity and clinically significant interactions between antiepileptic drugs and other drugs in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy & Behavior. 2017. Vol. 73. P. 71-76.
36. Luciana M. Practitioner review: computerized assessment of neuropsychological function in children: clinical and research applications of the Cambridge Neuropsychological Testing Automated Battery (CANTAB). Journal of Child Psychology and Psychiatry. 2003. Vol. 44. № 5. P. 649-663.
37. Claesdotter E. Auditory Brainstem Response (ABR) and Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) as Objective Support in Diagnosing Childhood ADHD and ASD. Lund University, 2017. 236p.
38. Sharma T., Bilder R. Standardisation and cross validation study of Cogtest — an automated neurocognitive battery for use in clinical trials. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 2008. Vol. 14. № 3. P. 386-394.
39. Sharma T., Bilder R. Standardisation and cross validation study of Cogtest — an automated neurocognitive battery for use in clinical trials. Journal of the Neurological Sciences. 2006. Vol. 248. № 1-2. P. 292-293.
40. Elison S., Shears D. et al. Neuropsychological function in children following admission to paediatric intensive care: a pi-
lot investigation. Intensive care medicine. 2008. Vol. 34. №. 7. P. 1289-1293.
41. Gold A., Danguecan A. et al. Neurocognitive functioning in early school-age children with intestinal failure. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2020. Vol. 70. №. 2. P. 225-231.
OTpuMaHo/Received 04.02.2020 Pe^H30BaH0/Revised 24.02.2020 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 28.02.2020 UA-LAMO-PUB-042020-020 ■
Марценковский И.А., Марценковская И.И., Скрипник Т.А., Макаренко А.В. ГУ «Научно-исследовательский институт психиатри МЗ Украины», г. Киев, Украина
Влияние противоэпилептических лекарственных средств на когнитивное функционирование
подростков, больных эпилепсией
Резюме. Актуальность. Научные данные указывают на то, что противоэпилептические лекарственные средства, такие как фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, вызывают значительные когнитивные побочные эффекты, тогда как по результатам исследований топирамата и вальпроата получены противоречивые результаты. В то же время сообщается о положительном влиянии на когнитивное функционирование у больных эпилепсией подростков ламотриджина и ле-ветирацетама. Цель исследования: оценить влияния наиболее часто применяемых противоэпилептических лекарственных средств на когнитивное функционирование у подростков с эпилепсией. Материалы и методы. На начальном этапе 160 украинских врачей, работающих с подростками с эпилепсией, попросили описать их опыт применения противоэпилептиче-ских лекарственных средств и их возможное влияние на когнитивное функционирование подростков с эпилепсией. На втором этапе было проведено проспективное исследование, в которое были включены 58 подростков с впервые диагностированной эпилепсией и назначенной монотерапией (кар-бамазепином, вальпроатом, топираматом, леветирацетамом, ламотриджином) и 11 подростков с неконтролируемыми на монотерапии карбамазепином и солями вальпроевой кислоты эпилептическими припадками, которым была назначена политерапия (карбамазепин с вальпроатом или вальпроат с леветирацетамом). Рандомизированные подростки оценивались с помощью Кембриджской автоматизированной батареи нейропсихологических тестов (CANTAB) до и через каждые десять дней в течение двух месяцев после начала терапии для оценки острых когнитивных побочных эффектов. Кроме того, в начале исследования, через 2 месяца и через каждый месяц терапии в течение 10 месяцев после повторной рандомизации у подростков оценивали хронические когнитивные побочные эффекты назначенных противоэпилептических лекарственных средств с использованием автоматизированной батареи
тестов Cogtest. Результаты. Не выявлено острых нарушений когнитивного функционирования у подростков, получавших ламотриджин и леветирацетам в средних терапевтических дозах. У каждого второго подростка, получавшего терапию валь-проатами в дозе выше 1000 мг в сутки, и тех, которые получали карбамазепин, выявлены значительные нарушения когнитивного функционирования. Чаще всего острые нарушения когнитивного функционирования наблюдались у подростков, получавших карбамазепин в дозе 600 мг в сутки, и у тех, кто получал комбинированную терапию карбамазепином и валь-проатами. Подростки, которые получали новые противоэпилептические лекарственные средства (ламотриджин и леветирацетам) в широком диапазоне доз, не продемонстрировали когнитивных нарушений после 12 месяцев лечения, в то время как монотерапия топираматом сопровождалась нарушениями когнитивных функций у отдельных пациентов. Более половины подростков, получавших комбинированную терапию (карбамазепин + вальпроат), продемонстрировали длительные нарушения когнитивного функционирования. Хронические нарушения когнитивного функционирования у подростков, получавших терапию карбамазепином или вальпроевой кислотой, зависели от дозы. Выводы. Подростки с эпилепсией, которые получали лечение карбамазепином, вальпроатами или терапию комбинацией этих лекарственных средств, требуют тщательного мониторинга возможных острых и хронических нарушений когнитивного функционирования. Подростки, которые получают терапию топираматом, требуют мониторинга когнитивных побочных эффектов на этапе титрования доз. Терапия леветирацетамом и ламотриджином не требует контроля когнитивных побочных эффектов. Ключевые слова: противоэпилептические лекарственные средства; острые когнитивные побочные эффекты; хронические когнитивные побочные эффекты; вальпроаты; карбама-зепин; леветирацетам; ламотриджин; топирамат
I.A. Martsenkovsky, I.I. Martsenkovska, T.O. Skrypnyk, H.V. Makarenko
State Institution "Ukrainian Research Institute of Psychiatry of the Ministry of Health of Ukraine", Kyiv, Ukraine
The effects of antiepileptic drugs оn cognitive functioning in adolescents with epilepsy
Abstract. Background. Current data suggest that antiepileptic medications such as phenobarbital, phenytoin, carbamazepine are associated with significant adverse cognitive effects, while studies of topiramate and valproate showed conflicting results. At the same time, the positive effects of lamotrigine and levetiracetam on
cognitive functioning in patients with epilepsy have been reported. The study purposed to evaluate the effects of the most commonly used antiepileptic drugs on cognitive functioning in adolescents with epilepsy. Materials and methods. Initially, 160 Ukrainian doctors working with adolescents suffering from epilepsy were in-
terviewed in terms of their experience of using antiepileptic medications and possible associated effects on the cognitive functioning of adolescents with epilepsy. A prospective study was conducted in 58 adolescents with newly diagnosed epilepsy and prescribed monotherapy (carbamazepine, valproate, topiramate, levetirace-tam, lamotrigine) and 11 adolescents with epileptic seizures uncontrolled by monotherapy with carbamazepine and valproate, who were prescribed polytherapy (carbamazepine with valproate or valproate with levetiracetam). All randomized adolescents were examined using Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery before and every ten days after initiation of therapy with antiepileptic drugs in order to assess acute adverse cognitive effects. Additionally, Cogtest automated battery was used at the baseline, in 2 months of the study and after every month during 10 months since re-randomization to assess long-term cognitive impairment. Results. No acute disorders of cognitive functioning were found in adolescents treated with lamotrigine and levetirace-tam in average therapeutic doses. One in two adolescents treated with valproate at a dose of 1,000 mg per day and those treated with carbamazepine demonstrated a significant impairment of cognitive functioning. The most frequent acute cognitive functioning
impairment was observed in adolescents treated with carbamaze-pine at a dose of more than 600 mg per day and those on combined carbamazepine and valproate therapy. Adolescents treated with new antiepileptic drugs (lamotrigine and levetiracetam) in a wide range of doses did not demonstrate cognitive impairment after 12 months of treatment, while topiramate monotherapy was associated with cognitive impairment in certain patients. More than a half of adolescents treated with combined therapy (carbamazepine + valproate) demonstrated long-term cognitive functioning impairment. Long-term cognitive functioning impairment in adolescents treated with carbamazepine or valproate was dosage-dependent. Conclusions. Adolescents with epilepsy who received carba-mazepine, valproate or combined therapy of these drugs need to be closely monitored for possible short- and long-term cognitive functioning impairment. Adolescents on topiramate therapy need to be monitored for possible cognitive side effects at the dose titration stage. Therapy with levetiracetam and lamotrigine does not require monitoring of cognitive side effects. Keywords: antiepileptic drugs; acute cognitive functioning impairment; long-term cognitive functioning impairment; valproates; carbamazepine; levetiracetam; lamotrigine; topiramate
